氯霉素的合成工艺
第5章氯霉素生产工艺
第五章 氯霉素的生产工艺5.1 概述氯霉素（Chloramphenicol ）的化学名称为D -苏式-(-)-N -[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D -threo-(-)-N -[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide 。
O 2O ClCl氯霉素本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
熔点149℃~153℃。
本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
比旋度[α]25D +18.5~+21.5°(无水乙醇)。
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。
本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。
新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。
用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。
氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas ）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。
1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。
由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。
氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。
这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D -苏型（1R ,2R 型）和L -苏型（1S ,2S 型）；另一对为D -赤型（1R ,2S 型）和L -赤型（1S ,2R 型）。
未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin ），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。
药典收载的本品为D -苏型，其它三种立体异构体均无疗效。
CH 2OH H HONHCOCHCl 2H 2CH 2OHOH H HCl 2HCOCHN 2CH 2OHOHH NHCOCHCl 2H 2CH 2OHHHO HCl 2HCOCHN 2D-苏型（1R,2R 型）L-苏型（1S,2S 型）D-赤型（1R,2S 型）L-赤型（1S,2R 型）目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线哎呀，今天咱们聊聊一个挺有意思的话题：以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线。
听起来好像很高大上的样子，其实呢，这个过程就像是做一道家常菜一样简单易懂。
咱们一步一步来吧！咱们要了解一下乙苯是什么。
乙苯是一种有机化合物，它的结构有点像一个长长的葫芦，里面有很多小分子。
这个葫芦里装的是什么呢？其实就是氯霉素的前体物质。
氯霉素是一种抗生素，可以用来治疗各种细菌感染。
那么，我们怎么把这个前体物质变成氯霉素呢？这就需要用到化学反应了。
接下来，咱们要说说合成氯霉素的过程。
这个过程可以分成两个步骤：第一步是把乙苯氧化成苯酚；第二步是把苯酚和一种叫做“邻氨基苯甲酸”的物质反应，生成氯霉素。
这两个步骤看起来好像很复杂，其实呢，就像是做家常菜一样简单。
第一步，咱们要把乙苯氧化成苯酚。
这个过程就像是给葫芦里的小分子加点调料一样。
具体怎么做呢？咱们要把乙苯和一种叫做“过氧化氢”的物质混合在一起。
过氧化氢就像是一把锋利的小刀，可以把乙苯切割成很多小分子。
然后，这些小分子会被一种叫做“羟基化剂”的物质带到另一个反应器里。
在那里，它们会和氧气发生反应，生成苯酚。
这个过程就像是给葫芦里的小分子加了点香料一样，让它变得更加美味可口。
第二步，咱们要把苯酚和邻氨基苯甲酸反应生成氯霉素。
这个过程就像是给做好的菜加上最后一道调味品一样。
具体怎么做呢？咱们要把苯酚和邻氨基苯甲酸混合在一起。
然后，它们会发生一个叫做“缩合”的反应，生成氯霉素。
这个过程就像是给做好的菜加上了最后一道美味的调味品，让它变得更加完美无缺。
好了，经过这么一番折腾，咱们终于把乙苯变成了氯霉素。
这个过程就像是做家常菜一样简单易懂。
当然啦，实际操作过程中可能会遇到一些困难和挑战，但是只要我们勇敢面对，努力学习，就一定能够成功地完成任务。
以乙苯为原料合成氯霉素的工艺路线虽然看起来很高大上，但是实际上呢，就像是做一道家常菜一样简单易懂。
只要我们用心去学，用心去做，就一定能够成功地完成任务。
氯霉素工艺流程图
氯霉素工艺流程图氯霉素是一种广谱抗菌药物，被广泛用于医疗、养殖和农业行业。
下面是一份氯霉素的工艺流程图:一、原料准备：1. 取得氯霉素的原料，包括醋酸钠、4-氯-3-亚硝基苯甲酸、亚硝基乙酸甲酯、重铬酸钾、氢氧化钠等。
2. 对原料进行筛查和测试，确保原料的质量和纯度。
二、反应：1. 将亚硝基乙酸甲酯添加到反应釜中，然后加入亚硝基乙酸钠溶液。
2. 在搅拌下将反应釜加热至40-45℃，维持2-4小时。
3. 加热的同时，将4-氯-3-亚硝基苯甲酸逐渐加入反应釜中。
4. 反应釜中的液体继续保持在40-45℃下搅拌2-4小时，直到化合物充分反应。
三、中和：1. 将反应得到的溶液缓慢地加入到冷却器中。
2. 将冷却后的溶液进行中和，将溶液的酸性中和为碱性。
3. 使用适量的氢氧化钠溶液来中和。
四、沉淀：1. 在中和的过程中，使用重铬酸钾作为指示剂。
2. 当溶液中的重铬酸钾颜色由红变绿时，表示中和完成。
3. 停止加入氢氧化钠溶液，溶液中析出的沉淀物即为氯霉素。
五、过滤和干燥：1. 用真空过滤将溶液中的沉淀物过滤出来。
2. 将过滤后的沉淀物洗净并进行再过滤。
3. 将过滤后的沉淀物进行干燥，得到氯霉素的固体产物。
六、粉碎和包装：1. 对干燥后的氯霉素固体进行粉碎，使其具有合适的颗粒大小。
2. 将粉碎后的氯霉素进行包装，并进行质量检测。
3. 将符合质量要求的氯霉素产品进行存储和运输。
这是一种常见的氯霉素工艺流程图，具体的细节可能因不同的厂家和工艺条件而有所不同。
在实际操作中，还需要注重安全和环境保护，合理配置设备和工艺参数，确保生产质量和效率。
氯霉素合成工艺论文
氯霉素合成工艺
简介：
比旋光度（无水乙醇）：
氯霉素有两个手性中心，4个光学异构体，氯霉素是D-苏型，其他三种异构体均无疗效。
用途：
二、氯霉素的开发过程
1947年，原系由委内瑞拉链丝菌产生——第一个含硝基的天然药物
1948年，用于治疗斑疹伤寒及伤寒
1951年中国开始研究，60年投入生产，80年开始出口
三、生产工艺简介
以乙苯为起始原料经对硝基苯乙酮的合成路线
优点：起始原料廉价易得，各步反应收率较高，技术条件要求高，在化学合成上巧妙利用了“前手性元素”和还原剂的特点。
缺点：合成步骤太多，产生大量的中间体和副产物如无妥善的综合利用途径，必将增加生产负担和巨大的环境污染，对生产者和操作者而言，无法回避的就是解决劳动保护和“三废处理”的问题。
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氯霉素的生产原理及其工艺过程56-优秀课件PPT
氯霉素的生产工艺
3、反应条件及影响因素 （1）pH pH过低，反应物会进一步缩合 pH过高，氨基酮和乙酰化物都会发生双分子缩合 （2）加料次序和加乙酸钠的速度 加乙酸酐和乙酸钠的次序不能颠倒 严格控制加醋酸钠的速度
氯霉素的生产工艺
4、注意事项 先加醋酸酐，再加醋酸钠 水解物打浆时，pH必须调至4-5，严格控制加醋酸钠的速度 乙酰化物中和后的酸碱度将影响下步缩合反应碱的用量及pH值，因 此必须保证乙酰化物为中性，且不应混有水解物。 乙酰化物应避光贮存
3、反应条件及影响因素 酸度和用量的影响 强酸下反应
氯霉素的生产工艺
4、注意事项
（1）盐酸量与反应酸度应严格控制，如遇成盐岗位补加乌托品， 应适量补加盐酸（按1：1补加）
（2）若反应中母液的量少，可采取加盐盐析的办法或增加洗涤 次数
（3）水解物中铵盐、盐酸、缩醛等含量过多会直接影响下步乙 酰化
氯霉素的生产工艺 六、配料比-α-乙酰氨基苯乙酮的制备 1、工艺原理
硝基的存在降低了氨基的反应活性，采用强酰化剂醋酸酐 先将水、醋酸酐与氨基物盐酸盐混悬，在逐渐加入醋酸钠，防 止双分子缩合反应
氯霉素的生产工艺
2、工艺过程 配料比 水解物：醋酸酐：醋酸钠=1：1.08：3.8 步骤 加母液冷至0-3 ℃，加入水解物 搅拌，加入醋酐 在30min内，先慢后快地加入38-40%的醋酸钠溶液 在18-22 ℃反应1h，测反应终点。 冷却至10-13 ℃，析出晶体，过滤，常温水洗 在10 ℃下用1-1.5%碳酸氢钠洗结晶液pH为7 10 ℃以下的清水冲洗至pH=7 甩干称重交缩合岗位。滤液回收醋酸钠 终点测定
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氯霉素的合成工艺
氯霉素的合成工艺11.1概述氯霉素(Chloramphenicol)，化学名为D-苏*-(-)-N-((alpha-羟甲基)-beta-羟基-beta-对硝基苯乙基)-2,2-二氯乙酰胺(D-threo-(-)-N-((alpha-hydroxymethyl)-beta-hydroxy-beta-p- nitrophenethyl)-2,2-dichloroacetamide)。
*注：在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式（邢其毅：基础有机化学，第二版（上），p173）。
氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。
味苦。
熔点149~153℃。
易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。
比旋度[alpha]D25=+18.5~+2l.5度无水乙醇）。
氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次体感染。
其主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血。
但仍是治疗伤寒的首选药物。
11.2氯霉素的合成路线氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架的构建方法，氯霉素主要有两类合成路线，即分别以具有苯甲基结构和苯乙基结构的化合物为原料的合成路线。
氯霉素分子含两个手性中心，可以考虑用以下方法解决：①使用含指定手性中心的原料；②利用空间效应；③利用立体选择性的反应方法。
11.2.1以具苯甲基结构的化合物为原料（1）以硝基苯甲醛为原料①与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。
此法步骤少，而且产物几乎都为苏式，我国曾采用。
但对硝基苯甲醛用量大，硼氢化钙还存在供应问题。
②与乙醛缩合经对硝基肉桂醇合成氯霉素。
此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体经过澳水加成引入二个官能团，而且产物为苏式。
这条路线的合成步骤不长，而且各步收率不低，是有发展前途的合成方法。
硝化时需-20℃低温，限制了此法的应用。
药化实验氯霉素合成
药化实验 氯霉素（Chloramphenicol ）的合成一、目的要求1.熟悉溴化、Delepine 反应、乙酰化、羟甲基化、Meerwein-Ponndorf-Verley 羰基还原、水解、拆分、二氯乙酰化等反应的原理。
2. 掌握各步反应的基本操作和终点的控制。
3. 熟悉氯霉素及其中间体的立体化学。
4. 了解播种结晶法拆分外消旋体的原理，熟悉操作过程。
5. 掌握利用旋光仪测定光学异构体质量的方法。
二、实验原理氯霉素的化学名为1R ，2-（-）-1-对硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-1，3-丙二醇，（1R ，2R ）-（-）-p-nitropHenyl-2-dichloroacetamido-1，3-propanediol 。
氯霉素分子中有两个手性碳原子，有四个旋光异构体。
化学结构式为：NO 2C HOH CCH 2OH HCl 2CHCOHNNO 2C HO H CCH 2OH HNHCOCHCl2NO 2C H OH CCH 2OH Cl 2CHCOHNHNO 2C OHH CCH 2OH NHCOCHCl2H上面四个异构体中仅1R ，2R （-）〔或D （-）苏阿糖型〕有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。
氯霉素为白色或微黄色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
mp.149~153℃。
易溶于甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中，微溶于水。
比旋度〔α〕25-25.5°（乙酸乙酯）；〔α〕D 25+18.5°~21.5°（无水乙醇）。
合成路线如下：O2N COCH265O2N COCH2Br(CH)N , C H ClO2N COCH2Br(CH2)6N4C H OH2O2N COCH2NH2. HCl(CH CO)O3O2N COCH2NHCOCH3HCHOC2H5OHO2N COCH CH2OHNHCOCH3Al[OCH(CH)]33O2N CHOHC CH2OHHNHCOCH3O2N CHOHC CH2OHHNH2.HClHCl , H OO2N CHOHC CH2OHNH2O2N CHC CH2OHHNHCOCH3CHCl2COOCH3, CH3OHO2N CHOHC CH2OHHNHCOCHCl2三、实验方法（一）对硝基α-溴代苯乙酮的制备在装有搅拌器、温度计、冷凝管、滴液漏斗的250 mL四颈瓶中，加入对硝基苯乙酮10 g，氯苯75 mL，于25~28℃搅拌使溶解。
第九章-氯霉素生产工艺 第三节 氯霉素的生产工艺原理及其过程
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十、反应过程副产物的综合利用与废水处理 2. “三废”处理
1）废水可经生物氧化法处理后，结合物理化学法， 采用新型吸附材料进行处理，使处理后的废水达到排 放标准。 2）部分反应溶剂可回收套用，如溴化工序及后续制 备对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐中使用的氯苯经回收处 理后纯度可达98%以上。
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九、氯霉素的制备
4. 工艺条件及影响因素
1）水分对反应的影响 本反应须在无水条件下进行，否则二氯乙酸甲酯
易水解，所生成的二氯甲酸可与D-苏型-1-对硝基苯基 -2-氨基-1,3-丙二醇（9-18）成盐，影响反应进行。 2）配比对反应的影响
二氯乙酸甲酯的用量应略高于理论量，以保证反 应的完全。
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三、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备 3. 工艺条件及影响因素
1）本反应要严格控制溶剂中的水分，否则会使“诱 导期”延长，甚至反应不进行。 2）本反应应避免与金属（如铁）接触，否则可能引 起芳环发生溴化反应。 3）虽然反应生成的溴化氢可作为催化剂，当反应结 束后，应尽量排走反应体系中残留的溴化氢，否则会 严重影响下一步反应。
酰胺化反应
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九、氯霉素的制备 2. 工艺流程框图
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九、氯霉素的制备
3. 工艺过程
将甲醇加入干燥的反应罐内，搅拌下分别加入二 氯乙酸甲酯和D-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇， 于65 ℃左右反应1小时后，加入活性炭脱色。过滤除 去活性炭，搅拌下向滤液中加入蒸馏水使氯霉素析出。 将所得混合物冷至15 ℃后过滤，所得氯霉素经洗涤、 干燥后即为成品。
《氯霉素的生产工艺》课件
氯霉素作为动物饲料添加剂，可以预防和治疗畜禽细菌感染疾病。
其他领域应用
氯霉素还可应用于水处理、食品加工等其他领域，发挥其抗菌活性。
氯霉素生产的未来展望
生产技术改进
通过技术改进，提高氯霉素生 产的效率和质量，减少环境污 染。
安全环保可持续发展
加强生产过程的安全管理和环 保措施，实现氯霉素生产的可 持续发展。
动物饲料添加剂
氯霉素在畜牧业中被广泛用 作动物饲料添加剂，以预防 和治疗动物细菌感染。
其他领域应用
氯霉素还可以应用于其他领 域，如水处理、食品加工等。
氯霉素的生产工艺
1
发酵过程
2
将原料加入发酵罐中，培养细菌进行发
酵，产生氯霉素。
3
结晶
4
将提纯的氯霉素溶液进行结晶，得到纯
净的氯霉素晶体。
5
包装
6
将干燥的氯霉素产品进行包装和标识， 以便储存和销售。
2 分离提纯
分离和提纯过程能够去除 杂质，获得高纯度的氯霉 素。
3 结晶
通过结晶过程，可以得到 纯净的氯霉素晶体，提高 产品的质量。
4 干燥
干燥是将氯霉素产品中的水分去除，以延长 产品的保存期限。
5 工艺控制
工艺控制能够确保每个环节都按照标准操作， 提高氯霉素生产的稳定性。
制约氯霉素生产的主要问题
《氯霉素的生产工艺》 PPT课件
通过本课件，您将了解到氯霉素的生产工艺。我们将深入介绍氯霉素的概述、 用途以及生产过程的关键环节和主要问题，还会展望氯霉素生产的未来发展 和市场前景。
氯霉素概述
氯霉素是一种广泛应用于医疗和农业领域的抗生素，具有广谱的抗菌活性。
氯霉素的用途
第九章 01氯霉素的合成
H
O H N H C O C H C l2 H C H
2
O H
O
2
N
C 1 1 H 1 2 C l2 N 2 O 5 M o l. W t.: 3 2 3 .1 3
在Fischer投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或 基团，它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式。
氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶 或结晶性粉末。味苦。熔点149~153℃。易溶于甲 醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度 +18.5~+2l.5度(无水乙醇)。 氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾 杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克 次体感染。 氯毒素的主要副作用是抑制骨髓造血机能，引起 粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血，但仍是治 疗伤寒的首选药物。
三、生产工艺简介
四、对硝基苯乙酮的合成工艺 1、以具苯乙基结构的化合物为原料 (1) 工艺原理
HNO3 H2SO4
O2 N O2 N O2 N
芳香族亲电取代反应。 主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还有经亚 硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。
4 4
～
% 8 4
4 4
～
% 6 4
6
～
% 8
生产工艺流程框图
当时他们没有等待光学异构体分拆工艺的成熟就决定 以混旋体（疗效为氯霉素之半）先行投产，定名为“合霉 素”。 沈家祥接着负责年产量为６吨的车间的设计和施工， 并使它于１９５５年４月正式投产。 一个复杂的化学合成方法的开发，一切从原料开始， 包括建立全新的氧化反应，到车间投产，整个历程不过化 了３年功夫，这个速度应该说是难得的。之所以取得这样 的成绩，应该说是沈家祥亲自动手，苦干、实干、巧干， 起了决定性的作用。
氯霉素的生产工艺
氯霉素的生产工艺氯霉素是一种广谱抗生素，具有很强的杀菌作用。
它主要用于治疗多种细菌感染，如肺炎、腹膜炎、中耳炎等。
氯霉素的生产工艺通常包括以下几个步骤：1. 发酵：氯霉素的生产通常使用链霉菌（Streptomyces venezuelae）进行发酵。
首先，通过培养基的筛选和优化，选出适合生产氯霉素的菌株。
然后，在合适的培养条件下进行发酵。
这包括调节温度、pH值、氧气供应等因素，以促进菌株的生长和产生氯霉素。
2. 分离和提纯：发酵液中含有大量的菌体和代谢产物。
为了提取氯霉素，需要对发酵液进行分离和提纯。
首先，将发酵液进行离心，将细菌和悬浮物分离出来。
然后，采用过滤、浓缩和洗涤等方法，将氯霉素从菌体和其他杂质中分离出来。
最后，通过结晶、溶解、沉淀等步骤，对氯霉素进行进一步提纯。
3. 结晶和干燥：得到的氯霉素溶液需要进行结晶和干燥的处理。
首先，将氯霉素溶液进行加热和冷却，促使其结晶形成晶体。
然后，通过离心和过滤，将晶体分离出来。
最后，将分离得到的氯霉素晶体进行干燥，去除余留的溶剂，得到固体的氯霉素产品。
4. 包装和质量控制：最后一步是将氯霉素产品进行包装并进行质量控制。
氯霉素通常以固体或粉末的形式存在，可以进行包装和密封，以防止湿气和其他污染物对产品的影响。
此外，还需要进行质量控制，包括检测氯霉素的纯度、含量和微生物限度等指标，以确保产品的质量和安全性。
总体来说，氯霉素的生产工艺主要包括发酵、分离和提纯、结晶和干燥、包装和质量控制等步骤。
通过这些步骤，可以获得高纯度的氯霉素产品，供临床应用或药物制剂使用。
氯霉素合成工艺
氯霉素合成工艺
小伙伴们！今天咱们来讲讲氯霉素的合成工艺呀。
首先呢，得把原料准备好。
原料的选择可不能马虎哦，就像盖房子打地基一样重要呢。
这一步看起来简单，但是我得提醒大家，千万别随便凑合，不然后面可能就麻烦大了。
我一般都会仔细核对好几遍原料，确保没有问题才进行下一步。
然后就是进行初步的反应啦。
这个反应过程中呢，温度的控制有点讲究。
不是说非得精确到某个数字不可，不过你得大概在那个范围里头。
我通常会在这个环节多花点时间，时刻盯着温度的变化，因为一旦温度偏差太大，可能就得不到咱们想要的结果了。
你是不是觉得有点麻烦呀？但没办法，这一步确实很关键呢！
接下来呢，中间产物会生成。
这时候啊，要对中间产物进行处理。
这一环节你可以根据自己的设备选择不同的操作方式。
比如说，如果你的设备比较先进呢，可能操作起来就会更方便快捷些。
要是设备稍微差点，也没关系，只要按照基本的原理来做就行。
不过要注意哦，不管用啥设备，安全始终是第一位的呀！
再之后呢，就是进一步的合成反应啦。
这一步要特别小心哦！我有时候也会在这一步犯错呢，哎真是不应该。
这里面有些小细节需要注意，比如说反应的时间，大概在一个范围内就行，但是也别差太多。
这一点真的很重要，我通常会再检查一次，真的，确认无误是关键。
最后呢，经过一系列的后处理，氯霉素就合成出来啦。
后处理这个过程也不能掉以轻心它就像是给咱们的成品做最后的梳妆打扮一样。
如果这一步没做好，前面的努力可就白费了一部分呢。
制药工艺氯霉素合成简述
氯霉素一苯甲基结构（一）以对硝基苯甲醛为起始原料的合成路线1 与甘氨酸优点：合成步骤少，所需物料品种与设备少。
缺点：缩合时消耗过量的对硝基苯甲醛，若减少用量，则得到的产物全是不需要的赤型对映体，另外，还需要解决还原剂钙硼氢等原料的来源问题。
2 与乙醛缩合经对硝基肉桂醇本路线使用符合立体构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体合成步骤不多，各步收率不低是一条有发展前途的合成路线。
（二）以苯甲醛为起始原料的合成路线1 与乙醛反应后还原为肉桂醇由于缩酮化物空间掩蔽效应影响，硝基利于进入对位，硝化反应收率高达98%，最后引入硝基，需要在低温下进行，需要制冷设备，这是其缺点。
二苯乙基结构（一）以乙苯为原料的合成路线1 经对硝基苯乙酮起始原料价廉易得，各步反应收率较高，技术条件要求不高。
缺点：合成步骤较多，产生大量的中间体及副产物。
2 经对硝基苯乙酮肟对硝基乙苯的异构体不需分离，成肟后对位体沉淀析出，而邻位体留在母液中，可省去分离步骤。
缺点：本法工艺过程复杂，原料品种种类较多，而且邻位体的综合利用较困难。
（二）以苯乙烯为起始原料的合成路线1 经a-羟基苯乙胺该路线优点是原料苯乙烯价廉易得，合成路线较简单且各步收率较高。
若硝化反应采连续化工艺，则收率高，耗酸少，生产过程安全。
缺点：胺化一步收率不够理想。
2 制成β-卤代苯乙烯经Prins反应合成步骤较短，从苯乙烯出发经8步反应得到氯霉素，较从乙苯出发少了3步反应。
缺点：需用高压反应设备及高真空蒸馏设备。
对硝基苯乙酮的生产工艺原理及其过程副产物：二硝基乙苯酚亚硝酸酯酚类邻间位硝基乙苯对硝基苯甲酸硫酸和水加入先后顺序催化剂选择：硬脂酸钴和乙酸锰对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮的生产工艺原理及其过程副产物：二溴化物甲醛溴化胺双羟甲基化合物先加乙酸酐后加乙酸钠氯霉素的生产工艺原理及其过程副产物：红油L-（+）-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇。
氯霉素合成工艺的工艺流程
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氯霉素的生产工艺
氯霉素的生产工艺1. 概述氯霉素（Chloramphenicol）是一种广谱抗生素，常用于治疗多种感染疾病。
其生产工艺包括发酵生产和化学合成两种方式。
本文将以发酵生产为主要讨论对象。
2. 发酵生产2.1 草履虫菌培养基的制备草履虫菌（Streptomyces venezuelae）是氯霉素的产生菌株，其培养基是氯霉素生产的基础。
草履虫菌培养基的主要成分包括碳源、氮源、矿物盐和其他添加剂。
常用的碳源包括葡萄糖、麦芽糖等；氮源则可选用酵母浸膏、麦麸浸膏等；矿物盐主要包括硝酸盐、磷酸盐等。
另外，为了提高草履虫菌的生长和产生氯霉素的能力，还可添加适量的生长因子和调节剂。
2.2 发酵过程氯霉素的发酵生产分为两个阶段：菌体生长和氯霉素合成。
具体步骤如下：2.2.1 菌体生长阶段首先，将草履虫菌菌种接种到培养基中，经过一定时间的孵育和培养，使其得到充分营养和生长环境。
在培养过程中，需要注意调节温度、pH值、通气量等因素，以促进菌体的生长和繁殖。
2.2.2 氯霉素合成阶段当菌体生长到一定程度后，开始进入氯霉素合成阶段。
这个阶段的关键是氯霉素合成酶的产生和代谢途径的激活。
通过适当调节培养条件，如温度、pH值等，可以提高氯霉素产量。
2.3 氯霉素的提取和纯化发酵液中的氯霉素只占一小部分，需要进行提取和纯化。
常用的方法包括酸沉淀、有机溶剂提取、膜分离等。
提取后的氯霉素还需要经过过滤、结晶、干燥等工艺步骤，以得到纯度较高的氯霉素产品。
3. 化学合成生产除了发酵生产外，氯霉素还可通过化学合成的方式进行生产。
化学合成工艺主要包括以下几个步骤：3.1 基础原料的合成氯霉素的合成需要一系列的化学原料，包括苯乙酮、邻氨基苯甲酸等。
这些原料通常通过有机合成的方法进行制备。
3.2 化学反应原料经过一系列的化学反应，包括酰基化、环酯化、胺化等反应，最终得到氯霉素的结构。
3.3 纯化和制备化学合成的产物需要经过纯化和制备，以提高氯霉素的纯度和产量。
氯霉素的合成
氯霉素的合成
氯霉素（Chloramphenicol）是一种有效且广泛使用的抗生素，它有助于治疗微生物、真菌和病毒引起的感染，是一种有效的双胜肽对抗药，主要用于治疗急性菌病和复杂慢性
菌病。
它也常用于抗致病菌侵袭和避免发病或症状发生。
它被广泛用于农业，用作农业抗
生素来治疗病毒性疾病，并用于许多病毒和细菌性生物因素的免疫控制。
氯霉素可以从唾
液林细菌之间合成。
氯霉素由于其高度的抗生素活性而被广泛的使用，它是一种异养抗生素，高度敏感于
多种致病菌，它也抗微生物和真菌，并有抗大多数病毒的活性，可以有效地抵制细菌而没
有抑制血清中的正常微生物。
氯霉素合成的机理有三步：氯化、环合和脱氧反应：
第一步，氯化反应：由于分子感光性，将反应的辐射能量和反PDF结合，使反应物中
的碱游离出来，经典的上转移，由此产生唾液林胍—硝基甲酰苯甲酸（CPF），从而构成
氯霉素的环结构。
第二步，环合反应：CPF经胺N反应，在这一步中，硝基甲酰苯甲酸必须与琼脂糖酸
键合反应生成带有三环结构的氯霉素基团，在此过程中，引入了反应物近似于一条管路结构。
第三步，脱氧反应：这一步是氯霉素最终完成合成的重要环节，它是将CPF氯霉素上
的一组氧原子通过水份的形式去除而形成最终的氯霉素的。
因此，氯霉素的合成基本可分为氯化反应、环合反应和脱氧反应三步。
在氯化反应中，辐射能量和反PDF联合，使碱游离出来，经典的上转移，构成氯霉素的CPF。
环合反应中，CPF和琼脂糖结合，形成一条管路结构，形成三环结构的氯霉素基团。
最后，脱氧反应去
除CPF上的氧原子，形成最终的氯霉素。
第九章 01氯霉素的合成
洗涤除去 酚类副产物
水 乙基苯
邻\间硝基苯
高沸物
(2) 工艺过程 在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于28℃滴加混酸 (含硝酸32%和硫酸56%(wt))，控温30~35℃。加毕升温 至40~45℃保温搅拌1h。冷至20℃，静置分层。分去废 酸。硝化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去水和乙苯 再去连续减压精馏。 在5.3×103Pa下，塔顶馏出邻硝基乙苯，塔底重组分 再经减压精馏得到对硝基乙苯(含6%的间硝基乙苯)。
醇解： 搅拌下向7~9℃的盐酸中加入成盐物。继续搅拌至成盐物 转化为颗粒，静置分出氯苯。加入乙醇，升温，在32~34℃反 应5h。3h后测酸含量，应保证酸含量>2.5%。 反应毕，降温，分去酸水，加水洗酸，再加温水洗去乙缩 醛。再加入适量水，搅拌，冷至-3℃，离心分离，得到对硝 基-α-氨基苯乙酮盐酸盐(水解物)。 分出的氯苯经水洗除酸，干燥后，可套用。 ⊙对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐为水溶性物？ ⊙加温水为何能分离 二乙醇缩甲醛？
2 、对硝基苯乙酮的合成 (1) 工艺原理
O
O2/(C17H35COO)2CO/(CH3COO)2Mn
O2N
O2N
钴锰催化的自由基氧化，主要副产物为对硝基苯甲酸--深度氧化产物。
(2) 工艺过程 将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及醋酸锰 催化剂(含载体碳酸钙90%)，其量各为对硝基乙苯质量的十 万分之五。从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达到 0.49MPa，并调节尾气压力使达2.9×103Pa左右。逐渐升 温至150℃。 反应开始后即发生连锁放热反应，应适当地往反应塔 夹层通水使反应温度平稳下降，维持在135℃进行反应。当 反应放热逐渐减少，生成水的速度降到一定程度时停止反 应，稍冷，放料。
第5章氯霉素生产工艺
第五章 氯霉素的生产工艺5.1 概述氯霉素（Chloramphenicol ）的化学名称为D -苏式-(-)-N -[α-(羟基甲基)-β-羟基-对硝基苯乙基]-2,2-二氯乙酰胺，D -threo-(-)-N -[α-(hydroxymethyl)-β-hydroxy-p-nitrophenethyl] -2,2-dichloroacetamide 。
O 2O ClCl氯霉素本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦。
熔点149℃~153℃。
本品在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。
比旋度[α]25D +18.5~+21.5°(无水乙醇)。
氯霉素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌、痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染，对多种厌氧菌感染有效，亦可用于立克次体感染。
本品有引起粒细胞缺乏症及再生障碍性贫血的可能，长期应用可引起二重感染。
新生儿、早产儿用量过大可发生灰色综合症。
用药期间必须注意检查血象，如发现轻度粒细胞及血小板减少时，应立即停药。
氯霉素发现于1947年，原系由委内瑞拉链丝菌（Streptomyces venezuelas ）产生，是人类认识的第一个含硝基的天然药物。
1948年用于治疗斑疹伤寒及伤寒。
由于氯霉素的疗效显著，结构较简单，所以发现后就进行了广泛而深入的研究，确定了结构，并根据结构进行了人工合成及大规模工业生产。
氯霉素的化学结构中有两个相连的手性中心，因而存在4个光学异构体。
这4个光学异构体为两对对映异构体，其中一对的构型为D -苏型（1R ,2R 型）和L -苏型（1S ,2S 型）；另一对为D -赤型（1R ,2S 型）和L -赤型（1S ,2R 型）。
未经拆分的苏型消旋体即为合霉素（Syntomycin ），抗菌活性为氯霉素的一半，现已不用。
药典收载的本品为D -苏型，其它三种立体异构体均无疗效。
CH 2OH H HONHCOCHCl 2H 2CH 2OHOH H HCl 2HCOCHN 2CH 2OHOHH NHCOCHCl 2H 2CH 2OHHHO HCl 2HCOCHN 2D-苏型（1R,2R 型）L-苏型（1S,2S 型）D-赤型（1R,2S 型）L-赤型（1S,2R 型）目前医用的氯霉素大多用化学合成法制造。
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（1）以硝基苯甲醛为原料11.1概述氯霉素(Chloramphenicol)，化学名为 D-苏*-(-)-N-((alpha-羟甲基)-beta-羟基-beta-对硝基苯乙 基)-2,2-二氯乙酰胺(D-threo-(-)-N-((alpha-hydroxymethyl)-beta-hydroxy-beta- p- n itrophe nethyl)-2,2-dichloroacetamide)。
它们不在同一边的称为苏式，在同一边的称为赤式（邢其毅：基础有机化学，第二版 （上），p173）氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。
味苦。
熔点 149〜153 C 。
易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。
比旋度[alpha] D 25=+18.5〜+2L5 度（无水乙醇）。
氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于 立克次体感染。
其主要副作用是抑制骨髓造血机能， 引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血。
但仍是治疗伤寒的首选药物。
11.2氯霉素的合成路线 氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，按碳骨架的构建方法， 氯霉素主要有两类合成路线，即分别以具有苯甲基结构和苯乙基结构的化合物为原料的合成路线。
氯霉素分子含两个手性中心， 可以考虑用以下方法解决： ①使用含指定手性中心的原料；②利用空间效应；③利用立体选择性的反应方法。
11.2.1以具苯甲基结构的化合物为原料氯霉素的合成工艺*注：在Fischer 投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团,11.2.2以具苯乙基结构的化合物为原料 ①与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。
此法步骤少，而且产物几乎都为苏式，我国曾采用。
但 对硝基苯甲醛用量大，硼氢化钙还存在供应问题。
经过溴水加成引入二个官能团， 而且产物为苏式。
这条路线的合成步骤不长， 而且各步收率不低, 是有发展前途的合成方法。
(2)以苯甲醛为原料硝化时需-20 C 低温，限制了此法的应用(1) 以乙苯为原料O .NBrOH HN=CHH.0CH —CKQ.HOHOHNWCOCHCID-:hren CaiBHUTCM —CH CO-CMCH —CHCO-.H 口 —OHTaniri c acit£_ resDlillEin ~ CHO札ON②与乙醛缩合经对硝基肉桂醇合成氯霉素。
此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体 onCH —CHCH OH 民叫 0 NMHCOCHCI2(IJDH^CHCJKcjO {2爪I JL RU. " ■CH=CHCH OH 吕妙陀H0—CHCH OH V Ci CHCO .CHuC —C —CH-QH ——Anmonium L-T artaraJ^resolution(2)以苯乙烯为原料①以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线 对硝基苯乙酮。
题。
②以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线，反应经 Neber 重排，后续反应与上一方法相同此法步骤多，国外有应用。
Nerber 重排可能经过 2H-azirine 中间体(沈家祥法)，此法的关键在于由乙苯经硝化和氧化制此法原料易得，收率较高，对设备要求较低， 但乙苯硝化时产生的大量邻位异构体的利用成为问②由苯乙烯经Prins 反应的路线(邢其毅法)，路线较短，但需要高压釜及高真空蒸馏设备。
此法 经完善具工业化潜力。
11.3对硝基苯乙酮的合成工艺 11.3.1以具苯乙基结构的化合物为原料 (1) 工艺原理CICBF ——CH2 H CIOJHNH| M 「OH OHH NH 21 J f , CljCHCD CH C —G —CH ：OH * ------------------------------ IQH HH NHCOCHCk①经中间体alpha-羟基对硝基苯乙胺，后续反应与沈家祥法相同，氨解反应收率较低叫C3 HH -粕 ICH-C —CH .OH OH H*- O h芳香族亲电取代反应。
主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还有经亚硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。
（2）工艺过程在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于28C滴加混酸（含硝酸32%和硫酸56%（wt）），控温30〜35加毕升温至40〜45 C保温搅拌1h o冷至20C，静置分层。
分去废酸。
硝化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去水和乙苯再去连续减压精馏。
在5.3 X103Pa下，塔顶馏岀邻硝基乙苯，塔底重组分再经减压精馏得到对硝基乙苯（含6%的间硝基乙苯）o（3）反应条件与影响因素强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。
乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。
硫酸的脱水值（D.V.S.*）为2.56 o应控制原料乙苯的纯度>95%，含水量高可致反应速率降低，硝化收率下降。
*注：硫酸的脱水值（Dehydrat ing Value of Sulfuric acid），是指硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量比。
D.V.S.=混酸中硫酸质量/（混酸含水质量+硝化生成水的质量）。
脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的硝化能力越强（唐培堃.精细有机合成化学及工艺学，第二版，天津大学岀版社,2002, p153）o11.3.2对硝基苯乙酮的合成⑴工艺原理钻锰催化的自由基氧化，主要副产物为对硝基苯甲酸-深度氧化产物。
(2) 工艺过程将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钻及醋酸锰催化剂(含载体碳酸钙90%)，其量各为对硝基乙苯质量的十万分之五。
从塔底往塔内通入压缩空气使塔内压力达到0.49MPa，并调节尾气压力使达2.9 xi03Pa左右。
逐渐升温至150C。
反应开始后即发生连锁放热反应，应适当地往反应塔夹层通水使反应温度平稳下降，维持在135 C进行反应。
当反应放热逐渐减少，生成水的速度降到一定程度时停止反应，稍冷，放料。
反应物中含对硝基苯乙酮、对硝基苯甲酸、对硝基乙苯和微量过氧化物等。
在对硝基苯乙酮析岀之前，根据反应产物的含酸量加入碳酸钠溶液，以中和对硝基本甲酸。
然后充分冷却，析岀对硝基苯乙酮。
过滤，洗去对硝基苯甲酸钠后干燥，得对硝基苯乙酮。
对硝基苯甲酸钠溶液经酸化可得对硝基苯甲酸。
结晶出对硝基苯乙酮所得的油状母液含有对硝基乙苯。
用亚硫酸氢钠溶液洗去过氧化物后进行水蒸汽蒸馏，回收末反应的对硝基乙苯，再循环套用。
(3) 反应条件与影响因素多数变价金属的盐类均有催化作用，但铜盐和铁盐的作用过于猛烈应注意防止以上离子混入。
醋酸锰的催化作用缓和，但收率不够高，反应时间长，加入硬脂酸钻可改善催化效果。
芳胺和酚类所形成的自由基稳定，有抑制链式反应进行的作用，应避免引入。
强放热反应，开始需要较高温度以引发自由基，引发后反应速率较大，应及时移岀反应热。
加压可提高反应速率。
11.4对硝基-alpha-乙酰胺基-beta-羟基苯丙酮的合成工艺11.4.1对硝基-alpha-溴代苯乙酮的合成(1)工艺原理主要副产物为二溴化物。
那么，一溴化后再进行二溴化是更难了，还是更容易了呢?(2) 工艺过程将对硝基苯乙酮和氯苯加到搪玻璃反应釜中，在搅拌下加入全量的2〜3%的溴素。
当有大量溴化氢产生且溴的红棕色消失时，控制温度在27±1C，逐渐加入剩余的溴，真空(真空以足以抽岀溴化氢为度)抽岀溴化氢，用水吸收。
加毕继续反应1h。
升温至35〜37C，用空气吹岀残余的溴化氢。
静置30min，澄清的反应液进入下步反应。
(3) 反应条件与影响因素水会使溴化氢从有机相转移岀来，使其催化作用减弱而延长诱导期。
金属盐会成为Lewis酸催化剂，使苯环上的溴化加速。
溴化与二溴化都是可逆的，应保持一定量的溴化氢的存在，这样有利于二溴化物转化为一溴化物。
11.4.2对硝基-a-氨基苯乙酮盐酸盐的合成(1)工艺原理Del <pine反应，制备伯胺的方法之一。
(2) 工艺过程季铵化：将经脱水的氯苯或成盐反应母液加入干燥的反应釜内，搅拌下加入干燥的六次甲基四胺，于33~38 C反应1h。
然后测定终点(取反应物少许，过滤，往一份滤液中加入两份六次甲基四胺的氯仿溶液，加热振摇，冷后如不呈混浊表示已到反应终点)。
成盐物无需过滤，冷至18〜20 C,可直接用于下一步反应。
醇解：搅拌下向7~9 C的盐酸中加入成盐物。
继续搅拌至成盐物转化为颗粒，静置分岀氯苯。
加入乙醇，升温，在32~34 C反应5h o 3h后测酸含量，应保证酸含量>2.5%。
反应毕，降温，分去酸水，加水洗酸，再加温水洗去乙缩醛。
再加入适量水，搅拌，冷至-3C,离心分离，得到对硝基-alpha-氨基苯乙酮盐酸盐冰解物)o(3) 反应条件与影响因素成盐时，水和酸的存在可使六次甲基四胺分解为甲醛和氨。
水的存在还能使季铵盐发生Sommelet 反应，生成对硝基苯乙酮醛。
Sommelet反应一般发生在苄铵盐上醇解时酸度低会使对硝基-alpha-氨基苯乙酮的浓度增加，而且游离的胺基亲核能力大，这样就会有吡嗪衍生物(双分子缩合产物)生成。
由于这个缘故，本品也不能由对硝基-alpha-溴代苯乙酮与氨直接进行氨解或经Gabriel反应制得。
1143对硝基-alpha-乙酰胺基苯乙酮的合成⑴工艺原理氨基的酰化，亲核加成-消除反应。
(2)工艺过程将水解物于0~3 C用水打浆，加入乙酐，搅匀后，先慢后快地加入38〜40%的乙酸钠溶液。
加完温度不宜超过22C，于18~22 C反应1h。
反应终点后(取少量反应液过滤，往滤液加入碳酸氢钠中和至呈碱性，应不显红色)，反应液冷至10~13 C析岀结晶，过滤，结晶依次用水和1〜1.5%的碳酸氢钠溶液洗至pH7，取岀，得乙酰化物，避光保存。
(3)反应条件与影响因素反应液酸度以pH3.5〜4.5为宜。
过低可生成噁唑衍生物，而过高可不仅可以生成吡嗪衍生物，还 能生成吡咯衍生物。
11.4.4对硝基-alpha-乙酰胺基-beta-羟基苯丙酮的合成 ⑴工艺原理(2) 工艺过程将乙酰化物加水调成糊状， pH 应为7。
将反应釜内的甲醇升温至28~33 C ，加入甲醛溶液，随后加入乙酰化物及碳酸氢钠。
测7.5。
温度逐渐上升，此时取反应液置于玻片上，用显微镜可以看到乙酰化物的针状结晶和缩合 物的长方柱状结晶。
经数次观察，针状结晶全部消失即为反应终点。
反应毕，降温至 0〜5 C,离心，产物经洗涤后干燥至含水量 0.2%以下，得缩合物。
(3) 反应条件与影响因素酸度过高时，会产生副产物，即多羟甲基化产物。
用弱碱碳酸氢钠控制 反应。
pH 应为pH7.5~8.0可以抑制此副NHCOCHNONHCOCH；NHX COCHN J羟醛缩合(Aldol Condensation)。
产生一个手性中心，产物是外消旋的聚甲醛解聚速率较低， 因此应尽量控制甲醛水溶液中聚甲醛的 含量11.5氯霉素的合成工艺11.5.1 DL-苏式-1-对硝基苯基-2-氨基-1,3-丙二醇的合成 ⑴工艺原理NHCOCH^C-CHCH OH •出侍PrO准(M etJWcii^FouiidnrrA'iiL^ 0KcdicticMi丙酮的羟基在左侧形成了络合物，使得氢根只能从左侧进攻，从而形成了苏式产物。