难治性白血病治疗策略 马兴媚

难治性白血病治疗策略马兴媚
【中图分类号】R733.7【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）09-290-01
目前约 60% ～ 80% 的成人急性白血病（含 AML 和 ALL）或诱导治疗无效，或获得缓解后早晚仍要复发，最终难免死亡，这类病例称难治、复发急性白血病。

1、难治性急性白血病的诊断标准
1.1 难治性 AML：
1.1.1 Hiddemaann 等（1990）：① 诱导缓解治疗无效；② 首次CR（CR1）6 ～ 12 个月内复发；③ CR6 ～ 12 个月内复发，原诱导方案再治无效；④ 两次或两次以上复发。

1.1.2 Estey 等（1996）：① 诱导治疗 2 个疗程不缓解；② 首次CR1 期小于 12 个月；③两次以上复发，再诱导治疗无效。

1.1.3 GIMEMA-EORTC 协作组（1996）：①绝对耐药（absolute resistance）：诱导治疗第 1 疗程的第 28 天，骨髓幼稚细胞比例仍超过诊断时的 50%；② 低增生性耐药（hypoplastic blastic resistanve）：化疗后骨髓抑制，但恢复时骨髓幼稚细胞比例超过诊断时的 50%；③ 髓外白血病案持续存在；④诱导化疗第 1 个疗程骨髓幼稚细胞比例小于诊断时的50%，但第 2 个疗程后仍不缓解。

1.1.4 Vioani 等（1994）：造血干细胞移植后复发，再诱导治疗后无效。

1.2 难治性 ALL：
1.2.1 难治性 ALL 诊断标准为具备下列诸项之 1 项或多项：①高白细胞性 ALL，诊断时外周血白血病计数＞ 100x109/L；②急性淋巴细胞白血病用标准方案诱导化疗 2 个疗程未获得完全缓解（CR）；③完全缓解后 6 个月复发，复发后经正规诱导化疗失败；④多次复发。

1.2.2 常规一线化疗方案（以 VCR、Pred 为基础）治疗，不能达到 CR。

1.2.3 一线方案治疗第 14 天，骨髓幼稚细胞比例超过诊断时的50%。

2.白血病耐药
难治性白血病的根本原因（就是白血病细胞本身而言）是白血病细胞耐药。

急性白血病耐药大概分两类，既药理学耐药（通常称多耐药）和生物学耐药（通常称再生耐药）。

2.1 药理学耐药：多耐药（Multidrug Resistance）是白血病细胞对化学结构、作用机制不同的药物产生广泛的交叉耐药。

2.1.1 多耐药的机制：
① 药物转运：主要涉及P糖蛋白（P-gp）、多耐药相关蛋白（MRP）、非耐药相关蛋白（LRP）。

② 药物代谢：与谷胱甘肽 -S 转移酶（GSTs）有关。

③ 药物靶：拓扑异构酶，尤其是 Topo II。

2.1.2 主要耐药逆转剂：多为高度脂溶性、非细胞毒性药物，通过与细胞毒药物竞争 P-gp 结合点位，是细胞内细胞毒药物浓度提高。

2.1.3 CSA 和 PSC883（CSD）类似物：目前确实有效的逆转剂。

2.1.4 其他克服耐药途径：
① 新蒽环类药 Molfomycin：细胞对药物的摄入增加、排泄减少，与其防治 P-gp 泵功能发生，提高细胞通透性有关。

② 脂质体的使用：达到和维持有效血药浓度，降低毒性。

2.2 再生耐药：
2.2.1 肿瘤细胞再生耐药的特点：
① 对化疗药物敏感，可被大量杀死，达到骨髓抑制。

② 增值速度快。

③ 处于增值状态的比例高。

2.2.2 克服再生耐药的方法：
① 个体化、大量化疗。

② 在两个疗程中间使用非细胞毒性药物，以减慢肿瘤细胞的再生速度：13- 顺式维甲酸和α- 干扰素。

③ 传统的频繁的化疗方法，不太成功。

3.难治性白血病的治疗
3.1 难治性 AML 的治疗：
3.1.1 非交叉耐药化疗方案的应用：
非 Ara C 为基础的化疗方案：主要有 MTZ+ VP16，HHT、卡铂等单药治疗，一般 CR 率 20% ～50%，中位缓解期 4-9 个月，为早期所用方案，可以进一步探索、改进。

3.1.2 造血生长因子和化疗药物的序贯应用：
造血生长因子（如 GM、G-CSF）可以诱导 AML 细胞增殖，增加S 期细胞比例，从而增强细
胞对周期特异性药物的敏感性，造血生长因子和化疗药物序贯应用的目的，在于刺激白血病
克隆，促使耐药的静止期细胞进入敏感的细胞周期，使之对化疗更敏感，增强化疗药物的抗
白血病作用。

3.1.3 造血干细胞移植：目前多采用外周血干细胞移植。

3.1.4 免疫调节治疗：
① IL-2：由活化的T 细胞分泌，促进LAK 细胞、NK 细胞生成，并增强其细胞毒作用。

用法：8-18 IU/ ㎡ /d 连续静脉输注或皮下注射，5 天 / 周，连用 4 疗程。

IL-2 更适用于难治性 AML，
骨髓幼稚细胞＜30% 者，少数患者可获得 CR。

② 单克隆抗体：主要是 CD13 和 CD45 抗原。

CD33 ＞ 90% 的AML，表达CD33，而正常造血
干细胞无表达，用于清除MRD，M3更适宜。

可使难治、复发AML骨髓幼稚细胞比例下降，并与耐药逆转剂联合应用，可以提高疗效。

③ 供体淋巴细胞输注。

3.2 难治性 ALL：
3.2.1 HD-MTX：从 200mg/ ㎡开始，于数周内增至 6g/ ㎡，以四氢叶酸钙或 L-ASP 解救，CRHD-Ara C。

3.2.2 以 HD-Ara C 为基础的方案：HD-Ara C 用药一般为 12 小时，共 4-12 个剂量，每疗程累积剂量 12-36 g/ ㎡.单用 Ara C 治疗难治性 ALL，CR 率 20% ～ 60%，中位 CR 期＜ 6 个月。

3.2.3 以 HD-CTX 为基础的方案：HD-CTX、HD-Ara C 加VCR、MTZ、Prend、MTX 治疗难治复发ALL，CR 率 74%，总的中位生存期 5.7 个月，2 年生存率 25%，CR 者中位 DFS
4.6 月，2 年预计DSF25%。

3.2.4 VDA 方案：毒副作用轻，易耐受。

3.2.5 造血干细胞移植。

参考文献：
[1] 张之南血液病诊断及疗效标准（J）第 3 版，北京；科学出版社，2008；152 ～ 191.
[2] gura E，Cooper B，Holmes H，et al.Report of phasre II study of clofarabineand cytarabine in de novo and relapsed and refractory AML patients andin selected elderly patients at high risk for anthracycline toxicity [J].TheOncologi，2011，16（2）：197-206.。