第十八章免疫耐受-安徽理工大学
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医学免疫学：免疫耐受
1. 掌握免疫耐受的概念、分类及特点。 2. 熟悉免疫耐受形成的条件。 3.了解免疫耐受形成的主要机制。 4.在哪些情况下须打破免疫耐受；哪些情况下须
建立免疫耐受。 5.了解打破或建立免疫耐受的原则。
Peter Medawar 19151987
Nobel Prize 1960
小鼠新生期免疫耐受的诱导
第一节 免疫耐受的形成及表现
二、后天接触抗原导致免疫耐受的形成条件
（一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量
适量的Ag引起免疫应答； 过高或过低的Ag易引起耐受；
TI-Ag 需高剂量才能诱导耐受； TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。
骨
髓
微
第二节 免疫耐受机制
环
境
克隆消除，自身免疫耐受
结合抗原
第二节 免疫耐受机制
二、外周耐受
诱导外周耐受产生的抗原分自身抗原及非自身 抗原两类，形成机制不同。
第二节 免疫耐受机制
（一）克隆清除及免疫忽视
•诱导中枢阴性选择的自身抗原是体内普遍存在的自身抗原， •对组织特异性自身抗原应答的淋巴细胞克隆仍然存在，
一、建立免疫耐受 第三节 免疫耐受与临床医学
1、口服免疫原，建立全身免疫耐受
第三节 免疫耐受与临床医学
（二）静脉注射抗原，建立全身免疫耐受 静脉注射单体抗原
（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 （四）脱敏治疗，防止IgE型抗体产生
第三节 免疫耐受与临床医学
（五）防止感染
（六）诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击 （七）自身抗原肽拮抗剂的使用
1. 缺乏活化信号 缺少任一活化信号，T、B细胞仍不能被激活，而是 处于无应答状态。 2. 抗原剂量不适
建立免疫耐受。 5.了解打破或建立免疫耐受的原则。
Peter Medawar 19151987
Nobel Prize 1960
小鼠新生期免疫耐受的诱导
第一节 免疫耐受的形成及表现
二、后天接触抗原导致免疫耐受的形成条件
（一）抗原因素与免疫耐受
1、抗原剂量
适量的Ag引起免疫应答； 过高或过低的Ag易引起耐受；
TI-Ag 需高剂量才能诱导耐受； TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。
骨
髓
微
第二节 免疫耐受机制
环
境
克隆消除，自身免疫耐受
结合抗原
第二节 免疫耐受机制
二、外周耐受
诱导外周耐受产生的抗原分自身抗原及非自身 抗原两类，形成机制不同。
第二节 免疫耐受机制
（一）克隆清除及免疫忽视
•诱导中枢阴性选择的自身抗原是体内普遍存在的自身抗原， •对组织特异性自身抗原应答的淋巴细胞克隆仍然存在，
一、建立免疫耐受 第三节 免疫耐受与临床医学
1、口服免疫原，建立全身免疫耐受
第三节 免疫耐受与临床医学
（二）静脉注射抗原，建立全身免疫耐受 静脉注射单体抗原
（三）移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受 （四）脱敏治疗，防止IgE型抗体产生
第三节 免疫耐受与临床医学
（五）防止感染
（六）诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击 （七）自身抗原肽拮抗剂的使用
1. 缺乏活化信号 缺少任一活化信号，T、B细胞仍不能被激活，而是 处于无应答状态。 2. 抗原剂量不适
安徽理工大学医学院《医学免疫学》教案首页.doc
安徽理工大学医学院
School of Medicine
《医学免疫学》教案首页
第次课授课时间年月日教案完成时间年月日
课程名称
年级
级
专业、层次
教师
专业技术
职务
副教授
授课方式
（大、小）
大班
学时
2学时
授课题目（章、节）
第21章免疫缺陷病
基本教材或主要参考书
《医学免疫学》（第4版）陈慰峰
教学目的和要求：
掌握免疫缺陷病的概念和共同特征。
2.补体调节成分缺陷
（1）C INH缺陷：C INH与活化的C1r、C1s结合，从而使C1酯酶失活。遗传性C INH缺陷者不能控制C2的裂解，产生过多的C2a，使血管通透性增高。此症称为遗传性血管神经性水肿，临床表现为反复发作的皮下组织、肠道水肿，咽喉水肿可导致窒息死亡。
2.（2）衰变加速因子（DAF）和CD59缺陷：CD59通过与C8结合，干扰C5678与C9结合而抑制MAC形成，阻止细胞溶解。DAF加速补体经典途径C3转化酶解离为C4b和C2b或旁路途径C3转化
免疫缺陷病分类（按其发生的原因）：
原发性免疫缺陷病和继发性免疫缺陷病两大类。
免疫缺陷病的共同特征:
1.易感染:反复发作，难以治愈，是患者死亡的主要原因。
易感染的病原体的种类主要取决于免疫缺陷的类型，如体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷时的感染主要由化脓性细菌等引起，细胞免疫缺陷时的感染主要由病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫等引起。
临床特征：[1]表现为严重、持久的病毒及机会性感染。
[2]接种麻疹、牛痘、BCG等减毒活疫苗，可引起
全身弥散性感染而致死。
[3]多在1-2岁内死亡。
1.重症联合免疫缺陷病
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第次课授课时间年月日教案完成时间年月日
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专业、层次
教师
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职务
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授课方式
（大、小）
大班
学时
2学时
授课题目（章、节）
第21章免疫缺陷病
基本教材或主要参考书
《医学免疫学》（第4版）陈慰峰
教学目的和要求：
掌握免疫缺陷病的概念和共同特征。
2.补体调节成分缺陷
（1）C INH缺陷：C INH与活化的C1r、C1s结合，从而使C1酯酶失活。遗传性C INH缺陷者不能控制C2的裂解，产生过多的C2a，使血管通透性增高。此症称为遗传性血管神经性水肿，临床表现为反复发作的皮下组织、肠道水肿，咽喉水肿可导致窒息死亡。
2.（2）衰变加速因子（DAF）和CD59缺陷：CD59通过与C8结合，干扰C5678与C9结合而抑制MAC形成，阻止细胞溶解。DAF加速补体经典途径C3转化酶解离为C4b和C2b或旁路途径C3转化
免疫缺陷病分类（按其发生的原因）：
原发性免疫缺陷病和继发性免疫缺陷病两大类。
免疫缺陷病的共同特征:
1.易感染:反复发作，难以治愈，是患者死亡的主要原因。
易感染的病原体的种类主要取决于免疫缺陷的类型，如体液免疫、吞噬细胞和补体缺陷时的感染主要由化脓性细菌等引起，细胞免疫缺陷时的感染主要由病毒、真菌、胞内寄生菌和原虫等引起。
临床特征：[1]表现为严重、持久的病毒及机会性感染。
[2]接种麻疹、牛痘、BCG等减毒活疫苗，可引起
全身弥散性感染而致死。
[3]多在1-2岁内死亡。
1.重症联合免疫缺陷病
免疫耐受
均可诱导免疫耐受
T细胞耐受 低剂量Ag 持续时间长
B细胞耐受 大剂量Ag 持续时间短
TI-Ag 大剂量引起耐受
TD-Ag 大剂量小剂量均可引起耐受
2、抗原的性状（小分子、可溶性、非聚合单体物质、与机体遗传 背景接近的物质易诱导免疫耐受）
小分子可溶性、单体分子Ag易诱导免疫耐受 大分子颗粒性、多聚体分子Ag易诱导免疫应答
.
4、抗原决定簇
一些Ag决定簇能刺激Ts活化，引起免疫耐受； 另一些Ag决定簇能刺激Th活化，引起免疫应答。 如：鸡蛋溶菌酶（hen egg lysosome，HEL） N端的氨基酸表位 Ts活化，引起免疫耐受 C端的氨基酸表位 Th活化，引起免疫应答
二、宿主因素与免疫耐受
（一）宿主的发育程度与年龄 免疫系统越成熟，就越不容易形成耐受。 胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期最难。
.
二、获得性免疫耐受现象
Medawar(1953) 的实验证实：胚胎 期或新生期可诱导免疫耐受
黑CBA小鼠骨髓→胚胎期或新生白A系小 鼠
↓ 8周后移植CBA小鼠皮肤→移植成功
.
获得性耐受
CBA
.
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
(一)抗原因素
1、抗原的剂量（过高、过低）
太低 不足以激活T和B细胞
太高 诱导Ts细胞活化
.
一、免疫耐受
免疫耐受（Immunological tolerance ）：对 抗原特异应答的T细胞与B细胞，在抗原刺激 下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细 胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免 疫应答的现象，具有免疫特异性
天然耐受 获得性耐受
.
天然耐受
一、天然免疫耐受现象 Owen（1945）首 先报道，异卵双胎小 牛在胚胎期胎盘血管 融合，出生后，双方 均含有对方不同血型 的红细胞而不排斥。
免疫耐受的名词解释
免疫耐受的名词解释免疫耐受是指一个物种具有自我免疫抗原并能够对它们产生正确的响应的能力。
免疫耐受是身体抵抗疾病的第一道防线，是人体抗病的一个自然机制。
它是一种身体自身的防守机制，使身体免受外来物质的侵害，也不会误杀有益的微生物。
免疫耐受的概念源于古希腊的天文学家、医生和哲学家们。
他们提出，经过一段时间的生活，机体会对之前暴露的外源物质产生耐受，并具有一定的抵抗力，不会受到其他物质的伤害。
在随后的几百年内，医学家们一直在努力研究这一概念，并为其建立了自己的理论。
他们发现，机体能够在接触外源物质时产生一种耐受性，不再受到有害物质的影响，可以增强机体对外界的抵抗力。
后来，随着科学的发展，人们发现，免疫耐受是由机体自身抗原识别机制引起的，也就是所谓的免疫系统。
免疫系统通过一系列免疫反应，检测到机体内外的外源物质，分辨出对机体有效的外源物质与损害机体的外源物质，以及那些不能对机体产生影响的外源物质，从而发挥身体对他们的耐受性。
免疫耐受在免疫系统中发挥着非常重要的作用，它不仅可以抑制有害的外源物质的活动，而且可以让我们的身体具有良好的自我调节能力，确保身体保持健康。
同时，免疫耐受也可以防止自身免疫抗原的发生，从而防止身体对自身的攻击，也就是所谓的自身免疫疾病。
此外，免疫耐受还可以促进细胞和免疫细胞之间的相互作用，以便它们在正常情况下调节自身。
它还可以抑制某些细菌和病毒的繁殖，避免感染，从而保持机体健康。
免疫耐受是人体防护自身免疫、抗病的重要机制。
只有当机体达到一定的免疫耐受度，它才能够抵抗疾病的侵害，也能够有效地抵抗外来物质的侵袭。
因此，有必要加强健康养生，增强机体的免疫耐受度，以提高机体对病毒、细菌等有害物质的抵抗力，从而保证身体的健康。
免疫耐受课件
机制：克隆消除（胚胎期/出生后未成熟T/B） 组织细胞共同的自身抗原表达于基质细 胞诱导胸腺和骨髓中的克隆消除
表达mIgM的未成熟B在骨髓及末梢 与自身抗原高亲和力结合而被消除
B细胞的克隆消除
T细胞的阴性选择
胸腺微环境中，分化T的TCR与微环境基质细胞表达的自身抗 原肽-MHC分子复合物呈高亲和力的T细胞凋亡
① 碱性髓鞘蛋白MBP为神经组织特异抗原
隐蔽抗原，正常小鼠处于对其耐受状态
② 人工建立对MBP特异识别的TCR转基因小鼠
体内有大量MBP特异性T细胞，但不发生EAE 因外周MBP抗原浓度低，中枢神经组织MBP浓度高 但初始T细胞缺少粘附分子，不能进入中枢神经组织， 不足以被活化------
免疫忽视
遗传因素： 小鼠：胚胎期 或 新生期 可致耐 灵长类、有蹄类：胚胎期才可致耐
状态
实验：成年动物如用铅板保护骨髓，照射破坏
外周成熟免疫细胞，可象新生期一样诱 导耐受
免疫抑制与抗原联合应用，
(放射线照射、抗淋巴细胞抗体，环孢素A等)
可诱发 成年耐受
第二节
免疫耐受机制
中枢耐受 外周耐受
一、中枢耐受 概念 在胚胎期及出生后在 T 与 B 细胞发育过程中， 遇自身抗原所形成的耐受。即 自身耐受。
高带耐受 TDAg/TIAg量过高
诱导应答细胞凋亡或Tr活化而致T / B耐受
低剂量→ 低带耐受 → 仅使T细胞耐受 高剂量 → 高带耐受 → T、B细胞均致耐受 TI-Ag 需高剂量才能诱导耐受； TD-Ag低剂量和高剂量均可诱导耐受。
T细胞和B细胞耐受特点比较
T 细 胞 抗原 诱导期 维持时间 耐受形成 TDAg 剂量高 / 低 短 1 —2 天 长，数月 易 B 细 胞 TI Ag 剂量高 长 数十天 短，数周 难
免疫耐受(医学免疫学)
溶血性链球菌：M蛋白（与人肾小球基底膜，心肌组织有共同抗原）
机体
抗M蛋白抗体
心肌组织，心瓣膜组织------风湿性心脏病 肾小球基底膜----肾炎
6.诱导产生特异拮抗性免疫细胞， 抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击
7.自身抗原肽拮抗剂的使用：拮抗肽
（二）打破免疫耐受（恢复免疫应答）
治疗肿瘤、病毒感染等
Burnet和Medawar于1960年共享诺贝尔奖
人工诱导的IT
Medawar等于1953年 用实验证实了此一免 疫耐受现象。从而指 出，动物在成年期， 接触Ag产生特异IR； 在发育期，接触Ag，
则导致特异性IT。
抗原剂量
一般来说，抗原剂量越大或个体年龄越幼 所诱导的耐受越完全和持久。 低带耐受：抗原剂量太低引起的免疫耐受。 高带耐受：抗原剂量过高引起的免疫耐受。
T细胞克隆的TCR对自身抗原的亲和力低； 自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 体内存在生理屏障(脑组织、眼晶状体、精子)； APC不能提呈自身抗原等。
2. 克隆无能（clonal anergy) 及不活化
抗原浓度适宜时：
第二信号缺如：组织细胞不表达协同刺激分子， 导致克隆无能状态→ 凋亡 →T克隆消除
天然耐受
Owen的观察 于 1945年首先报道了 在胚胎期接触同种 异型Ag所致的免 疫耐受现象
1945年 Owen首先发现：异卵双生小牛
体内含有对方不同血型抗原的血细胞并 在体内长期存在，彼此间进行皮肤移植 不产生排斥反应。
在胚胎期胎盘血管融合，血液交流而呈 天然的联体共生，因而可在一头小牛的 血液中同时存在有两种不同血型抗原的 红细胞，成为血型镶嵌体（chimeras）。
单体形式自身抗原 与B细胞结合，不能使B细胞受体交联，
18) 第十九章 免疫耐受
第十九章 免 疫 耐 受
免疫耐受(immunological tolerance) 指在一定条件下，机体免疫系统接触 某种抗原后所产生的对该抗原的特异性低 应答或无应答状态。
◆
耐受原（tolerogen）
胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受
1）Owen 的观察----天然免疫耐受现象
Owen于1945年发 现异卵双胎小牛 胎盘血管互相融 合，出生后体内 均存在两种不同 血型的红细胞， 即形成红细胞嵌 合体(chimeras）， 皮肤移植互不排 斥。
第五节 免疫耐受与临床医学
（一）建立免疫耐受
1. 口服免疫原 2.静脉注射抗原 3.移植骨髓及胸腺 4.诱生免疫调节性细胞 5.自身抗原肽拮抗剂治疗肿瘤和慢性病毒感染。
（1）肿瘤多肽疫苗 增强免疫原性 （2）诱导肿瘤细胞表达MHC及B7分子 促进T细胞激活 （3）细胞因子及其抗体 * IFN-MHC-II类分子表达 APC提呈抗原能力 * 抗TGF-抗体 增强机体抗肿瘤效应
思考题
1）免疫耐受的概念和特点 2）免疫耐受形成的主要机制 3）免疫耐受与临床医学的关系
HGG 耐受B 细胞 正常T 细胞
检测应 答（抗 HGG）
检测应 答（抗 HGG）
免疫耐受的特性： 抗原特异性 可诱导性 可转移性 非遗传性
第二节 免疫耐受形成和维持的影响因素
机体因素 1）免疫系统发育成熟程度（胚胎期、新生期） 2）动物品种和品系（小鼠、大鼠比家兔易耐受） 3）免疫功能状态（成人，免疫抑制状态下）
3）克隆清除：活化诱导的细胞死亡（AICD），高浓度自 身抗原能诱导淋巴细胞凋亡
4）抑制性调节机制： 5）信号转导障碍、免疫隔离：
免疫耐受(immunological tolerance) 指在一定条件下，机体免疫系统接触 某种抗原后所产生的对该抗原的特异性低 应答或无应答状态。
◆
耐受原（tolerogen）
胚胎期及新生期接触抗原所致免疫耐受
1）Owen 的观察----天然免疫耐受现象
Owen于1945年发 现异卵双胎小牛 胎盘血管互相融 合，出生后体内 均存在两种不同 血型的红细胞， 即形成红细胞嵌 合体(chimeras）， 皮肤移植互不排 斥。
第五节 免疫耐受与临床医学
（一）建立免疫耐受
1. 口服免疫原 2.静脉注射抗原 3.移植骨髓及胸腺 4.诱生免疫调节性细胞 5.自身抗原肽拮抗剂治疗肿瘤和慢性病毒感染。
（1）肿瘤多肽疫苗 增强免疫原性 （2）诱导肿瘤细胞表达MHC及B7分子 促进T细胞激活 （3）细胞因子及其抗体 * IFN-MHC-II类分子表达 APC提呈抗原能力 * 抗TGF-抗体 增强机体抗肿瘤效应
思考题
1）免疫耐受的概念和特点 2）免疫耐受形成的主要机制 3）免疫耐受与临床医学的关系
HGG 耐受B 细胞 正常T 细胞
检测应 答（抗 HGG）
检测应 答（抗 HGG）
免疫耐受的特性： 抗原特异性 可诱导性 可转移性 非遗传性
第二节 免疫耐受形成和维持的影响因素
机体因素 1）免疫系统发育成熟程度（胚胎期、新生期） 2）动物品种和品系（小鼠、大鼠比家兔易耐受） 3）免疫功能状态（成人，免疫抑制状态下）
3）克隆清除：活化诱导的细胞死亡（AICD），高浓度自 身抗原能诱导淋巴细胞凋亡
4）抑制性调节机制： 5）信号转导障碍、免疫隔离：
免疫耐受
三、免疫耐受的机制
• 中枢耐受
–胚胎期免疫系统或未成熟T、B细胞接触自身 抗原所形成的耐受.
• 外周耐受
–成熟的外周T、B细胞接触抗原所形成的特异 性无应答。
中枢耐受机制
阴性选择
• 自身反应性T、B细胞在胸腺 与骨髓发育过程中，其TCR 及BCR分别与微环境基质细 胞表面的自身抗原肽-MHC分 子呈高亲合力结合，从而启 动细胞程序性死亡，致克隆 消除。 • 胸腺中对自身抗原的识别也 可以生成调节T细胞并进入外 周。
• 免疫耐受现象：天然免疫耐受；人工免疫 耐受；诱导免疫耐受的条件：外周免疫耐 受产生机制。
–阴性选择发生障碍
• 自身免疫病
–中枢的阴性选择只能清除各组织均普遍表达的 共同的自身抗原，而能与外周器官表达的组织 特异性抗原发生反应的T、B淋巴细胞仍能发育 成熟并输入外周。
外周耐受机制
• 外周自身反应性T、B细胞的产生
–针对自身组织特异性抗原的T/B细胞克隆未被消除， 进入外周。
• 机制：
–（1）克隆无能（clonal anergy） –（2）免疫忽视（immunological ignorance）
1957年 theory）
• 胚胎期免疫系统接触特定 抗原后，针对该抗原的特 异性细胞克隆即被清除或 被“禁闭”，机体将该抗 原视为自身成份，出生后 将不对此抗原产生应答。
• 阴性选择的意义
–T、B细胞的阴性选择
• 机体建立针对自身抗原的耐受
–（3）免疫隔离
–（4）调节性T细胞的作用
（1）克隆无能
–组织特异自身 抗原浓度太低， 第一信号缺乏， 不足以活化相 应的T/B细胞。 –组织细胞不表 达协同刺激分 子，第二信号 缺乏，克隆无 能。
免疫耐受和自身免疫病
Clonal deletion:
negative selection in the thymus
T细胞阴性选择发生在皮髓交界处
APCs（DC& MΦ）提呈自身抗原多肽给通 过了阳性选择的双阳性T细胞
CD8 Class II MHC
Class I MHC CD4
阴性选择的结果产生中枢耐受
CD4+T 细胞
SLE、类风湿、多发性硬化症及胰岛素依赖性糖尿 病患者可观察到表位扩展现象。
隐蔽抗原的释放
发生条件： 外伤和感染 例如： • 神经髓磷脂碱性蛋白—多发性硬化症 • 精子—不育 • 眼晶状体—过敏性眼炎 • 眼葡萄膜色素—交感性眼炎 • 甲状腺球蛋白—变态反应性甲状腺炎 • 胰岛细胞—胰岛素依赖性糖尿病
预防和控制病原体的感染 免疫抑制剂: 环孢菌素, FK506, 肾上腺 皮质激素, 血清置换, 放射线照射 抗炎疗法 特异性抗体治疗 口服自身抗原 补充疗法
复习题
1 何谓自身免疫， 有代表性的自身免 疫病有哪些？
2 自身免疫病的发病机制有哪些？
免疫耐受
Immunological Toler应 答 免疫耐受具有免疫特异性 耐受原 自身耐受可以避免自身免疫病的发生
一. 免疫耐受的形成
1.胚胎期诱导耐受
1945年 Owen –在胚胎 期接触同种异型Ag所 致的免疫耐受现象
异卵双生的小牛形成天然联体共生
重症肌无力
（二）自身抗体-免疫复合物引起的 自身免疫性疾病 SLE, 类风湿
（三）T 细胞对自身抗原应答引起的 炎症性伤害
糖尿病，多发行硬化症
第四节 常见自身免疫病的免疫学
特征
SLE: 全身结缔组织为自身抗原,抗核抗体,抗肾小球基底膜抗体
免疫学免疫耐受
指一定条件下机体免疫系统接受某种抗原 刺激后产生的特异性免疫无应答状态。
是一种负免疫应答； 需经抗原诱导产生； 有一定的潜伏期； 对抗原具有特异性和记忆性。
免疫耐受特点
免疫耐受、免疫缺陷、免疫抑制的区别
免疫耐受：是指机体对某种抗原的特异性免疫无应答 状态。 免疫抑制：是指机体对任何抗原均不反应或反应减弱 的无应答状态。 免疫缺陷: 是指机体对所有抗原缺乏某一特定类型或 全部免疫应答。
耐受，可从根本上解决免疫应答对 组织器官的损害。
二、打破免疫耐受
在慢性感染及肿瘤患者中， 常因诱导免疫应答的条件缺陷致免
疫耐受；提供相应条件，可望恢复
免疫应答，有利于病原体的清除及 肿瘤的控制。
习 题
1.名词解释：天然耐受
免疫抑制
克隆无能 克隆清除
中枢耐受 AICD
2. 何为免疫耐受？简述其特点。
HGG(1.0mg) -- A/J小鼠 才产生免疫耐受 HGG(10mg) -- Balb/c小鼠 难产生免疫耐受
3.免疫抑制措施的联合应用
对成年动物单独使用抗原一般不易建立免疫耐受， 需与免疫抑制措施联合作用方可，主要有：
① 注射抗淋巴细胞单克隆抗体-破坏相应淋巴细胞
② 应用大剂量免疫抑制剂(如环磷酰胺、环孢酶素A或FK506)
• 外周耐受（peripheral tolerance)：
指外周免疫器官中成熟的T、B细胞，遇 到外源性抗原或自身抗原与之结合相互作用 后，不产生正免疫应答的现象。
一、胸腺内T细胞中枢免疫耐受机制
T细胞在胸腺发育中的阴性选择，导
致自身反应性T细胞被克隆清除；
自身抗原：一类为各组织细胞普遍存在的自身抗原，
原因：①遗传所致免疫系统缺陷或免疫功能障碍；
第十八章 免疫耐受
克隆清除及免疫忽视
克隆无能及不活化
免疫调节（抑制）细胞的作用
CK的作用
信号转导障碍 免疫隔离部位的抗原
克隆清除：（对外周组织特异性自身Ag应答的T、B克隆，存在于外周淋巴器 官组织中，有机会接触自身Ag。）如T细胞克隆的TCR对组织特异性自 身Ag具有高亲和力，且这种组织特异性Ag浓度高者，则经APC提 呈，致此类T细胞克隆清除。 免疫忽视：（对外周组织特异性自身Ag应答的T、B克隆，存在于外周淋巴器 官组织中，有机会接触自身Ag。）如T细胞克隆的TCR对组织特异性自 身Ag的亲和力低，或这类自身Ag浓度很低，则经APC提呈，不足 以活化相应的初始T细胞，这种自身应答的T细胞克隆与相应组织 特异性Ag并存，正常正常情况下，不引起自身免疫病的发生，称 为免疫忽视。
二、后天接触Ag导致的免疫耐受
Ag剂量
Ag类型 Ag因素 Ag免疫途径 Ag表位特点 Ag变异
受）
低带耐受 / 高带耐受
单体分子易 口服易； (耐受分离？) 耐受原表位？ 变异产生“模拟”Ag（而使细胞处于耐
第二节 免疫耐受机制
中枢耐受：指在胚胎期及出生后T、B细胞发育的过程中， 遇自身Ag所形成的耐受。
第一节 免疫耐受的形成及表现
胚胎发育期，不成熟T、B接触Ag（自身或外来）， 耐受；—— 长期持续不轻易被打破； 后天过程中因多种因素，原本对Ag应答的T、B克隆发生耐受；— 持续一段时间，可随诱导因素消失而解除；
一、胚胎期及新生期接触Ag所致的免疫耐受
1、胚胎期嵌合体形成中的耐受 2、在胚胎期人工诱导的免疫耐受
二、打破免疫耐受
1、免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗 2、CK及其抗体的合理使用（治疗肿瘤）
临床检验基础-安徽理工大学
对免疫细胞活化而言，PTK和PTP分别发挥正、负调节作用。
（二）免疫细胞存在的两类功能相反的受体
1．激活性受体：受体分子胞质区带有ITAM（immunoreceptor tyrosine-based activation motif）
基序：YxxL/V x (7-11) YxxL/V
作用机理:招募PTK (SH2 domain)
应用IFN-γ，可抑制TH2而上扬TH1，使两细胞间的比例发生逆转，促使TH1发挥功能。
二、独特型网络和免疫调节
1．抗独特型抗体和独特型网络
独特型、抗独特型抗体和抗-抗独特型抗体形成独特型网络，在免疫应答中起调节作用。抗独特型抗体的独特型结构和抗原决定基相似，故称为体内的抗原内影像（internal image）
教学重点、难点：
重点：T、B、NK细胞抑制性受体的意义；T细胞的免疫调节作用
难点：PTK、PTP在免疫调节中的作用；独特型网络调节
教研室审阅意见：
________________（教学组长签名）
________________（教研室主任签名）
2004年月日
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间
分配
第十七章免疫调节
此外，自然调节T细胞还可调节抑制CD4和CD8 T细胞的活化和增殖
（二）适应性调节T细胞
TH1和TH2细胞通过各自分泌的细胞因子起作用，同时，Th1和Th2细胞又相互制约，在免疫应答的调节中起着极其重要的作用
TH1和TH2类型的逆转及其临床意义
某些疾病的发病机制与TH1与TH2之间失衡有关。
如：麻风病患者体内特异性TH2常可大量增殖，所产生的IL-4和IL-10，能阻止TH0向TH2分化。而胞内寄生性麻风杆菌可感染Mφ，Mφ只有在TH1的作用下，才能有效地使胞内溶酶体酶激活，杀灭麻风杆菌。
（二）免疫细胞存在的两类功能相反的受体
1．激活性受体：受体分子胞质区带有ITAM（immunoreceptor tyrosine-based activation motif）
基序：YxxL/V x (7-11) YxxL/V
作用机理:招募PTK (SH2 domain)
应用IFN-γ，可抑制TH2而上扬TH1，使两细胞间的比例发生逆转，促使TH1发挥功能。
二、独特型网络和免疫调节
1．抗独特型抗体和独特型网络
独特型、抗独特型抗体和抗-抗独特型抗体形成独特型网络，在免疫应答中起调节作用。抗独特型抗体的独特型结构和抗原决定基相似，故称为体内的抗原内影像（internal image）
教学重点、难点：
重点：T、B、NK细胞抑制性受体的意义；T细胞的免疫调节作用
难点：PTK、PTP在免疫调节中的作用；独特型网络调节
教研室审阅意见：
________________（教学组长签名）
________________（教研室主任签名）
2004年月日
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间
分配
第十七章免疫调节
此外，自然调节T细胞还可调节抑制CD4和CD8 T细胞的活化和增殖
（二）适应性调节T细胞
TH1和TH2细胞通过各自分泌的细胞因子起作用，同时，Th1和Th2细胞又相互制约，在免疫应答的调节中起着极其重要的作用
TH1和TH2类型的逆转及其临床意义
某些疾病的发病机制与TH1与TH2之间失衡有关。
如：麻风病患者体内特异性TH2常可大量增殖，所产生的IL-4和IL-10，能阻止TH0向TH2分化。而胞内寄生性麻风杆菌可感染Mφ，Mφ只有在TH1的作用下，才能有效地使胞内溶酶体酶激活，杀灭麻风杆菌。
免疫耐受在乙型肝炎慢性化中的作用
免疫耐受在乙型肝炎慢性化中的作用
李媛;王克霞
【期刊名称】《现代预防医学》
【年(卷),期】2008(35)8
【摘要】免疫耐受在机体肿瘤的发生、病毒感染慢性化、器官移植等方面均有重要的影响。
治疗由此引起的疾病,只有打破这种耐受才能从根本上得到治愈。
HBV 感染在急性期若未能得到彻底控制将逐步转向慢性化,机体免疫系统功能的削弱使病情迁延不愈,反复发作等。
免疫耐受的产生与机体及病毒均有联系,机体方面体现在胎儿的免疫系统功能不完善,成年后淋巴细胞的AICD,Th1/Th2失衡等;病毒本身对机体免疫系统的影响及病毒变异产生的免疫逃避株是免疫耐受形成的另一重要原因。
【总页数】3页(P1599-1600)
【关键词】乙型肝炎;免疫耐受;慢性化
【作者】李媛;王克霞
【作者单位】安徽理工大学病原教研室
【正文语种】中文
【中图分类】R512.62
【相关文献】
1.B7-2和PD-L1 mRNA表达在慢性乙型肝炎免疫耐受中的意义 [J], 费凌霞;吴诗品;陈洪涛;陈斌辉
2.免疫细胞在慢性乙型肝炎免疫耐受机制中的作用 [J], 李俊卿
3.乙型肝炎慢性化过程中免疫耐受机制的研究进展 [J], 黄昂;徐向升;邹正升
4.关于日本肝病学会《乙型肝炎治疗指南(第3.3版)》中慢性HBV感染免疫耐受期推荐意见的思考 [J], 王爱平;温春阳
5.免疫耐受期慢性乙型肝炎病毒感染的诊断与治疗:在争鸣中前行 [J], 陈立;张欣欣因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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调节性T细胞分泌TGF-β、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子，抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。
淋巴细胞（CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐受小鼠）转输给正常小鼠引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。
细胞因子水平的作用
外周淋巴器官中初始T及B细胞，在未遇到外来抗原前，由于对自身抗原的低应答，T及B细胞分别IL-7及TNF家族的B细胞活化因子细胞因子刺激下，得以存活，并进行有限的增殖，维持末梢林彪库容。
2学时
课堂讲授
配以多媒体投影
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
二、外周耐受
诱导外周T及B细胞发生免疫耐受的抗原，分自身抗原及非自身
抗原两类，其耐受形成机制不尽相同。
克隆清除及免疫忽视
指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。
克隆无能及不活化
6由于课堂时间较短，因此教学中务必做到重点突出，层次分明，讲解生动明了。
中枢耐受
中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。
A.胸腺内发育中的T细胞阳性选择和阴性选择
识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。
B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞)
阴性选择识别自身抗原的未成熟B细胞克
隆消除或处于无反应性(anergy)状态。
安徽理工大学医学院
SchoolofMedicine
《医学免疫学》教案首页
第次课授课时间年月日教案完成时间年月日
课程名称
医学免疫学
年级
级
专业、层次
教师
专业技术
职务
授课方式
（大、小）
大班
学时
学时
授课题目（章、节）
第18章免疫耐受
基本教材或主要参考书
教学目的和要求：
掌握免疫耐受、低/高带耐受的概念
掌握免疫耐受形成的主要机制、T、B细胞耐受的不同点。
教研室审阅意见：
________________（教学组长签名）
________________（教研室主任签名）
2004年月日
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间
分配
第十二章免疫耐受
概念
免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态。
免疫耐受同正常的免疫应答一样，需抗原诱发，经过诱导期，具有特异性和记忆性，因此免疫耐受也称为负免疫应答。
（教案末页）
小结
复习思考题，作业题
情况反映及分析
1授课内容熟练，条例清楚，重点突出。
2授课时结合典型病例，吸引学生们得注意力，提高学生的兴趣，加深印象。
3按时完成教学任务，收到学生好评。
4多媒体教学以其新颖、直观、内容丰富及灵活的特点深受学生欢迎，教学效果良好。
5课堂手法演示很重要，为学生在课后的互练中打下良好基础。
诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。
免疫缺陷：由于遗传或疾病等因素造成机体免疫系统缺陷和功能障碍，导致对多种抗原物质的不应答或低应答，可表现为体液免疫功能缺陷、细胞免疫缺陷或联合免疫缺陷。
免疫抑制：主要由于使用免疫抑制剂，使免疫应答受抑制，导致对多种抗原物质的不应答或低应答，停用抑制剂后，可使免疫应答恢复正常。
2、静脉注射，建立全身耐受。
3、移植骨髓或胸腺，建立或恢复免疫耐受。
4、脱敏治疗，防治I型超敏反应。
5、防治感染。
6、诱导产生特异拮抗免疫细胞，抑制效应细胞对靶细胞的攻击。
7、使用自身抗原肽拮抗剂。
二、打破免疫耐受
免疫耐受可因耐受原在体内被逐渐清除而自发终止。通过改变致耐原的分子结构或置换半抗原载体，将这些经过改造的物质给予机体，可特异性终止已建立的耐受。
意义：治疗一些临床疾病,如肿瘤、慢性感染性疾病等。
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
举例：理化或生物因素――耐受原结构改变；
交叉抗原――与耐受原结构类似。
在感染的病原体和肿瘤时需打破耐受，措施有：
（1）应用肿瘤抗原及免疫应答分子治疗肿瘤。
（2）合理使用细胞因子和抗体。
应用多重抗感染措施，防治病原体产生抗原拮抗分子。
②抗原类型非聚合形式的可溶性抗原易于诱导免疫耐受。
③抗原的免疫途径静脉注射最易诱导耐受，腹腔次之，皮下和肌肉注射最难。另外，口服抗原可形成局部粘膜免疫，却导致全身免疫耐受。
④抗原决定基的特点不同抗原其表位的特性不同，诱导耐受的能力也不同。
（2）机体方面的因素
第二节免疫耐受机制
免疫耐受按其形成时期不同可分为中枢免疫耐受和外周免疫耐受。中枢耐受指在胚胎期及在T和B细胞发育过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。外周免疫耐受指成熟T及B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。
）。
大体内容与时间安排，教学方法：
2学时
课堂讲授辅以启发式提问，配以多媒体投影
教学重点、难点：
重点：免疫耐受形成的主要机制、T、B细胞耐受的不同点；免疫耐受、低/高带耐受的概念
难点：免疫耐受形成的主要机制、T、B细胞耐受的不同点；免疫耐受形成的条件
第一节免疫耐受的形成及表现
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
（一）胚胎期嵌合体形成中的耐受
（二）在胚胎期人工诱导的免疫耐受
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
后天接触抗原是否导致免疫耐受主要与抗原物质和机体两个方面的因素有关。
（1）抗原方面因素
①抗原剂量高带耐受（high-zone tolerance）和低带耐受（low-zone tolerance）。
信号转导障碍与免疫耐受
在T及B细胞的活化过程中，活化信号经信号转导途径最终活化转录因子，启动相应基因使细胞增殖并分化，表达效应功能。此过程受负信号分子反馈调控。
免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
①生理屏障
②抑制性细胞因子如TGF-及Th2类细胞因子。
第三节免疫耐受与临床医学
一、建立免疫耐受
1、口服免疫原，建立全身免疫耐受。
在外周免疫耐受中，自身应答细胞常以克隆无能或克隆不活化状态存在。克隆无能及不活化可能由多种原因所致，最常见者是由不成熟树突状细胞（iDC）提呈的自身抗原，虽经TCR-CD3活化，产生第一信号，但iDC不充分表达B7分子及MHC II类分子，且不能产生IL-2，不能产生第2信号。
免疫调节（抑制）细胞的作用
淋巴细胞（CD25＋CD4＋T细胞，免疫耐受小鼠）转输给正常小鼠引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。
细胞因子水平的作用
外周淋巴器官中初始T及B细胞，在未遇到外来抗原前，由于对自身抗原的低应答，T及B细胞分别IL-7及TNF家族的B细胞活化因子细胞因子刺激下，得以存活，并进行有限的增殖，维持末梢林彪库容。
2学时
课堂讲授
配以多媒体投影
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
二、外周耐受
诱导外周T及B细胞发生免疫耐受的抗原，分自身抗原及非自身
抗原两类，其耐受形成机制不尽相同。
克隆清除及免疫忽视
指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。
克隆无能及不活化
6由于课堂时间较短，因此教学中务必做到重点突出，层次分明，讲解生动明了。
中枢耐受
中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。
A.胸腺内发育中的T细胞阳性选择和阴性选择
识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。
B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞)
阴性选择识别自身抗原的未成熟B细胞克
隆消除或处于无反应性(anergy)状态。
安徽理工大学医学院
SchoolofMedicine
《医学免疫学》教案首页
第次课授课时间年月日教案完成时间年月日
课程名称
医学免疫学
年级
级
专业、层次
教师
专业技术
职务
授课方式
（大、小）
大班
学时
学时
授课题目（章、节）
第18章免疫耐受
基本教材或主要参考书
教学目的和要求：
掌握免疫耐受、低/高带耐受的概念
掌握免疫耐受形成的主要机制、T、B细胞耐受的不同点。
教研室审阅意见：
________________（教学组长签名）
________________（教研室主任签名）
2004年月日
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间
分配
第十二章免疫耐受
概念
免疫耐受：机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态。
免疫耐受同正常的免疫应答一样，需抗原诱发，经过诱导期，具有特异性和记忆性，因此免疫耐受也称为负免疫应答。
（教案末页）
小结
复习思考题，作业题
情况反映及分析
1授课内容熟练，条例清楚，重点突出。
2授课时结合典型病例，吸引学生们得注意力，提高学生的兴趣，加深印象。
3按时完成教学任务，收到学生好评。
4多媒体教学以其新颖、直观、内容丰富及灵活的特点深受学生欢迎，教学效果良好。
5课堂手法演示很重要，为学生在课后的互练中打下良好基础。
诱导免疫耐受形成的抗原称为耐受原。
免疫缺陷：由于遗传或疾病等因素造成机体免疫系统缺陷和功能障碍，导致对多种抗原物质的不应答或低应答，可表现为体液免疫功能缺陷、细胞免疫缺陷或联合免疫缺陷。
免疫抑制：主要由于使用免疫抑制剂，使免疫应答受抑制，导致对多种抗原物质的不应答或低应答，停用抑制剂后，可使免疫应答恢复正常。
2、静脉注射，建立全身耐受。
3、移植骨髓或胸腺，建立或恢复免疫耐受。
4、脱敏治疗，防治I型超敏反应。
5、防治感染。
6、诱导产生特异拮抗免疫细胞，抑制效应细胞对靶细胞的攻击。
7、使用自身抗原肽拮抗剂。
二、打破免疫耐受
免疫耐受可因耐受原在体内被逐渐清除而自发终止。通过改变致耐原的分子结构或置换半抗原载体，将这些经过改造的物质给予机体，可特异性终止已建立的耐受。
意义：治疗一些临床疾病,如肿瘤、慢性感染性疾病等。
（教案续页）
基本内容
辅助手段和时间分配
举例：理化或生物因素――耐受原结构改变；
交叉抗原――与耐受原结构类似。
在感染的病原体和肿瘤时需打破耐受，措施有：
（1）应用肿瘤抗原及免疫应答分子治疗肿瘤。
（2）合理使用细胞因子和抗体。
应用多重抗感染措施，防治病原体产生抗原拮抗分子。
②抗原类型非聚合形式的可溶性抗原易于诱导免疫耐受。
③抗原的免疫途径静脉注射最易诱导耐受，腹腔次之，皮下和肌肉注射最难。另外，口服抗原可形成局部粘膜免疫，却导致全身免疫耐受。
④抗原决定基的特点不同抗原其表位的特性不同，诱导耐受的能力也不同。
（2）机体方面的因素
第二节免疫耐受机制
免疫耐受按其形成时期不同可分为中枢免疫耐受和外周免疫耐受。中枢耐受指在胚胎期及在T和B细胞发育过程中，遇到自身抗原所形成的耐受。外周免疫耐受指成熟T及B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答。
）。
大体内容与时间安排，教学方法：
2学时
课堂讲授辅以启发式提问，配以多媒体投影
教学重点、难点：
重点：免疫耐受形成的主要机制、T、B细胞耐受的不同点；免疫耐受、低/高带耐受的概念
难点：免疫耐受形成的主要机制、T、B细胞耐受的不同点；免疫耐受形成的条件
第一节免疫耐受的形成及表现
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受
（一）胚胎期嵌合体形成中的耐受
（二）在胚胎期人工诱导的免疫耐受
二、后天接触抗原导致的免疫耐受
后天接触抗原是否导致免疫耐受主要与抗原物质和机体两个方面的因素有关。
（1）抗原方面因素
①抗原剂量高带耐受（high-zone tolerance）和低带耐受（low-zone tolerance）。
信号转导障碍与免疫耐受
在T及B细胞的活化过程中，活化信号经信号转导途径最终活化转录因子，启动相应基因使细胞增殖并分化，表达效应功能。此过程受负信号分子反馈调控。
免疫隔离部位的抗原在生理条件下不致免疫应答
①生理屏障
②抑制性细胞因子如TGF-及Th2类细胞因子。
第三节免疫耐受与临床医学
一、建立免疫耐受
1、口服免疫原，建立全身免疫耐受。
在外周免疫耐受中，自身应答细胞常以克隆无能或克隆不活化状态存在。克隆无能及不活化可能由多种原因所致，最常见者是由不成熟树突状细胞（iDC）提呈的自身抗原，虽经TCR-CD3活化，产生第一信号，但iDC不充分表达B7分子及MHC II类分子，且不能产生IL-2，不能产生第2信号。
免疫调节（抑制）细胞的作用