氯霉素的合成工艺

（1）以硝基苯甲醛为原料

11.1概述

氯霉素(Chloramphenicol)，化学名为 D-苏*-(-)-N-((alpha-羟甲基)-beta-羟基-beta-对硝基苯乙 基)-2,2-二氯乙酰胺(D-threo-(-)-N-((alpha-hydroxymethyl)-beta-hydroxy-beta- p- n itrophe nethyl)-2,2-dichloroacetamide)。

它

们不在同一边的

称为苏式，在同一边的称为赤式

（邢其毅：基础有机化学，第二版 （上），p173）

氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。味苦。熔点 149〜153 C 。易溶于

甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度

[alpha] D 25=+18.5〜+2L5 度（无水乙醇）。

氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于 立克次体感染。

其主要副作用是抑制骨髓造血机能， 引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血。

但仍是治疗

伤寒的首选药物。 11.2氯霉素的合成路线 氯霉素的碳骨架具苯丙基结构，

按碳骨架的构建方法， 氯霉素主要有两类合成路线，

即分别以具

有苯甲基结构和苯乙基结构的化合物为原料的合成路线。 氯霉素分子含两个手性中心， 可以考虑用以下方法解决： ①使用含指定手性中心的原料；

②利用

空间效应；③利用立体选择性的反应方法。 11.2.1以具苯甲基结构的化合物为原料氯霉素的合成工艺

*注：在Fischer 投影式中，两个相邻的手性碳原子上如有相同的原子或基团,

11.2.2以具苯乙基结构的化合物为原料 ①与甘氨酸反应，再酯化，拆分和还原。此法步骤少，而且产物几乎都为苏式，我国曾采用。但 对硝基苯甲醛用量大，硼氢化钙还存在供应问题。

经过溴水加成引入二个官能团， 而且产物为苏式。 这条路线的合成步骤不长， 而且各步收率不低, 是有发展前途的合成方法。

(2)以苯甲醛为原料

硝化时需-20 C 低温，限制了此法的应用

(1) 以乙苯为原料

O .N

Br

OH H

N=CH

H.0

CH —CKQ.H

OH

OH

NWCOCHCI

D-:hren CaiBHUT

CM —CH CO-CM

CH —CHCO-.H 口 —OH

Taniri c acit£_ resDlillEin ~ CHO

札

ON

②与乙醛缩合经对硝基肉桂醇合成氯霉素。 此法使用符合构型要求的反式对硝基肉桂醇为中间体 on

CH —CHCH OH 民叫 0 N

MHCOCHCI2

(IJDH^CHCJKcjO {2爪I JL RU. " ■

CH=CHCH OH 吕妙陀

H

0—CHCH OH V Ci CHCO .CHu

C —C —CH-QH ——

Anmonium L-T artaraJ^

resolution

(2)以苯乙烯为原料

①以乙苯为原料经对硝基苯乙酮的合成路线 对硝基苯乙酮。

题。

②以乙苯为原料经对硝基苯乙酮肟的合成路线，反应经 Neber 重排，后续反应与上一方法相同

此法步骤多，国外有应用。

Nerber 重排可能经过 2H-azirine 中间体

(沈家祥法)，此法的关键在于由乙苯经硝化和氧化制

此法原料易得，收率较高，对设备要求较低， 但乙苯硝化时产生的大量邻位异构体的利用成为问

②由苯乙烯经Prins 反应的路线(邢其毅法)，路线较短，但需要高压釜及高真空蒸馏设备。此法 经完善具工业化潜力。

11.3对硝基苯乙酮的合成工艺 11.3.1以具苯乙基结构的化合物为原料 (1) 工艺原理

CIC

BF ——

CH

2 H CIO

J

H

NH

| M 「

OH OH

H NH 2

1 J f , CljCHCD CH C —G —CH ：OH * ------------------------------ I

QH H

H NHCOCHCk

①经中间体alpha-羟基对硝基苯乙胺，后续反应与沈家祥法相同，氨解反应收率较低

叫

C

3 H

H -

粕 ICH

-

C —CH .OH OH H

*- O h

芳香族亲电取代反应。

主要副反应为邻位硝化及二硝化产物，还有经亚硝酸酯水解生成的酚及其硝化物。

（2）工艺过程

在铸铁硝化釜中加入乙苯，搅拌下于28C滴加混酸（含硝酸32%和硫酸56%（wt）），控温30〜35

加毕升温至40〜45 C保温搅拌1h o冷至20C，静置分层。分去废酸。硝化物经水洗、碱洗、水洗后减压蒸馏除去水和乙苯再去连续减压精馏。

在5.3 X103Pa下，塔顶馏岀邻硝基乙苯，塔底重组分再经减压精馏得到对硝基乙苯（含6%的间硝基乙苯）o

（3）反应条件与影响因素

强放热反应，温度影响很大，应确保搅拌与传热。

乙苯硝酸的摩尔比接近理论量，为1:1.05。硫酸的脱水值（D.V.S.*）为2.56 o

应控制原料乙苯的纯度>95%，含水量高可致反应速率降低，硝化收率下降。

*注：硫酸的脱水值（Dehydrat ing Value of Sulfuric acid），是指硝化终了时废酸中硫酸和水的计算质量比。

D.V.S.=混酸中硫酸质量/（混酸含水质量+硝化生成水的质量）。

脱水值越大，表示硫酸含量越高或含水量越少，则混酸的硝化能力越强（唐培堃.精细有机合成

化学及工艺学，第二版，天津大学岀版社,2002, p153）o

11.3.2对硝基苯乙酮的合成