QIU(4.4) 制药工艺用水

3.上布水器；4.树脂进料口； 5.树脂放出口；6.下布水器； 7.下排污口；8.出水口
离子交换柱工作原理 阳、阴离子交换柱的运行操作，可分四个步骤； 制水、反洗、再生、正洗。 原水由上部进入粒子层，经与树脂粒子充分接触， 将水中的阳离子和树脂上的H+ 离子进行交换，并结合 成无机酸，其原理如下。
图4-78 盘管多效蒸馏水器
由锅炉来的蒸汽进入 第一效蛇管内，冷凝 水排出。 第一效产生的二次蒸 汽进人第二效蛇管作 为热源。至第N效。 二次蒸汽的冷凝水汇 流到蒸馏水贮罐，蒸 馏水温度 95～98℃。
具有传热系数大、安装不 需支架、操作稳定等优点。 其蒸发量与蛇管加工精度 关系很大。
第一效
第二效 第N效
3. 注射用水工艺 注射用水可用蒸馏水机或反渗透法制备，其流程如下。 ① 纯化水——蒸馏水机——微孔滤膜——注射用水贮存 ② 自来水——预处理——弱酸床——反渗透——脱气——混 床——紫外线杀菌——超滤——微孔滤膜——注射用水。
流程①是纯化水经蒸馏所得的注射用水，各国药典均收载。 注射用水的储存可采用80℃以上保温、65℃以上保温循环或 4℃以下存放。 保温循环时，用泵将注射用水送经各用水点，剩余的回至贮 罐。若有些品种不能用高温水，在用水点可冷却降温。
我国《药品生产质量管理规范》规定。 • 纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应能防止微生 物的滋生和污染。 • 贮存和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀。管道的设 计和安装应避免死角、盲管。 • 贮罐和管道要规定清洗、灭菌周期。 • 注射用水贮罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除 菌滤器。 • 注射用水的贮存可采用 80t以上保温、65t以上保温循 环或4℃以下存放。 • 有关注射用水系统验证的重点有以下5方面。
图 4-77 列管式四效蒸馏水机流程
1，2，3，4.蒸发器；5Байду номын сангаас冷凝器
142℃ 141℃ 130℃
165℃
97~99℃ 130℃
进料水经过冷凝器5蒸发器4、3、2到达蒸发器1时，进料水 温度为142℃，加热蒸汽165℃，30%进料水被蒸发成纯蒸汽，作 为热源进入蒸发器2，其余进料水也进入蒸发器2。 在蒸发器2中纯蒸汽冷凝为蒸馏水，产生纯蒸汽130℃，再作 热源进入蒸发器3，依次类推。 蒸馏水出口温度为97 ~ 99℃
2. 纯化水设备
（1）离子交换柱 结构示意图4-72产水 量 5m3/h以下常用有机玻璃制造，其 柱高与柱径之比为5～10。 产水量较大时，材质多为钢衬胶或复 合玻璃钢的有机玻璃，其高径比为2-5。 树脂层高度约占圆筒高度的60％。 上排污口工作期用以排空气，在再生 和反洗时用以排污。 下排污口在工作前用以通入压缩空气 1.进水口；2.上排污口； 使树脂松动，正洗时用以排污 。
注射用水管道系统图
（2）典型纯化水系统装置单元简介
2m3/h纯化水工艺流程及设备平面布置图详见教材中图4-81。
（3）典型注射用水系统简介
• 包括纯化水贮罐、多效蒸馏水机、纯蒸汽发生器、注射用水 贮罐、注射用水泵 换热器（一台加热器和一台冷却器）。 • 其系统流程见图4-82所示。
6. 水系统验证
流程(1)：为全离子交换法，用于符合饮用水标准的原水，常 用于原水含盐量＜500mg／L。混床是阴、阳=2:1混合 阴 混合，起再 混合 一次净化作用。
1.转子流量； 2.真空泵； 3.贮水箱； 4.过滤器； 5.酸液罐； 6.碱液罐； 7.阳柱； 8.阴柱； 9.混合柱； 10.再生柱
流程（2）：常用于原水含盐量大于500mg／L，增加电渗 析，可减少树脂频繁再生，能去除75％～85％的离子，减 轻离子交换负担，使树脂制水周期延长，减少再生时酸、 碱和排污用量。 流程（3）：以反渗透代替流程(2)的电渗析。反渗透能除 去 85％～90％的盐类，脱盐率高于电渗析；此外，反渗 透还具有除菌、去热原、降低COD作用；但其投资和运行 费用较高。 流程（4）：以反渗透直接作为混床的前处理，此时为了 减轻混床再生时碱液用量，在混床前设置脱气塔，以脱去 水中的CO2。
流程②是用反渗透加离子交换法制成高纯水，再经紫 外线杀菌和用超滤去除热原，经微孔滤膜滤除微粒得 注射用水。 此操作费用较低，但受膜技术水平的影响。 我国尚未广泛用于针剂配液，可用于针剂洗瓶或动物 注射剂。 美国药典已收载反渗透制备注射用水方法。
4.注射用水设备
蒸馏水机可分为多效蒸馏水机和压汽式，其中多 效蒸馏水机又可分为列管式、盘管式和板式3种型式。 （1）列管式多效蒸馏水机 采用列管式的多效蒸发制取蒸馏水的设备。 蒸发器的结构有降膜式蒸发器、外循环长管蒸发 器及内循环短管蒸发器。 蒸发器型式如下图。
螺旋卷式反渗透膜
中空纤维式反渗透 • 中空纤维式反渗透组件是由数万至数十万根中空纤维，其 端部由树脂固接的封头组成。 • 用于纯化水制备时，高压盐水流过纤维外壁，而纯化水由 纤维中心流出。
l.中空纤维；2.外壳；3.原水分布管；4.密封隔圈；5.端板； 6.多孔支撑板；7.环氧树脂管板；8.中空纤维端部示意；9.隔网
4.4 制药工艺用水
工艺用水是药品生产工艺中使用的水，其中包括饮 用水、纯化水和注射用水。 纯化水为采用离子交换法、反渗透法、蒸馏法或其 他适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。 对工艺用水的水质要定期检查。一般，饮用水每月 检查部分项目一次，纯化水每2h在制水工序抽样检查部 分项目一次，注射用水至少每周全面检查一次。 工艺用水的水质要求和用途见下表。
水质类别 用 途 1.口服制剂瓶子初洗 饮用水 2.制备纯化水的水源 3.中药材、饮片清洗、浸润、提取用水 去 1.口服制剂配料、洗瓶 纯 离 2.注射剂、无菌冲洗剂瓶子的初洗 子 3.非无菌原料药精制 化 水 4.制备注射用水的水源 蒸 1.溶媒 水 馏 2.口服制剂、外用药配料 水 3.非无菌原料药精制 4.制备注射用水的水源 注射用水 1.注射剂、无菌冲洗剂配料 2.注射剂、无菌冲洗剂洗瓶（经0.45µm滤 膜过滤后使用） 3.无菌原料药精制
（2）塔式（盘管式）多效蒸馏水机 • 塔式（盘管式）多效蒸馏水机系采用盘管式多效蒸发来 制取蒸馏水的设备。 • 此种蒸发器是属于蛇管降膜蒸发器，蒸发传热面是蛇管 结构，蛇管上方设有进料水分布器，将料水均匀地分布 到蛇管的外表。
蛇管降膜蒸发器原理 • 进料水经进料水分布器，均匀 地分布到蛇管上，蛇管内通入 热蒸汽，将进料水部分蒸发， 剩余的水流至器底排出。 • 二次蒸汽经丝网除沫，将外来 进料水预热，出蒸发器，作为 下一效的加热蒸汽。
水质要求 生活饮用水 标准 GB5749–85 参照中国药 典 电阻率 >0.5 •m 符合中国药 典标准
符合中国药 典标准
1. 纯化水工艺流程 一般有4种 （1）原水 ---- 预处理---- 阳离子交换---- 阴离子交换---混床----纯化水 （2）原水----预处理----电渗析----阳柱----阴柱----混床---纯化水 （3）原水----预处理----弱酸床----反渗透---- 阳柱----阴 柱----混床----纯化水 （4）原水----预处理----弱酸床----反渗透----脱气---混床---- 纯化水
1.进料水；2.加热蒸汽；3.冷凝水；4.排放水；5.纯蒸汽
Barnstead系列 采用外循环长管蒸发器， 具有拆装清洗方便、加 工精细等优点，但传热 系数较小，设备较大。
Olsa系列 采用短管内循环蒸发 器 ，具 有设备 管 路少 、 外观整齐等优点，但 传热系数小，起动时 间较长。
（c）Barnstead系列； （d）Olsa系列 1.进料水；2.加热蒸汽；3.冷凝水；4.排放水；5.纯蒸汽
交换后的水呈酸性。
当水进入阴离子交换柱时，利用树脂去除水中的阴离 子生成水，其反应如下。
混合离子交换柱中是阴、阳离子树脂按照2:1的比例混合 放置的，其作用是将水质再一次净化。 再生柱是配合混合柱使用的。
再生过程
• 当树脂交换平衡时，就会失去置换能力，则需停止生产而 进行树脂活化再生。 • 阳离子树脂需用5％的盐酸溶液再生，阴离子树脂则用5％ 氢氧化钠再生。 • 混合床的再生时，因为阴、阳离子树脂再生所用药品不同， 再生前需于柱底逆流给水，利用阴、阳离子树脂的密度差， 使其分层。 • 再将上层的阳离子树脂引入再生柱，两种树脂分别于两个 容器中再生。 • 其后将阳离子树脂抽入混合柱内，柱内加水超过树脂面， 由下部通入压缩空气进行混入。
反渗透特点： • 中空纤维反渗透膜组件与卷式组件相比，具有单位体积内膜 面积大，结构紧凑，工作压力较低，不会受污染等优点，但 组件价格较高。 • 反渗透运行时，水和盐的渗透系数都随温度的升高而加大， 温度过高，将会增加膜的压实作用或引起膜的水解，故宜在 20～30℃条件下运行。 • 透水量随压力的升高而加大，应根据盐类的含量、膜的透水 性能及水的回收率来确定操作压力，一般1.5～3MPa。 • 膜表面的盐浓度较高，以至同原液间产生浓差极化，阻力增 加，透水量下降，甚至引起盐在膜表面沉淀。为此，需要提 高进液流速，保持湍流状态。
冷 凝 器
5.制水工艺的设计 （1）纯化水与注射用水管路系统的要求 • ①采用低碳不锈钢，内壁抛光并作钝化处理； • ②管路采用氩弧焊焊接或用卫生夹头连接； • ③阀门采用不锈钢隔膜阀，卫生夹头连接； • ④管路适度倾斜，以便排除积水； • ⑤管路采用串联循环布置，经加热回流入贮罐。阀门盲管 段长度对加热系统＜6d，对冷却系统＜4d,d为管径； • ⑥注射用水回路保持65℃以上循环，用水点处冷却； • ⑦系统能用纯蒸汽灭菌。 • 典型的注射用水管道布置的系统图如下图所示。
（2）电渗析器
• 原理：在外加直流电场作用下，利用离子交换膜对溶液中 离子的选择透过性，使溶液中阴、阳离子发生离子迁移， 分别通过阴、阳离子交换膜而达到除盐或浓缩的目的。 • 离子交换膜可分为均相膜、 半均相膜 、 导相膜 均相膜、半均相膜、导相膜3种。纯水 均相膜 用膜都用导相膜，它是将离子交换树脂粉末与尼龙网在一 起热压，固定在聚乙烯膜上。 • 阳膜是聚乙烯苯乙烯磺酸型，阴膜是聚乙烯苯乙烯季胺型， 阳 膜 只 允 许 通 阳 离子 ， 阴 膜 只 允 许通 过 阴 离 子 。 膜 厚 0.5mm。 • 由于电渗析器是由多层隔室组成，淡化室中阴、阳离子迁 移到相邻的淡室，达到除盐淡化目的。