FDA药品质量控制实验室检查指南培训
美国FDA药品质量控制微生物实验室检查指南
美国FDA药品质量控制微生物实验室检查指南1993年I．导言《药品质量控制实验室检查指南》主要涉及许多有关药品实验室分析的化学方面的问题，对微生物实验室的检查仅提供了有限的指导，而本指南则是微生物分析检查过程的指导。
本指南建议，如同对任何实验室检查—样，在检查微生物实验室时，应有—名熟悉检验的分析学家(微生物学家)参与。
II．非无菌药品的微生物检验由于种种原因，局部药品、滴鼻剂和吸入剂存在许多微生物污染方面的问题.美国药典‘‘微生物属性”章(1111)指出“应该从药品用法、药品性质及时患者的潜在危害等方面评价微生物在非无菌药品中的重要性”，除此之外，没有提供具体的指导。
美国药典还建议应对某些种类的非无菌药品做常规的总菌数检验及某些特定的污染指示微生物的检验：例如：植物、动物和某些矿物质中的沙门氏菌属；口服液体中的大肠杆菌；局部用药品小的金黄色倘萄球菌和绿脓杆菌污染；以及：自肠、尿道、阴道用药中的酵母菌和霉菌：大量的专题文章还沦及厂微生物的限度。
作为非无菌药品受微生物污染的可接受程度和类型的—般性指导，美国食品和药品管理局药品分局的邓尼根博士曾强调其对健康的危害问题。
1970年他提出被革兰氏阴性细菌污染的局部制剂可能引起中度至重度的健康危害：文献和调查表明，许多感染都源于这种局部药品的革兰氏阴性细菌污染。
几年前马萨诸塞州的—家医院就报道过—宗络合碘(Povidonelodine)被洋葱假恤孢菌(Pseudomonas cepacia)污染的典型病例。
因此，每家公司都希望为自己的非无菌药品制订出一种关于微生物限度的标准，美国药典中“微生物限度”(USP61)提供了检验几种指示微生物的方法，但并末涉及所有有害微生物。
例如医药界普遍认为，洋葱假中孢菌在局部药品或滴鼻剂斗，大量存在是有害的，但美国药典没有提供证明这种微生物存在的检验方法。
间羟异丙肾上腺素硫酸盐吸入剂溶液的收回就是这方面的—个例子。
美国药典第XⅫ版各论部分没有要求对这种药品进行微生物检验。
fda培训资料ppt课件
行政审批
FDA会对通过技术评审的申请进行行政审 批，审批周期一般需要几个月左右。
技术评审
FDA会对申请资料进行技术评审，评审周 期根据产品类别和风险等级而有所不同， 一般需要几个月到一年不等。
医疗器械不良事件监测与报告
报告义务
医疗器械生产企业有义务向FDA 报告医疗器械不良事件，包括产
品缺陷、故障、质量问题等。
企业应建立专门的法规合规部门，负 责跟踪和研究FDA的法规更新，并及 时向相关部门传达。
提升员工素质
企业应定期对员工进行FDA法规培训 ，提升员工的法规意识和操作技能。
合理规划生产和质量控制
企业应根据FDA的监管要求，合理规 划生产和质量控制环节，确保产品符 合要求。
与FDA保持良好沟通
企业应与FDA保持良好沟通，及时反 馈产品在市场上的表现，以及遇到的 问题和挑战。
FDA建立了一套完善的监测 机制，以收集和整理生物制 品使用过程中出现的不良事 件。这些信息来源于多个渠 道，包括医生报告、患者投 诉、生产商报告等。
根据法规要求，生产商必须 在获知不良事件后的一段时 间内向FDA提交报告。这些 报告必须包含详细的事件描 述、可能的原因分析以及采 取的措施等内容。同时， FDA也会对不良事件进行调 查和分析，以评估事件的真 实性和因果关系。
食品不良反应监测与报告
不良反应监测
FDA对进口和在美销售的食品进行不良反应监测，包括食品中毒、过敏反应、化学物质超标等。
报告义务
FDA要求企业、消费者和医疗专业人士报告疑似食品不良反应事件，以便及时展开调查和采取措施。
06
FDA对生物制品的监管
生物制品注册与审批流程
申请与受理
申请人需提交完整的申请材料，包括生物制品的名称、活性成分、剂型、适应症等信息， 并缴纳相应的费用。FDA对申请材料进行审核，并对申请进行分类，将符合要求的申请转 至评审部门。
FDA检查员指导手册：原料药生产检查（药品质量保证）
FDA检查员指导手册：原料药生产检查（药品质量保证）第I部分――背景至八十年代后期以来，美国食品与药品管理局以强化了其对原料药(API)生产企业的检查内容。
从部分方面来说，这归咎于对原料药质量在制剂的质量、效力、和安全方面所起的重要作用认识的提高。
例如，在配制成固体口服制剂，混悬剂和局部用药时原料药的化学特性会对制剂的溶出度/生物利用度产生不利影响。
另外，原料中的少量没有鉴别出的杂质或其特性未知的杂质会给病人造成的严重不良反应。
FDA长期以来一直认为，收载在制剂药品生产质量管理规范规定(21 CFR 210 and211)中的CGMP概念对原料药生产工艺同样有效。
这些概念包括，与其他一起，产品质量是生产出来的，雇佣能够胜任和经过培训的员工，建立适宜的书面程序和管理规定，建立一套在线测试和产品测试系统，工艺验证，和保证原料药在预期的使用期内质量稳定。
FDA在1991年出版的化学原料药检查指南，在1994年经过少量的编辑变化，包含有原料药生产的GMP/验证概念应用和范围方面的基本指南，并包含了FDA对杂质和杂质专论方面的要求。
在对国内和国外原料药进行检查时均必须使用该指南，以促进检查的一致性和均一性。
目前，FDA希望生产企业在API生产的全过程实施CGMP，即从起始原料的使用开始，到对原料药质量和纯度产生影响的关键工艺步骤的验证。
该方法认为所需的控制方法完全依赖于实际的生产工艺且随着合成步骤从早期的中间阶段向最终分离和纯化步骤的延伸控制水平也在不断加强。
该方法允许依据工艺本身（即，化学合成工艺和发酵工艺）及特殊工艺步骤的风险性和关键性采取适宜水平的控制方法。
该“控制所有步骤，验证关键工艺步骤”方法包含在FDA的《原料药制造，加工和储存指南》草案内，其在1996年9月20日公布供公众讨论。
后者可以从CDER的网站下载：/cder/api.htm.。
第II部分实施目的：该符合性程序的主要目的是为对国内和国外各类原料药生产企业的检查提供一份综合性的CGMP检查指南。
FDA检查注意事项重要文件
FDA检查注意事项重要文件FDA检查注意事项1FDA检查时间：7月28-31日共4天，1人FDA检查期间，要求公司所有的管理人员,早上7:30到公司。
2FDA检查接待方案1.一部专车接送检查官和翻译，由专人（**）全程陪同，接送检查官。
2.一部专车配合加班。
3.徐锦事先了解检察官的饮食习惯,并告知陈冬梅.4.中餐做好准备食堂制作，在小餐厅用餐。
考虑外买快餐。
陪同人员：徐锦、翻译5.应考虑陪检人员饮食供应，可能因为检查错过正常用餐时间。
6.安排专人倒茶水(章海媚)，拍照片（何总安排，须事先征求检查官的意见能否拍照片）。
7.会议室随时保证整洁、无异味状态。
8.会议室配备咖啡、茶、可乐或其他饮料、小点心或巧克力。
每天配备新鲜时令水果。
水果每天更换1-2种。
9.配备一些纸巾、湿巾，现场检查时给检察官擦汗用。
10.配安全帽、护目镜、参观牌，进入车间参观人员穿戴白大褂。
安全帽、护目镜、白大褂的尺码大小要备全。
大号鞋子。
11.会议室配备：网线正常（有线、无线）、U盘（未使用）、电话、记录纸、笔（多色）、铅笔、幻灯机、订书机、即时贴、稿纸等必需的办公用品、配一张小桌子。
12.公司的LED大屏幕显示欢迎词。
内容由QA 确定后播出。
13.自11月28日开始，所有办公室禁烟，只能在吸烟室吸烟。
烟和打火机严禁带入生产区域。
14.无关人员不得随意进入办公楼。
15.首次会议在三楼309会议室。
接下安排在审计室。
16.二楼的洗手间配备洗手液和烘手器，洗手后擦干的纸，手纸。
洗手间蚊虫。
拖把移走。
坐便器一次性纸垫。
17.录音笔、荧光笔备好。
18.准备通讯录-最新2.1首次会议12月2日上午8：30点参会人员：），记录员，通讯员。
其他人员在岗上，文件控制室留人，对讲机、防爆手机一定要处于有效可用状态）。
王总发言，同时介绍公司团队；PPT：顾飞军。
需非常熟悉、理解PPT的内容。
介绍过程流畅。
2.2检查期间行为规范1.着装整齐：公司所有人员公司统一配备的工作服，工作裤。
中国制药企业FDA验证体系达标培训——FDA验证体系达标培训
2021/3/21
29
专属生产区控制
4 专属生产区控制
4.1在高致敏性物质，如青霉素或头孢菌素类的生产中，应当使用专 用的生产区，包括设施、空气处理设备和/或工艺设备。
4.2 当涉及具有感染性、高药理活性或毒性的物料时，也应当考虑专 用的生产区，除非已建立并维持一套经过验证的灭活和/或清洗程 序。
2021/3/21
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自由提问与解答时间
时间20分钟
2021/3/21
20
思考题
1.在厂房设计与建筑的条款中，是否涉及由于不 生产药品的邻近单位、邻近公司制造的区域性 危害？
2. 第4.1章节部分“足够保护”与第4.2章节的 “足够过滤”是什么意思？如何理解？
3.生产过程控制与检测的非关键仪器仪表需要校 验吗？
2021/3/21
17
清洁与保养
4 设备清洁与保养 4.1 必须按照一定时间间隔，对设备与工具进行清
洁、保养和消毒，防止出现故障与污染，影响药 品的安全性、均一性、效价或含量、质量或纯度 ； 4.2 制订药品生产、加工、包装或贮存设备(包括 用具)的清洁和保养书面程序,并执行。这些程序 应包括，但不一定限于以下内容； 4.3 应保留保养、清洁、消毒的记录。按211·180 及211·182的说明检查
2021/3/21
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水
3 水（续）
3.4 在工艺用水为达到规定质量由制造商进行处 理时，处理工艺应当经过验证，并用合适的动 作限度来监测。
3.5 当非无菌原料药的制造商打算或者声称该原 料药适用于进一步加工生产无菌药品(医疗用品 )时，最终分离和精制阶段的用水应当进行微生 物总数、致病菌和内毒素方面的监测和控制。
2021/3/21
FDA培训资料
02
申请FDA认证的流程
申请流程概述
确定产品分类
根据产品类型和用途，首先确 定需要申请的FDA认证类型， 如医疗器械、食品、化妆品等
。
准备申请材料
根据FDA要求，准备申请表格、 产品标签、使用说明书等相关材 料。
提交申请
将准备好的申请材料提交至FDA认 证机构，并缴纳相应的费用。
申请表格填写说明
FDA组织结构和监管体系
• FDA的组织结构包括局长办公室、中心办公室和地区办公室。其中， 局长办公室负责全面管理和监督整个FDA的工作，中心办公室负责具 体监管领域的政策和规划制定，地区办公室则负责执行和监督政策和 法规。此外，FDA还拥有自己的监管体系，包括审核和审批程序、执 法和处罚措施等。
填写申请表格
根据FDA的要求，认真填写申请 表格，提供产品相关信息和使
用效果数据。
提供产品样品
如需进行现场审核，需提前提 供产品样品，以便FDA进行检测
和审核。
提交其他相关材料
根据FDA要求，提交其他相关材 料，如产品使用说明书、标签
等。
申请流程中的常见问题及解决方法
申请材料不齐全或不符 合要求
如申请材料不齐全或不符合FDA要求，FDA 会要求申请人补充材料或重新填写申请表格 。
问题
文档不符合FDA要求。
问题
审核记录不规范或不准确。
解决方案
建立规范的审核记录制度，确保记录的完整性和准确性 ，同时加强对记录的监督和审核，及时发现和纠正记录 中的问题。
05
产品标签和营销宣传
产品标签的FDA要求
包含适当的信息
产品标签应清晰、易读地标注 出产品的名称、成分、营养信 息、生产日期、保质期、储存 方式、制造商和联系方式等信
FDA培训资料
注册材料要求
申请表
产品样品
填写完整的FDA申请表，包括产品信息、企 业信息和申请人信息等。
提供足够的产品样品以供FDA进行检测和评 估。
技术文件
标签样本
包括产品技术规格、使用说明书、安全报告 等。
提供产品的标签样本，以供FDA审核。
注册费用
申请费用
根据所申请的产品类型和数量，需要支付相应的申请费用。
审批费用
临床试验审批费用
一般为2.5万-5万美元左右，具体费用根据临床试验的复杂程度和申请人的实际情 况而定。
药品注册审查费用
一般为5万-10万美元左右，具体费用根据药品的复杂程度、申请人提供的资料的 完整性和质量以及FDA的工作进度等因素而定。
04
临床试验
临床试验的流程
初步可行性和 伦理审查
制定并执行内部程序
制定符合FDA要求的制造、质量控制和产品开发程序，并确保员 工遵循这些程序。
及时报告问题
如果发现任何可能违反FDA规定的问题，应立即向FDA报告。
FDA违规的后果
警告信
FDA可能会向违规企业发送警告信 ，指出其违规行为和可能的影响。
罚款
如果违规行为严重，FDA可能会处 以罚款。
禁令
组织性质
FDA是隶属于美国卫生和人类服 务部（HHS）的联邦机构，具有 很高的权威性和独立性。
FDA的历史
01
1906年，美国国会通过了《食品药品化妆品法案》，建立了FDA的前身——食 品药品局（FBD）。
02
1938年，美国国会通过《食品、药品和化妆品法案》，将FDA改为现名，并扩 大了其监管范围。
临床试验审批
FDA对申请的临床试验进行审批，确保临床试验 方案合理、科学、合规。
FDA验证体系达标培训PPT文档249页
管件
4 管件 4.1饮用水应在持续正压下，在对药品无污染的管
道系统内供应。饮用水应符合环境保护机构制订 的“基本饮用水条例”标准(40 CFR l4l部分)。不 符合该标准的水,不许进入水系统。 4.2 排水设备应有足够的大小，在直接连接排水管 之处应安装能防止虹吸倒流的气闸设备或其他机 械装置。[43 FR 45077，1978年9月29日，修正 于48 FR 11426,1983年3月18日]。
度的设备，适应药品生产、加工和贮存之需要。 3.3 空气过滤系统，包括预过滤器和微粒物质空气过滤
器。空气经过滤才送至生产区，如果空气是再循环到 生产区，应测量尘埃含量，控制从生产区带来的尘埃。 在生产中发生空气污染的区域，应采用适宜的排气系 统或其他系统，控制污染。 3.4 生产青霉素的空调系统应与生产其它人用药品区完 全分开。
Q7A对厂房设施控制与要求 Q7A对制药设备控制与要求
23
第一部分 Q7A对公共设施控制及要求
Q7A对公共设施的控制与要求 ➢ 设计与结构 ➢ 公用设施 ➢水 ➢ 生产区控制 ➢ 照明设施 ➢ 污水与废弃物 ➢ 维护与保养
24
设计与结构
1 设计与结构 1.1用于中间体训
51、山气日夕佳，飞鸟相与还。 52、木欣欣以向荣，泉涓涓而始流。
53、富贵非吾愿，帝乡不可期。 54、雄发指危冠，猛气冲长缨。 55、土地平旷，屋舍俨然，有良田美 池桑竹 之属， 阡陌交 通，鸡 犬相闻 。
“中国制药企业FDA验证体系达标培训”
FDA验证体系达标培训
2005.07
15
自动化设备、机械化设备 和电子设备
2.2应对计算机或相关的系统进行适当的控制， 以确保主生产和控制记录或其他记录的变更只 能由经授权的人员进行。向计算机或有关系统 输入或从中输出的各种数据、其他记录或资料， 应核查其准确性。校证的次数、周期应根据计 算机或相关的系统的复杂性和可靠性确定。输 入计算机或有关系统内的档案资料，除由计算 机或其它自动化计算消除的实验室分析计算过 程外，应保留备份文件。此时应该保持该程序 的书面记录和验证数据。
FDA QC实验室检查指南
GUIDE TO INSPECTIONS OF PHARMACEUTICAL QUALITY CONTROL LABORATORIESNote: This document is reference material for investigators and other FDApersonnel. The document does not bind FDA, and does no confer any rights,privileges, benefits, or immunities for or on any person(s).1. INTRODUCTIONThe pharmaceutical quality control laboratory serves one of the mostimportant functions in pharmaceutical production and control. A significantportion of the CGMP regulations (21 CFR 211) pertain to the quality controllaboratory and product testing. Similar concepts apply to bulk drugs.This inspection guide supplements other inspectional information containedin other agency inspectional guidance documents. For example, ComplianceProgram 7346.832 requiring pre-approval NDA/ANDA inspections containsgeneral instructions to conduct product specific NDA/ANDA inspection auditsto measure compliance with the applications and CGMP requirements. Thisincludes pharmaceutical laboratories used for in-process and finishedproduct testing.2. OBJECTIVEThe specific objective will be spelled out prior to the inspection. Thelaboratory inspection may be limited to specific issues, or the inspectionmay encompass a comprehensive evaluation of the laboratory's compliance withCGMP's. As a minimum, each pharmaceutical quality control laboratory shouldreceive a comprehensive GMP evaluation each two years as part of thestatutory inspection obligation.In general these inspections may include-- the specific methodology which will be used to test a new product-- a complete assessment of laboratory's conformance with GMP's-- a specific aspect of laboratory operations3. INSPECTION PREPARATIONFDA Inspection Guides are based on the team inspection approach and ourinspection of a laboratory is consistent with this concept. As part of oureffort to achieve uniformity and consistency in laboratory inspections, weexpect that complex, highly technical and specialized testing equipment,procedures and data manipulations, as well as scientific laboratoryoperations will be evaluated by an experienced laboratory analyst withspecialized knowledge in such matters.District management makes the final decision regarding the assignment ofpersonnel to inspections. Nevertheless, we expect investigators, analystsand others to work as teams and to advise management when additionalexpertise is required to complete a meaningful inspection.Team members participating in a pre-approval inspection must read and befamiliar with Compliance Program 7346.832, Pre-ApprovalInspections/Investigations. Relevant sections of the NDA or ANDA should be reviewed prior to the inspection; but if the application is not availablefrom any other source, this review will have to be conducted using thecompany's copy of the application.Team members should meet, if possible, prior to the inspection to discussthe approach to the inspection, to define the roles of the team members, and to establish goals for completion of the assignment. Responsibilities fordevelopment of all reports should also be established prior to theinspection. This includes the preparation of the FDA 483.The Center for Drug Evaluation and Research (CDER) may have issueddeficiency letters listing problems that the sponsor must correct prior to the approval of NDA/ANDA's and supplements. The inspection team is expected to review such letters on file at the district office, and they are expected to ask the plant for access to such letters. The team should evaluate thereplies to these letters to assure that the data are accurate and authentic. Complete the inspection even though there has been no response to theseletters or when the response is judged inadequate.4. INSPECTION APPROACHA. GeneralIn addition to the general approach utilized in a drug CGMP inspection, the inspection of a laboratory requires the use of observations of thelaboratory in operation and of the raw laboratory data to evaluatecompliance with CGMP's and to specifically carry out the commitments in an application or DMF. When conducting a comprehensive inspection of alaboratory, all aspects of the laboratory operations will be evaluated.Laboratory records and logs represent a vital source of information thatallows a complete overview of the technical ability of the staff and ofoverall quality control procedures. SOPs should be complete and adequate and the operations of the laboratories should conform to the written procedures. Specifications and analytical procedures should be suitable and, asapplicable, in conformance with application commitments and compendialrequirements.Evaluate raw laboratory data, laboratory procedures and methods, laboratory equipment,including maintenance and calibration, and methods validation data to determine the overall quality of the laboratory operation and the ability to comply with CGMP regulations.Examine chromatograms and spectra for evidence of impurities, poortechnique, or lack of instrument calibration.s use systems that provide for the investigation oflaboratory test failures. These are generally recorded in some type of log. Ask to see results of analyses for lots of product that have failed to meet specifications and review the analysis of lots that have been retested,rejected, or reworked. Evaluate the decision to release lots of product when the laboratory results indicate that the lot failed to meet specifications and determine who released them.B. Pre-ApprovalDocuments relating to the formulation of the product, synthesis of the bulk drug substance, product specifications, analysis of the product, and others are examined during the review process in headquarters. However, thesereviews and evaluations depend on accurate and authentic data that trulyrepresents the product.Pre-approval inspections are designed to determine if the data submitted in an application are authentic and accurate and if the procedures listed inthe application were actually used to produce the data contained in theapplication. Additionally, they are designed to confirm that plants(including the quality control laboratory) are in compliance with CGMPregulations.The analytical sections of drug applications usually contain only testresults and the methods used to obtain them. Sponsors are not required tofile all the test data because such action would require voluminoussubmissions and would often result in filing redundant information. Sponsors may deliberately or unintentionally select and report data showing that adrug is safe and effective and deserves to be approved. The inspection team must decide if there is valid and scientific justification for the failure to report data which demonstrates the product failed to meet itspredetermined specifications.Coordination between headquarters and the field is essential for a complete review of the application and the plant. Experienced investigators andanalysts may contact the review chemist (with appropriate supervisoryconcurrence) when questions concerning specifications and standards arise.Inspections should compare the results of analyses submitted with results of analysis of other batches that may have been produced. Evaluate the methods and note any exceptions to the procedures or equipment actually used fromthose listed in the application and confirm that it is the same methodlisted in the application. The analyst is expected to evaluate rawlaboratory data for tests performed on the test batches (biobatches andclinical batches) and to compare this raw data to the data filed in theapplication.5. FAILURE (OUT-OF-SPECIFICATION) LABORATORY RESULTSEvaluate the company's system to investigate laboratory test failures. These investigations represent a key issue in deciding whether a product may bereleased or rejected and form the basis for retesting, and resampling.In a recent court decision the judge used the term "out-of-specification"(OOS) laboratory result rather than the term "product failure" which is morecommon to FDA investigators and analysts. He ruled that an OOS resultidentified as a laboratory error by a failure investigation or an outliertest. The court provided explicit limitations on the use of outlier testsand these are discussed in a later segment of this document., or overcome by retesting. The court ruled on the use of retesting which is covered in alater segment of this document. is not a product failure. OOS results fall into three categories:-- laboratory error-- non-process related or operator error-- process related or manufacturing process errorA. LABORATORY ERRORSLaboratory errors occur when analysts make mistakes in following the method of analysis, use incorrect standards, and/or simply miscalculate the data. Laboratory errors must be determined through a failure investigation toidentify the cause of the OOS. Once the nature of the OOS result has beenidentified it can be classified into one of the three categories above. The inquiry may vary with the object under investigation.B. LABORATORY INVESTIGATIONSThe exact cause of analyst error or mistake can be difficult to determinespecifically and it is unrealistic to expect that analyst error will always be determined and documented. Nevertheless, a laboratory investigationconsists of more than a retest. The inability to identify an error's cause with confidence affects retesting procedures, not the investigation inquiry required for the initial OOS result.The firm's analyst should follow a written procedure, checking off each step as it is completed during the analytical procedure. We expect laboratorytest data to be recorded directly in notebooks; use of scrap paper and loose paper must be avoided. These common sense measures enhance the accuracy and integrity of data.Review and evaluate the laboratory SOP for product failure investigations. Specific procedures must be followed when single and multiple OOS resultsare investigated. For the single OOS result the investigation should include the following steps and these inquiries must be conducted before there is a retest of the sample:o the analyst conducting the test should report the OOS result to thesupervisoro the analyst and the supervisor should conduct an informal laboratoryinvestigation which addresses the following areas:1. discuss the testing procedure2. discuss the calculation3. examine the instruments4. review the notebooks containing the OOS resultAn alternative means to invalidate an initial OOS result, provided thefailure investigation proves inconclusive, is the "outlier" test. However, specific restrictions must be placed on the use of this test.1. Firms cannot frequently reject results on this basis.2. The USP standards govern its use in specific cases only.3. The test cannot be used for chemical testing results. An initial content uniformity test was OOS followed by a passing retest. The initial OOS result was claimed the result of analyst error based on a statistical evaluation of the data. The court ruled that the use of an outlier test is inappropriate in this case..4. It is never appropriate to utilize outlier tests for a statisticallybased test, i.e., content uniformity and dissolution.Determine if the firm uses an outlier test and evaluate the SOP.Determine that a full scale inquiry has been made for multiple OOS results. This inquiry involves quality control and quality assurance personnel inaddition to laboratory workers to identify exact process or non processrelated errors.When the laboratory investigation is inconclusive (reason for the error is not identified) the firm:1. Cannot conduct 2 retests and base release on average of three tests2. Cannot use outlier test in chemical tests3. Cannot use a re-sample to assume a sampling or preparation error4. Can conduct a retest of different tablets from the same sample when aretest is considered appropriate (see criteria elsewhere)C. FORMAL INVESTIGATIONSFormal investigations extending beyond the laboratory must follow an outline with particular attention to corrective action. The company must:1. State the reason for the investigation2. Provide summation of the process sequences that may have caused theproblem3. Outline corrective actions necessary to save the batch and preventsimilar recurrence4. List other batches and products possibly affected, the results ofinvestigation of these batches and products, and any corrective action.Specifically:o examine other batches of product made by the errant employee or machineo examine other products produced by the errant process or operation5. Preserve the comments and signatures of all production and qualitycontrol personnel who conducted the investigation and approved anyreprocessed material after additional testingD. INVESTIGATION DOCUMENTATIONAnalyst's mistakes, such as undetected calculation errors, should bespecified with particularity and supported by evidence. Investigations along with conclusions reached must be preserved with written documentation that enumerates each step of the investigation. The evaluation, conclusion andcorrective action, if any, should be preserved in an investigation orfailure report and placed into a central file.E. INVESTIGATION TIME FRAMESAll failure investigations should be performed within 20 business days ofthe problem's occurrence and recorded and written into a failure orinvestigation report.6. PRODUCT FAILURESAn OOS laboratory result can be overcome (invalidated) when laboratory error has been documented. However, non-process and process related errorsresulting from operators making mistakes, equipment (other than laboratory equipment) malfunctions, or a manufacturing process that is fundamentallydeficient, such as an improper mixing time, represent product failures.Examine the results of investigations using the guidance in section 5 above and evaluate the decision to release, retest, or rework products.7. RETESTINGEvaluate the company's retesting SOP for compliance with scientificallysound and appropriate procedures. A very important ruling in one recentcourt decision sets forth a procedure to govern the retesting program. This district court ruling provides an excellent guide to use in evaluating some aspects of a pharmaceutical laboratory, but should not be considered as law, regulation or binding legal precedent. The court ruled that a firm shouldhave a predetermined testing procedure and it should consider a point atwhich testing ends and the product is evaluated. If results are notsatisfactory, the product is rejected.Additionally, the company should consider all retest results in the context of the overall record of the product. This includes the history of theproduct. The court ordered a recall of one batch of product on the basis of an initial content uniformity failure and no basis to invalidate the testresult and on a history of content uniformity problems with the product.,type of test performed, and in-process test results. Failing assay results cannot be disregarded simply on the basis of acceptable content uniformity results.The number of retests performed before a firm concludes that an unexplained OOS result is invalid or that a product is unacceptable is a matter ofscientific judgment. The goal of retesting is to isolate OOS results butretesting cannot continue ad infinitum.In the case of nonprocess and process-related errors, retesting is suspect. Because the initial tests are genuine, in these circumstances, additionaltesting alone cannot contribute to product quality. The court acknowledged that some retesting may precede a finding of nonprocess or process-basederrors. Once this determination is made, however, additional retesting for purposes of testing a product into compliance is not acceptable.For example, in the case of content uniformity testing designed to detectvariability in the blend or tablets, failing and non-failing results are not inherently inconsistent and passing results on limited retesting do not rule out the possibility that the batch is not uniform. As part of theinvestigation firms should consider the record of previous batches, sincesimilar or related failures on different batches would be a cause ofconcern.Retesting following an OOS result is ruled appropriate only after thefailure investigation is underway and the failure investigation determines in part whether retesting is appropriate. It is appropriate when analysterror is documented or the review of analyst's work is "inconclusive" , but it is not appropriate for known and undisputed non-process or processrelated errors.The court ruled that retesting:o must be done on the same, not a different sampleo may be done on a second aliquot from the same portion of the sample that was the source of the first aliquoto may be done on a portion of the same larger sample previously collectedfor laboratory purposes8. RESAMPLINGFirms cannot rely on resampling. The court ordered the recall of one batch of product after having concluded that a successful resample result alonecannot invalidate an initial OOS result. to release a product that hasfailed testing and retesting unless the failure investigation disclosesevidence that the original sample is not representative or was improperlyprepared.Evaluate each resampling activity for compliance with this guidance.9. AVERAGING RESULTS OF ANALYSISAveraging can be a rational and valid approach when the object underconsideration is total product assay, but as a general rule this practiceshould be avoided. The court ruled that the firm must recall a batch thatwas released for content uniformity on the basis of averaged test results. because averages hide the variability among individual test results. Thisphenomenon is particularly troubling if testing generates both OOS andpassing individual results which when averaged are within specification.Here, relying on the average figure without examining and explaining theindividual OOS results is highly misleading and unacceptable.Content uniformity and dissolution results never should be averaged toobtain a passing value.In the case of microbiological turbidimetric and plate assays an average is preferred by the USP. In this case, it is good practice to include OOSresults in the average unless an outlier test (microbiological assays)suggests the OOS is an anomaly.10. BLEND SAMPLING AND TESTINGThe laboratory serves a vital function in blend testing which is necessary to increase the likelihood of detecting inferior batches. Blend uniformity testing cannot be waived in favor of total reliance on finished producttesting because finished product testing is limited.One court has ruled that sample size influences ultimate blend test results and that the sample size should resemble the dosage size. Any other practice would blur differences in portions of the blend and defeat the object of the test. If a sample larger than the unit must be taken initially, aliquotswhich resemble the dosage size should be carefully removed for the test,retests, and reserve samples. Obviously, the initial larger sample shouldnot be subjected to any additional mixing or manipulation prior to removing test aliquots as this may obscure non-homogeneity.Multiple individual blend uniformity samples taken from different areascannot be composited. However when variation testing is not the object ofassay testing, compositing is permitted.If firms sample product from sites other than the blender, they mustdemonstrate through validation that their sampling technique isrepresentative of all portions and concentrations of the blend. This means that the samples must be representative of those sites that might beproblems; e.g. weak or hot spots in the blend.11. MICROBIOLOGICALThe review of microbiological data on applicable dosage forms is bestperformed by the microbiologist (analyst). Data that should be reviewedinclude preservative effectiveness testing, bioburden data, and productspecific microbiological testing and methods.Review bioburden (before filtration and/or sterilization) from both anendotoxin and sterility perspective. For drug substance labs evaluatemethods validation and raw data for sterility, endotoxin testing,environmental monitoring, and filter and filtration validation. Also,evaluate the methods used to test and establish bioburdens.Refer to the Microbiological Inspection Guide for additional informationconcerning the inspection of microbiological laboratories.12. SAMPLINGSamples will be collected on pre-approval inspections. Follow the sampling guidelines in CP 7346.832, Part III, pages 5 and 6.13. LABORATORY RECORDS AND DOCUMENTATIONReview personal analytical notebooks kept by the analysts in the laboratory and compare them with the worksheets and general lab notebooks and records. Be prepared to examine all records and worksheets for accuracy andauthenticity and to verify that raw data are retained to support theconclusions found in laboratory results.Review laboratory logs for the sequence of analysis versus the sequence of manufacturing dates. Test dates should correspond to the dates when thesample should have been in the laboratory. If there is a computer data base, determine the protocols for making changes to the data. There should be an audit trail for changes to data.We expect raw laboratory data to be maintained in bound, (not loose or scrap sheets of paper), books or on analytical sheets for which there isaccountability, such as prenumbered sheets. For most of those manufacturers which had duplicate sets of records or "raw data", non-numbered loose sheets of paper were employed. Some companies use discs or tapes as raw data andfor the storage of data. Such systems have also been accepted provided they have been defined (with raw data identified) and validated.Carefully examine and evaluate laboratory logs, worksheets and other records containing the raw data such as weighings, dilutions, the condition ofinstruments, and calculations. Note whether raw data are missing, if records have been rewritten, or if correction fluid has been used to conceal errors. Results should not be changed without explanation. Cross reference the data that has been corrected to authenticate it. Products cannot be "tested into compliance" by arbitrarily labeling out-of-specification lab results as"laboratory errors" without an investigation resulting in scientificallyvalid criteria.Test results should not have been transcribed without retention of theoriginal records, nor should test results be recorded selectively. Forexample, investigations have uncovered the use of loose sheets of paper with subsequent selective transcriptions of good data to analyst worksheetsand/or workbooks. Absorbance values and calculations have even been found on desk calendars.Cut charts with injections missing, deletion of files in direct data entry systems, indirect data entry without verification, and changes tocomputerized programs to override program features should be carefullyexamined. These practices raise questions about the overall quality of data.The firm should have a written explanation when injections, particularlyfrom a series are missing from the official work-sheets or from files andare included among the raw data. Multiple injections recorded should be in consecutive files with consecutive injection times recorded. Expect to see written justification for the deletion of all files.Determine the adequacy of the firm's procedures to ensure that all validlaboratory data are considered by the firm in their determination ofacceptability of components, in-process, finished product, and retainedstability samples. Laboratory logs and documents when cross referenced may show that data has been discarded by company officials who decided torelease the product without a satisfactory explanation of the resultsshowing the product fails to meet the specifications. Evaluate thejustification for disregarding test results that show the product failed to meet specifications.14. LABORATORY STANDARD SOLUTIONSAscertain that suitable standards are being used (i.e. in-date, storedproperly). Check for the reuse of stock solutions without assuring theirstability. Stock solutions are frequently stored in the laboratoryrefrigerator. Examine the laboratory refrigerators for these solutions and when found check for appropriate identification. Review records of standard solution preparation to assure complete and accurate documentation. It ishighly unlikely that a firm can "accurately and consistently weigh" to the same microgram. Therefore data showing this level of standardization orpattern is suspect and should be carefully investigated.15. METHODS VALIDATIONInformation regarding the validation of methods should be carefullyevaluated for completeness, accuracy and reliability. In particular, if acompendial method exists, but the firm chooses to use an alternate methodinstead, they must compare the two and demonstrate that the in-house method is equivalent or superior to the official procedure. For compendial methods firms must demonstrate that the method works under the actual conditions of use.Methods can be validated in a number of ways. Methods appearing in the USP are considered validated and they are considered validated if part of anapproved ANDA. Also a company can conduct a validation study on theirmethod. System suitability data alone is insufficient for and does notconstitute method validation.In the review of method validation data, it is expected that data forrepetitive testing be consistent and that the varying concentrations of test solutions provide linear results. Many assay and impurity tests are nowHPLC, and it is expected that the precision of these assays be equal or less than the RSD's for system suitability testing. The analytical performanceparameters listed in the USP XXII, <1225>, under the heading of Validation of Compendial Methods, can be used as a guide for determining the analytical parameters (e.g., accuracy, precision, linearity, ruggedness, etc.) needed to validate the method.16. EQUIPMENTLaboratory equipment usage, maintenance, calibration logs, repair records, and maintenance SOPs also should be examined. The existence of the equipment specified in the analytical methods should be confirmed and its conditionnoted. Verify that the equipment was present and in good working order atthe time the batches were analyzed. Determine whether equipment is beingused properly.In addition, verify that the equipment in any application was in goodworking order when it was listed as used to produce clinical or biobatches. One would have to suspect the data that are generated from a piece ofequipment that is known to be defective. Therefore, continuing to use andrelease product on the basis of such equipment represents a seriousviolation of CGMP's.17. RAW MATERIAL TESTINGSome inspections include the coverage of the manufacturer of the drugsubstance. The safety and efficacy of the finished dosage form is largelydependent on the purity and quality of the bulk active drug substance.Examine the raw data reflecting the analysis of the drug substance including purity tests, charts, etc.Check the impurity profiles of the BPC used in the biobatch and clinicalproduction batches to determine if it is the same as that being used tomanufacture full scale production batches. Determine if the manufacturer has a program to audit the certificate of analysis of the BPC, and, if so, check the results of these tests. Report findings where there is substantialdifference in impurity profiles and other test results.Some older compendial methods may not be capable of detecting impurities as necessary to enable the control of the manufacturing process, and newermethods have been developed to test these products. Such methods must bevalidated to ensure that they are adequate for analytical purposes in thecontrol and validation of the BPC manufacturing process. The drug substance manufacturer must have complete knowledge of the manufacturing process and the potential impurities that may appear in the drug substance. Theseimpurities cannot be evaluated without a suitable method and one that hasbeen validated.Physical tests such as particle size for raw materials, adhesion tests for patches, and extrusion tests for syringes are essential tests to assureconsistent operation of the production and control system and to assurequality and efficacy. Some of these tests are filed in applications andothers may be established by the protocols used to manufacture the product. The validation of methods for such tests are as important as the test forchemical attributes.Physical properties tests often require the use of unique equipment andprotocols. These tests may not be reproducible in other laboratories,therefore, on site evaluation is essential.。
美国FDA药品质量控制微生物实验室检查指南
后， 方可转种。 ３ 用适宜的培养基将冻干菌种稀释、 ． 转种、 培 养、 保存。 该菌种经鉴定无误后可作为对照菌用。 如 发现菌株特性不符， 不得使用。 ４ 实验室菌种保存， ． 可用半固体、 营养琼脂斜 面接种， 戴橡胶塞， 置冰箱保存 （＇） ４ ，或接种于 Ｃ ４ ％甘油、 ０ 其他适宜的培养基于低温（ ０ －２ ＇ Ｃ以上） 保存。如半固体接种， 戴橡胶塞， 冰箱保存，－６ ５ 个 月再转种。 如营养琼脂斜面接种， 戴橡胶塞， 冰箱保 存，－４ ３ 个月再转种。 ５ 对照用菌种在使用过程中， ． 亦应检查其生物 学特性。 如菌落形态、 革兰染色、 镜检菌体形态、 主要 生化特性等有无变异或污染杂菌。如发现染菌或变 异、 衰退等现象时， 应及时分离、 纯化、 复壮。 ６ 保存的各菌种， ． 应控制传代次数， ５ 使用 －６
８ 中凶药吕标准 ２０ 年第 ‘ ０３ 拐第 ３ 期
（ １６ 总 ３）
Ｄｕ Ｓ ｏｕ ， Ｃ ｉ ２０ ． ｄ ． ｒｇ ｄ ｄ ｏ ｈ ｔ ｓ ｆ ｍ ３ｗ１ Ｎ ３ ０ ． ｏ
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药品检验所微生物实验室质量管理规范问题的浅见
苏 德模。 胡昌勒 曹晓云 。 ． Ｏ ｉｉ ｓ Ｍｉ ｏｉ Ｌ ｂｒｔｒ Ｐ ａｔ ｅ Ｓｍ Ｉｓ ｔｔ ｆｒ ｕ Ｃ ｎｒｌ ｐｎｏ ｏ ｃ ｂ ｌ ｏａｏｙ ｃ ｃ ｉ ｏ ｅ ｔ ｕｅ ｏ Ｄ ｇ ｔ ｎ ｆ ｒ ａ ａ ｒ ｉ ｎ ｎ ｉ ｓ ｒ ｏ ｏ
系的组成部分。 也应包括组织机构、 责任、 程序、 过程 和资源。每个专业技术责任人的能力考核、 履行职 责， 按程序接受并检测样品， 审核原始记录及相关数 据， 出具检验报告书。一切设施和环境、 设备和标准
FDA培训资料演稿PPT课件
对企业的生产、加工、包装、 储存设施进行检查，确保企业
符合FDA法规要求。
抽查
FDA会随机抽取企业进行检查 ，以确保企业符合法规要求。
投诉调查
针对消费者或企业的投诉， FDA会进行调查，以确认是否 存在违规行为。
跟踪检查
对已接受过检查的企业进行跟 踪检查，以确保企业持续符合
法规要求。
符合性检查与合规性评估
FDA成功监管的食品与营养品案例包括婴儿配方奶粉、维生素和矿物质
补充剂等，这些产品在上市后得到了有效的监管和控制。
06
总结与展望
FDA对医疗保健领域的影响
提高医疗保健产品的安全性和有效性
01
FDA通过严格的审批和监管流程，确保医疗保健产品的安全性
和有效性，保障公众健康。
推动医疗科技创新
02
FDA积极鼓励和促进医疗科技创新，为患者提供更多、更好的
FDA培训资料演稿PPT课 件
• FDA简介 • FDA法规与指南 • FDA检查与合规性 • FDA与全球监管机构合作 • FDA培训资料案例分析 • 总结与展望
01
FDA简介
FDA的历史与使命
历史
美国食品和药物管理局（FDA）成立于1906年，最初名为美国 农业部化学局，经过多次更名和职能扩展，成为现在的FDA。
医疗器械监管案例分析
医疗器械分类
FDA将医疗器械分为三类，即I类、II类和III类，每类医疗 器械的监管要求不同。
医疗器械审批流程
FDA医疗器械审批流程包括510(k)申请、PMA申请等，其 中510(k)申请需证明器械与已上市器械等同或更安全有效。
医疗器械监管案例
FDA成功监管的医疗器械案例包括人工关节、心脏起搏器、 血管支架等高风险器械，这些器械在上市后得到了有效的 监管和质量控制。
FDA检查员指导手册要点
FDA检查员指导手册CP 7356.002：药品生产检查程序目录对现场报告的要求 (35)第一部分背景 (36)第二部分执行 (36)2.1.目的 (36)2.2.策略 (36)2.2.1.对生产企业两年一度的检查（包括重新包装商、合同实验室等） (36)2.2.2.系统性检查 (37)2.2.3.对原料药及制剂生产的系统性检查计划 (38)2.2.3.1.质量系统 (38)2.2.3.2.厂房设施与设备系统 (38)2.2.3.3.物料系统 (38)2.2.3.4.生产系统 (38)2.2.3.5.包装和贴签系统 (38)2.2.3.6.实验室控制系统 (39)2.3.程序管理指导 (39)2.3.1.定义 (39)2.3.1.1.监督性检查 (39)2.3.1.2.达标检查 (40)2.3.1.3.受控状态 (40)2.3.1.4.药品工艺 (40)2.3.1.5.药品生产检查 (41)第三部分检查 (41)3.1.检查活动 (41)3.1.1.总则 (41)3.1.2.检查方法 (42)3.1.2.1.全面性检查的选择 (43)3.1.2.2.简略性检查的选择 (43)3.1.2.3.综合性检查范围 (43)3.1.3.系统性检查范围 (43)3.1.3.1.质量系统 (44)3.1.3.2. 厂房设施与设备系统 (44)3.1.3.3.物料系统 (45)3.1.3.4.生产系统 (46)3.1.3.5.包装和贴签系统 (47)3.1.3.6.实验室控制系统 (48)3.1.4.取样 (49)3.1.5.检查组组成 (49)3.1.6.报告 (49)第四部分分析 (50)第五部分法律性/行政性策略 (50)5.1.质量系统 (51)5.2.厂房设施和设备 (51)5.3.物料系统 (51)5.4.生产系统 (52)5.5.包装和贴签系统 (52)5.6.实验室控制系统 (52)对现场报告的要求作为法律行动的一部分，所有针对因在执行cGMP方面有缺陷而采取的检查，均要向药品评价和研究中心的达标办公室呈交一份现场检查报告(EIR)。
FDA药品质量控制实验室检查指南培训
1.导言
本指南来源于两方面内容： 现行药品生产质量管理规范（21CFR211）中
与质量控制实验和产品检验有关的内容 增补了一些含在其他机构检查指南文件中的内
容（eg.新药批准前进行的新药审批申请或简略的新
药申请检查的7346.832号文件）
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2.目的
检查之前应当讲明该检查的特别目的： 将用于新产品检验的特殊方法 实验室是否符合药品生产质量管理规范的全面
目的：
为了确定药厂在申请中提供的数据（有关产品处方、原料药的合成、产 品规格标准、产品分析和其它方面的文件）是否真实和准确，以及申请 中所列出的程序是否是实际上用来产生这些数据的程序；
为了进一步证实药厂（包括质量控制实验室）是否符合现行cGMP 的要 求。
检查内容：
药物申请的分析部分通常只包含化验结果和用来获得这些结果的方法。 检查组必须确定这样做是否存在有效的、科学的解释；
D.调查记录
化验员的差错，如果被发现的计算误差，应当详细说明并提供证据。调查及取得的结 论要以书面文件形式保存，文件中应列出调查的每一步。如有评估、结论和整改 措施的话，应当保存在调查报告里，并存入中心文档。
E.调查时限 全部对OOS结果的调查应当在问题产生起20个工作日内完成，并且要记录和写进对
OOS结果的调查报告中去。
评价（综合性评价） 特定的实验室准备
（每个药品质量控制实验室至少每两年进行一次综合性 评价，以此作为法定检查职责的一部分）
4
3.检查前准备
FDA的检查指南是建立在组队检查方式基础上的。为了力求获得 相关一致的检查结果，希望由一位具有专业知识并有实践经验的 实验室分析专家对复杂的、高技术的、专门的化验设备、化验程 序、数据处理及科学化实验室操作进行评价。实验室检查组成员 包括：调查人员、分析人员和其他人员。
上海FDA培训中心GCP培训
SFDA CCD
紧急预案
确保对重大安全事件 反应迅速 决策准确 措施果断 运转高效 处置得当 处理到位
SFDA CCD
•质量保证的实施—— 质量保证环节：研究者QA、数据管理
监查、稽查、
质量保证措施：合格的研究人员
科学的试验设计
标准的操作规程
严格的监督管理 质控：所有数据完整、准确、真实、可靠
记录：所有观察结果和发现及时、真实、准确、
SFDA CCD
统计分析数据集的选择
• 意向性分析（Intention to treat） 对所有经随机化分组，并至少服用 一次药品的全部病例，将其中未能观察 到全部治疗过程的病例资料，用最后一 次观察数据结转到试验最终结果，对疗 效和不良事件发生率进行意向性分析。
SFDA CCD
统计分析数据集的选择
• 研究者必须在有良好医疗设施、实验室 设备、人员配备的医疗机构进行临床试 验 ，该机构应具备处理紧急情况的一切 设施，以确保受试者的安全。实验室检 查结果应准确可靠。（22）
SFDA CCD
GCP-研究者的职责
• 研究者应获得所在医疗机构或主管单位 的同意，保证有充分的时间在方案规定 的期限内负责和完成临床试验。研究者 须向参加临床试验的所有工作人员说明 有关试验的资料、规定和职责，确保有 足够数量并符合试验方案的受试者进入 临床试验。（23）
IEC
临床试验
数据管理 中心
数据录入 审核、核查、 锁定
SFDA CCD
临床试验运行管理示意图
• • • • • • • • • • • • • • • • 机构负责人或机构办公室主任接待申办者→ 根据申办者提供的文件，决定某药物研究是否在本机构开始→ 确定可承担该项目后机构负责人任命主要研究者→ 主要研究者和申办者制定研究方案、知情同意书、病例报告表→ 或多中心集体讨论、修改→伦理委员会审批→ 主要研究者根据承担项目组织制定、修改、补充SOP → 机构负责人与申办者签定研究合同→ 机构试验用药品管理人员清点、检查、接收药品→ 主要研究者和科室工作人员以及相关科室人员培训→临床研究启动、具体实施→ 监查员对CRF与病历等原始数据的一致性监查 → 主要研究者、统计专家、监查员→ 中期会议，审查研究方案执行情况、进度和存在问题→ 主要研究者、统计专家分析总结→总结报告→ 主要研究者签字、机构负责人审核批准→ 资料归档、退还剩余药品→监查员签收→ 资料档案室签收各种文件、资料 交给申办者临床试验报告原件。
FDA检查员指导手册 原料药生产检查(药品质量保证)
FDA检查员指导手册原料药生产检查（药品质量保证）FDA检查员指导手册7356.002F原料药生产检查(药品质量保证)第一部分背景总则法案的501(a)(2)(B)条款要求所有药品的生产都必须遵守现行GMP的要求，而原料药也不例外。
对于原料药和制剂这两者的要求，法案并没有区别对待，而任何原料药或制剂方面的GMP缺陷都构成了对法案的偏离。
对于原料药或药物成分来说，FDA并没有为此而专门发布cGMP法规文件(就像我们现在有的制剂cGMP法规一样)。
因此，本文提到的“cGMP”指的是法案要求，而并非美国联邦法规(CFR)第21部分210和211条款中关于制剂的要求。
其实，FDA早就意识到cGMP对制剂的要求(美国联邦法规第21部分210、211条款)在理念上对于原料药生产来说同样适用且有效。
这些理念包括使用合适的设备;聘用经过培训且通过资质确认的人员;建立充分合理的书面程序和控制，确保生产工艺和控制的有效性，从而保证产品质量;建立一套中间体和最终药品检测方法的体系，确保药品在规定的使用期限内保持质量的稳定性。
2001年，FDA在人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)上与其他政府监管部门共同努力，采用了针对API行业cGMP的国际性指南，也就是ICH Q7A，活性药物成分的药品质量管理的指南。
ICH Q7A正体现了FDA对于原料药现行GMP体系的要求。
因此，遵循该指南要求的API及其相关生产和检验设施是符合法定cGMP要求的。
然而，1只要是能符合法案501(a)(2)(B)的要求，并能确保API符合其纯度、均一性和质量特性的方法都可以采用。
在本程序中所使用的术语“活性药物成分”(原料药)的含义与ICH Q7A中的定义一致。
在ICH Q7A中活性药物成分被定义为“旨在用于药品生产的任何物质或混合物，当用于药品生产时，这些物质即成为药品中的活性成分。
这种物质被用来提供药学活性或在诊断、治疗、止痛、缓解、处理或疾病预防中起着直接作用或用于影响机体结构和功能。
FDA培训
中国制药企业FDA认证达标培训计划系列课程之一、《FDA质量体系达标培训》⏹培训目的✓帮助中国制药企业在质量体系方面符合CGMP和Q7A的要求，缩短与发达国家之间的差距；✓及时掌握FDA最新动态以及欧盟检查的最新要求；✓迎接FDA和欧美客户现场检查，提升GMP管理水平；✓帮助企业顺利实现FDA质量系统的全面达标。
⏹主要内容✓CGMP质量体系总体要求及原则；✓质量部门职责及从业人员的资质、培训等要求；✓质量部门对其它部门的监督职责；✓质量体系的核心SOP和执行记录；✓日常质量监控和取样；✓验证；✓变更控制与偏差调查；✓质量体系中最常见的FDA现场检查及海外采购商现场审计问题及对策。
质量体系是FDA和欧盟EMEA现场检查的六个系统当中最为重要的一个，也是中国目前GMP与欧美CGMP在软件要求方面差距较大的领域之一。
本培训将结合欧美CGMP的相关法规、执法实践和详细现场检查要求，根据美国###药业公司的多位CGMP专家几十年来的经验与智慧，系统讲授质量体系CGMP达标的各项要求与注意事项等。
此培训将结合FDA现场检查中所出现的大量质量体系有关483问题、警告信与其它违规制裁，包括欧美跨国制药集团供应商审计在质量体系中所出现的CGMP问题，通过讲解与分组案例分析和现场回答问题相结合的教学方法，使学员从实战的角度全面掌握质量体系CGMP达标诀窍。
◆培训方式✓全案例教学模式；✓分组案例讨论分析；✓现场回答互动交流；✓密切联系FDA与EMEA现场检查实际；✓课后及时跟踪辅导。
系列课程之二、《FDA实验室控制体系达标培训》⏹培训目的✓帮助中国制药企业符合cGMP和Q7A的要求，缩短与发达国家之间的差距✓及时掌握FDA最新动态以及欧盟检查的最新要求✓迎接FDA和欧美客户现场检查，提升GMP管理水平✓帮助企业顺利实现FDA实验室控制体系系统的全面达标⏹主要内容✓FDA检查官对实验室检查的十九项重点内容以及达标要求✓欧美分析仪器验证（HPLC、GC、IR）等✓工作标准品的标准的建立与标化✓USP27关于系统适应性试验最新要求✓FDA对OOS调查的程序以及要求✓ICH关于稳定性研究的指南以及要求✓ICH关于分析分析方法的验证以及变更管理✓FDA以及欧美审计常见问题及应对技巧具体内容包括：人员/培训、设施/设备、校验（包括内校）/维护、验证、对照品/工作标准品、标准溶液/试剂、色谱的系统适用性试验（合格标准、参数）、取样/化验/记录/报告、分析方法（与药典一致性、变更及验证）、OOS/偏差处理、留样、稳定性实验、现场/卫生/标识管理、工艺用水检查管理、质量管理意识转变、人员/硬件/软件与检查相适应、最常见审计问题及对策等十多个实验室控制达标的关键部分。
美国FDA药品质量控制微生物实验室检查指南
美国FDA药品质量控制微生物实验室检查指南
钱维清;潘有友
【期刊名称】《中国药品标准》
【年(卷),期】2001(002)002
【摘要】@@ 译者按:rn值此2000年版药典出版发行、执行之际,为了更好地理解药典中无菌和微生物限度检查法的增、修订内容;了解药品微生物质量控制在制药行业及质量检验中的重要性;以及今后发展的方向,特将美国FDA<药品质量控制微生物实验室检查指南>一文翻译推荐给大家.通过该文,可以了解和借鉴FDA的一些先进的观点.如:对化学、生化药品是否需要进行微生物限度检查?如何评价微生物污染在非无菌药品中的重要性.制订非无菌药品微生物限度的原则.无菌和微生物限度检查的培养时间、初试阳性结果后,是否复试及如何复试的规定.微生物实验中建立阳性、阴性对照的重要性.参加检查或验收微生物实验室时应重视和注意的问题等.
【总页数】4页(P60-62,64)
【作者】钱维清;潘有友
【作者单位】上海市药品检验所,上海,200233;无锡华瑞制药有限公司,无
锡,214000
【正文语种】中文
【中图分类】R9
【相关文献】
1.对美国FDA《植物药品企业指南》(草案)几点剖视 [J], 祝国光
2.美国FDA公布药品安全信息沟通指南 [J], 郑晓红（摘）
3.美国FDA关于《由生物工程操作的植物来源的人与动物用药品、生物制品和医疗器械工业生产指南(草案)》(讨论稿)介绍 [J], 张雪梅
4.美国FDA公布了最新版《医疗器械、药品以及其他产品分类指南》 [J],
5.美国FDA发布3个药品风险管理指南 [J],
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A.实验室误差
实验室误差产生于下列情况：化验员未能正确地按分析方法操作；使用不正确的标 准和（或）简单地算错了数据。（检验设备、标准品、标准、取样等）
B.实验室调查
要确定化验员误差或差错的确切原因是困难的，同时希望化验员误差总能确定和 记录下来是不现实的。所以化验员应当遵循书面的调查程序；实验室检验数据应 能直接记在记录上。 对于单一和多个不符合（OOS）结果的调查应遵循不同的程序。
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5.不合格（OOS）结果
国外OOS调查程序范例： 生产 OOS结果 YES 规范错误 （评估一批/拒收） 保留/报告 结果 B NO OOS结果产生 YES 调查 再测验 NO A
1
1.导言
本指南来源于两方面内容： 现行药品生产质量管理规范（21CFR211）中 与质量控制实验和产品检验有关的内容 增补了一些含在其他机构检查指南文件中的内 容（eg.新药批准前进行的新药审批申请或简略的新
药申请检查的7346.832号文件）
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2.目的
检查之前应当讲明该检查的特别目的： 将用于新产品检验的特殊方法 实验室是否符合药品生产质量管理规范的全面 评价（综合性评价） 特定的实验室准备
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5.不合格（OOS）结果
公司现行的OOS调查程序（简述）：
实验室初步评价 OOS原因不明确，重测 OOS原因不明确，重检 OOS原因不明确，重新取样 非实验室原因，生产质量回顾 最终结论：处理/预防/评价/报告 确定OOS原因 实验室原因 生产操作者误差 生产工艺误差
（1/4）
舍弃OOS结果 重检/重测
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4.检查方法
A.总则
（1/2）
检查方法：
cGMP的一般检查方法 观察实验操作和检查原始数据的方法
具体检查内容：
实验室记录和实验记录本——全面了解从业人员的技术能力和全面质量控制 程序（eg.标准操作程序是否全面/恰当，操作与书面程序是否一致）； 评价原始实验数据、实验程序和方法、实验室设备，包括设备的维护和校正， 以及实验方法的验证数据——确定实验室操作的整体质量和符合现行cGMP 能力 (eg.检查色谱和光谱图谱是否存在杂质、操作失当或仪器校正情况的数 据) ； 是否有实验室不合格（OOS）检验结果调查的体系，查看几批不符合标准 的测试结果。审查几批被复检、报废或返工的产品的分析数据。对于某些批 次的产品，当实验室结果表明该产品不能满足标准而被发放时，应当评价该 发放决定并查明该发放决定由谁决定发放了这些批次的产品。
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4.检查方法
B.审批前检查
（2/2）
目的：
为了确定药厂在申请中提供的数据（有关产品处方、原料药的合成、产 品规格标准、产品分析和其它方面的文件）是否真实和准确，以及申请 中所列出的程序是否是实际上用来产生这些数据的程序； 为了进一步证实药厂（包括质量控制实验室）是否符合现行cGMP 的要 求。
原料、设备故障、环境因素等
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5.不合格（OOS）结果
所致，或复检结果符合规定，并不表示产品合格。
（2/4）
不合格（OOS）检验结果的调查系统对于决定一种产品是被发放或是报废 起着至关重要的作用，也是复检、重新取样的基础。发现是由实验室误差 OOS结果可分为三类：
实验室误差； 非生产工艺性误差或者成为操作者误差； 和生产工艺有关的误差或者称生产工艺误差。
检查内容：
药物申请的分析部分通常只包含化验结果和用来获得这些结果的方法。 检查组必须确定这样做是否存在有效的、科学的解释； 有关规格和标准的问题——重点关注； 检查时应将提交的分析结果与产生的其它批次的分析结果比较。评价这 些方法并且注意实际使用的程序或设备与申请中的所列的程序和设备有 无例外，要进一步证实申请中所列的方法与实际用的方法是相同的。
（每个药品质量控制实验室至少每两年进行一次综合性 评价，以此作为法定检查职责的一部分）
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3.检查前准备
FDA的检查指南是建立在组队检查方式基础上的。为了力求获得 相关一致的检查结果，希望由一位具有专业知识并有实践经验的 实验室分析专家对复杂的、高技术的、专门的化验设备、化验程 序、数据处理及科学化实验室操作进行评价。实验室检查组成员 包括：调查人员、分析人员和其他人员。 检查组成员检查之前最好先集中讨论检查方法、明确组员职责、 确定检查目标。检查前要确定负责起草个报告，包括FDA483 文 件的责任。 新药批准前进行的新药审批申请或简略的新药申请检查：小组成 员要熟悉7346.832号文件；受检企业必须在新药申请或简略的新 药申请和补充文件被批准前，针对药品评价和研究中心（CDER） 发出有关缺陷信件予以改正（检OOS）结果
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C.正式调查 超出实验室范围的正式调查，必须依照一个提纲进行，并要特别注意整改措施。应：
阐述调查的理由； 提供可能引起问题的生产工艺的各个步骤； 提出必要的可保留该药品，并防止类似问题再发生的整改措施； 列出其他可能受影响的批次和产品，对这些批次和产品的调查结果及各项整改措施，特别是 检查由临时工或代用机器生产的其它批次产品，检查临时加工或操作生产的其它产品； 保存好所有曾参加调查及批准使用再检后返工物料的生产和质量控制人员的评语和签字。
D.调查记录 化验员的差错，如果被发现的计算误差，应当详细说明并提供证据。调查及取得的结 论要以书面文件形式保存，文件中应列出调查的每一步。如有评估、结论和整改 措施的话，应当保存在调查报告里，并存入中心文档。 E.调查时限 全部对OOS结果的调查应当在问题产生起20个工作日内完成，并且要记录和写进对 OOS结果的调查报告中去。
目录
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导言 目的 检查前准备 检查方法 不合格（OOS）结果 产品不合格 复检 再取样 平均分析结果 混料的取样和检验 微生物方面
12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21.
取样 实验室记录和文件 实验室标准溶液 检验方法的验证 仪器设备 原料检查 生产过程控制及规格标准 稳定性 计算机实验数据获取系统 实验室管理