多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展_周爱萍

综述

多靶点抗肿瘤新药索拉非尼的研究进展

周爱萍　孙　燕

中国协和医科大学　中国医学科学院　肿瘤医院内科,北京100021

●

摘要　索拉非尼(sorafen i b )是一种小分子的多靶点口服抗癌新药,不仅能抑制

VE GFR 、PDGFR 、FLT3和K I T 受体酪氨酸激酶活性,还是RAF 激酶的强效抑制剂。索拉非尼既能抑制血管的形成又能直接抑制肿瘤细胞的增殖。索拉非尼的推荐剂量为400m g ,每日两次。索拉非尼二线治疗转移性肾透明细胞癌较安慰剂明显延长患者的无进展生存期和总生存期,因此,已获得美国FDA 批准。索拉非尼的主要不良反应包括手足综合征、高血压、腹泻、皮疹、乏力。

关键词　靶向治疗　索拉非尼

中图分类号　R730.54 文献标识码　A

R ecent advances i n sorafeni b :A multi p l e targeted

anti-tu m or agent

Zhou A iping Sun Yan

D epart ment ofM ed icalOnco l ogy ,Can cerH os p ital ,CA M S ＆PU M C ,Beiji ng 100021,Ch i na

Abstrac t So r a fenib is a novel and oralm ulti p l e ta r geted agentwh ich inh i b its the ty r osi n e k i n ase ac -tivity of VEGFR ,PDGFR ,FLT3and K I T as w e ll as the se rine /threoni n e k inase activity of RAF .So r -afenib exerts an ti -tu m o r acti v it y v ia dua lm echanis m :inhibition o f angiogenesis and d irectl y anti-p r o lif -era tion against t u m or ce l.l The reco mm ended dose of sorafen i b is 400m g ,bid .A la r ge double -blinded rando m ized phase Ⅲc linica l trial has r evea l e d tha t sorafen i b si g nificantl y prolonged the PFS and OS of pa -tientsw ith m e tastatic clea r r enal ce ll carcino m a who had fa il e d first li n e cy tokine t h erapy .The m ost co m -m on adve rse e ffec t o f so r a fenib inc l u des hand -foo t syndr o m e ,hype rtension ,skin r ash and ast h enia .

K ey w ord s mu ltiple targe t ed anti -t umo r agent so ra f enib

Oncol P r og ,2006,4(6)

索拉非尼(sorafeni b )是拜耳和ONYX 公司共同研制的一种多靶点的生物靶向新药,临床前研究

和临床试验提示索拉非尼有广泛的抗肿瘤作用。美国FDA 已于2005年12月20日批准了索拉非尼用

综述于治疗晚期肾细胞癌,这是近十多年来世界上被批

准的治疗晚期肾癌的第一个新药,是晚期肾癌治疗

的重大进展。本文介绍了索拉非尼的最近研究进

展,并对临床研究和应用前景加以论证。

1　药物结构和理化性质

索拉非尼是一种新颖的二芳基尿素,化学名4

-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基)-

-酰脲]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲胺,分子

量464.8g/m o l。临床使用的是索拉非尼的甲苯磺酸

盐。甲苯磺酸索拉非尼盐的分子式:C21H16

C1F3N4O3*C7H8O3S,分子量637.0g/m

ol,分子结

构式如下:

甲苯磺酸索拉非尼是无味、介于白色和棕色之

间的固体。热稳定性良好,不吸水。在水溶液中溶

解度低,在强酸性条件下溶解度稍增加,略溶于酒

精,溶于聚乙烯甘油400。

2　作用机制和临床前研究

索拉非尼最初是在对c-RAF激酶的抑制剂先

导物进行结构-活性评价的生化分析中被发现的。

索拉非尼对c-RAF、野生型和突变型b-RAF有

强效的抑制作用,能抑制c-RAF和b-RAF的丝

氨酸/苏氨酸激酶活性。索拉非尼还能抑制人VEG-

FR-2、小鼠VE GFR-2、VE GFR-3、PDGFR-

β、FLT3和c-K I T的酪氨酸激酶活性。索拉非尼

的双重抗肿瘤作用是通过抑制上述激酶的活性而实

现的[1]。

RAF是促进细胞生长的信号传导通路中的一个

重要激酶。大多数生长因子,包括EGFR、PDGF、

c-K I T和FLT3,与细胞膜表面的受体结合后首先

激活RAS,RAS可进一步激活RAF M/E K/E RK信

号传导通路,被激活后的ERK最终转移到细胞核

内发挥调节基因转录和促进细胞增殖的作用。生长

因子受体酪氨酸激酶活性增加、RAS基因突变或过

度表达、RAS下游信号通路蛋白如b-RAF突变都

可导致RAS/RAF M/EK/E RK信号通路的过度激活,

从而导致细胞的过度增殖。人类多种肿瘤的发生和

发展与这一信号通路的异常相关。例如,90%的胰

腺癌、50%的结肠癌和30%的肺癌有RAS基因突

变,而60%的黑色素瘤有b-RAF基因突变。索拉

非尼通过抑制RAF的活性而抑制了RAS/R AF/

MEK/E RK信号传导通路,因此能直接抑制肿瘤细

胞的生长。此外,FLT3和C-K I T与肿瘤细胞的演

进和增殖密切相关,索拉非尼对这两种受体酪氨酸

激酶活性的抑制从而对肿瘤细胞的增殖产生了直接

的抑制作用。

另一方面,肿瘤的生长依赖于新生血管的形

成,VEGF和PDGF是最重要的促进血管形成的调

节因子。索拉非尼对这两种受体的酪氨酸激酶活性

有抑制作用,因而可以阻断肿瘤新生血管的形成和

切断肿瘤细胞的营养供应,间接地抑制肿瘤细胞的

生长。

索拉非尼每日一次口服对人肿瘤的动物移植模

型显示了广泛的抗肿瘤活性,包括结肠癌、非小细

胞癌、乳腺癌、黑色素瘤、胰腺癌、白血病和卵巢

癌和小鼠肾细胞癌模型、RE NC A模型。给药5天

后用特异性磷酸化多克隆抗-ERK1/2抗体进行免

疫组化检测或W est o n blo t,受试肿瘤模型内的

RAF M/EK/ERK通路即受到了抑制,此外,通过测

定细胞CD31的表达情况,证明索拉非尼显著抑制

了肿瘤新生血管的生成。

对RENCA小鼠肾细胞癌移植模型,索拉非尼

的剂量为7.5～90m g/(kg d),显示了很强的抗

肿瘤活性,肿瘤的生长抑制率30%～80%。在DLD

-1结肠癌移植模型的多疗程给药过程中,索拉非

尼中止治疗后肿瘤恢复生长,但继续给药肿瘤生长

仍然能得到抑制。

在临床前动物试验中,索拉非尼与紫杉醇、伊

立替康、吉西他滨和顺铂等化疗药物联合应用时抗

肿瘤作用明显增强,但毒副作用不增加。与阿霉素

联合应用时由于两者的血暴露浓度增加而需降低