人体药代动力学在药物临床评价中的作用

药物吸收
定义：药物从给药部位进入血液循环的过程。常用吸收速 度（）和吸收程度（）描述。
吸收部位：消化道、呼吸道、舌下、直肠、皮肤、眼部
影响因素：药物和剂型、胃肠排空、食物、首过效应、疾 病状态、药物相互作用、种属差异、年龄、遗传因素等
首过效应（ ）：口服给药，药物在到达体循环之前，经肠
道、肠壁和肝脏的代谢分解，使进入体内的相对药量降低
他定 形对氨成乙基毒酰酚性代羟谢化物酶 ：乙亚酰胺苯醌
硫醚氨酸 尿排出
耗竭
细胞大分子 酶系统功能紊乱
共价结合
前药（）代谢激活：依那普利、辛伐他汀、洛伐他汀等
内、外源物体内生物转化途径
Phase II (GST, UDPGT)
Xenobiotics Endobiotics
Phase I
( C YP450)
停药后体内残留量
1
50%
3
12.5%
5
3.125%
7
0.78%
意义：反映药物自体内的消除（生物转化和排泄）的速度
反映消除器官的功能（肝、肾）
临床确定给药次数和间隔的依据
研究取血时间：3-5个T1/2，清洗期：7个半衰期以上
主要参数—表观分布容积
表观分布容积（ ，）：假定药物在体内均匀分布，其浓度与血浆
主要参数—稳态血药浓度
稳态血药浓度( , )：在恒定给药间隔重复给药时，体内血药浓度达 到稳态，即任一剂量间隔内的药时曲线都相同。
4-5
<
>
主要参数—波动度
a> <
波动度(, )：反映血药浓度达稳态后的波动程度 ()
水解酶 黄素单加氧酶 （）
醇脱氢酶 醛脱氢酶
相代谢酶
葡萄糖醛酸转移酶 谷胱甘肽转移酶 硫酸转移酶 乙酰转移酶（） 甲基转移酶 ()
药物的排泄
定义：药物由体内排出体外的过程
途径
肾排泄：肾小球的滤过（ ）、肾小管主动分泌（ ）、肾
小管重吸收（）
互相 代偿
胆汁排泄：各种外排转运蛋白，、，
肠肝循环：药物经胆汁排泄至十二指肠后被重新吸收，药时曲线双峰—药物体内停留时间延长
粪排泄：对口服药物而言，主要来源于未吸收部分、由胆 汁排入肠以及药物自肠排泄
肺排泄：气体或挥发性药物
其他途径：乳汁、唾液、泪液、皮肤、毛发
第二部分 药代动力学参数及意义
主要参数—、、
Absorption = elimination
iv
10
Plasma aspirin concentration (mg/L)
酸性药物—白蛋白 碱性药物—α1-糖蛋白
结合型（药物贮库）—维持药物作用时间长短
药物的代谢（生物转化）
定义：药物经过生物体内酶促反应，发生化学结构变化，成为 其代谢产物，也称为生物转化
生物学意义
代谢物活性/毒性降低：维拉帕米的去甲基代谢物的活性仅为 母药的20%
形成活性代谢物：氯雷他定组胺活性<代谢物去羧乙氧基氯雷
生物利用度低，个体差异大，疗效不佳
改变给药途
径（如硝酸甘油，口服改舌下）
药物的分布
定义：药物由血液运送到机体各组织的过程 影响因素： 组织血流量：首先分布于血流速率快的组织，然后分布
到肌肉、皮肤或脂肪等血流速率慢的组织 药物的组织亲和力 生理屏障：脂溶性化合物易通过 血浆蛋白结合：游离型—有活性、在体内组织自由分布
8
Cmax
6
orally
4
2
Tmax
Area under curve (AUC)
0
0
20
40
60
80
100
120
1-3 h for most of drugsTime (min)
ngh/mL
主要参数—半衰期T1/2
半衰期( , T1/2)：药物在体内消除半量所需的时间。
T1/2 =0.693
T1/2
吸收
分布
代谢
排泄
药物和研究的意义
不同剂型对药物吸收的影响 不同人种（或人群）对药物代谢的影响 不同人群对药物排泄的影响 药物体内浓度与药效、毒副反应的关系
指导药物开发
指导后期临床试验
指导临床合理用药
I &?
a! 1. 2. 3. 4.
─ ─
药物体内过程
Renal elimination Billary elimination
＋＋
清除率是设计长期给药方案时的最重要药代动力学参数。临床通常 要求稳态血药浓度维持在已知的有效治疗浓度范围。药物的清除和 给药速度相等时，稳态浓度就可达到。
给药速度(R F) =
主要参数—生物利用度
定义：药物以活性形式进入血液循环的速度和相对量，反映 药物吸收程度的多少。
Destroyed Not
中相同时所占有的体积，反映药物分布的广泛程度和与组织的结合
百度文库
程度，常用L或表示。其本身不代表真实的容积，因此无直接的生
理学意义。的大小取决于其脂溶性、膜通透性、组织分配系数及药
物与血浆蛋白等生物物质的结合率等因素。
（*）
主要参数—总清除率
总清除率( , )：单位时间内有多少毫升血中的药物被清除，或表示
Destroyed Destroyed
in gut
absorbed by gut wall by liver
Dose
To systemic circulation
主要参数—绝对生物利用度
绝对生物利用度：同一给药剂量 下，比较血管外给药和静脉给药的 吸收差异
静脉注射 口服
血浆药物浓度 (mg/L)
时间
Oxidation Reduction Hydrolysis
Conjugate
Phase II (GSH, UDPGA, SO42-)
Metabolite
Excreted
Cytotoxicity Mutagenicity Carcinogenesis
常见的代谢酶
I相代谢酶
细胞色素P450酶 环氧化物水合酶
主要参数—相对对生物利用度
相对生物利用度：比较同一药物两种制剂的吸收差异， 常用来衡量仿制药质量水平的指标
Relative Bioavailability
Oral administration of digoxin 0.5mg Pharmaceutical Co. A
Pharmaceutical Co. B
人体药代动力学在药物 临床评价中的作用
卫生部心血管药物临床研究重点实验室 田蕾
2015.08.13
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提纲
1 药代动力学（）基本概念 2 药代动力学参数及意义 3 影响药物体内过程的因素 4 研究在I期临床试验中的应用
第一部分 药代动力学()基本概念
对和的认识和定义
?
同步进行 ?
Absorption Distribution Metabolism Excretion