第二章 烃化反应
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药物合成反应-3烃化反应
《药物合成反应》
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
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七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
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七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
《药物合成反应》闻韧主编第二章烃化反应-知识点总结
#2.10打卡# 李骅轩完成学习目标烃化反应定义：用烃基取代有机分子中的某些功能基上的氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。
烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香分类1）按被烃化物不同C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚；C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺；C-C2）按烃化剂的种类分类卤代烷：RX 最常用；硫酸酯、磺酸酯；醇；烯烃；环氧烃：发生羟乙基化；CH2N2：很好的重氮化试剂3）按反应历程分类：SN1 SN2 亲电取代一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂2 磺酸酯3 环氧乙烷类作烃化剂4 烯烃作为烃化剂5 醇作为烃化剂6 其它烃化剂二酚的O-烃化1 烃化剂2 多元酚的选择性烃化一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂在碱的条件下与卤代烷生成醚：SN1伯卤代烷RCH2X按SN2历程；随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1。
影响因素 a RX的影响ii）活性：RI>RBr>RCl>RFb 醇的影响苯海拉明合成可采用的两种方法。
可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。
前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。
显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式c催化剂的影响催化剂:醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺(DMA)有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚。
d溶剂影响溶剂: 过量醇（既是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。
副反应消除反应2 磺酸酯为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基3环氧乙烷类作烃化剂：反应机理：a 酸催化R为供电子基或苯，在a处断裂R'为吸电子基得b处断裂产物b 碱催化SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上。
第二章 烃化反应
6
苄基卤化物，烯丙基卤化物活性较大，只要在 较弱的碱碳酸钾催化下与酚反应即得苄醚或烯 丙醚：
OH
K CO , KI 2 3 K K CO CO ,, KI KI K CO , KI 2 2 3 3 2 3 + ClCH CH=CH + 2CH=CH 2 2CH=CH + ClCH ClCH 2 Me CO 2 2 2 Me2CO Me Me CO CO 2 2 2 OH OH OH OH
NO 22 NO NO 2
OH OH OH OH
NO2
NO2
OCH3 OCH3OH OCH 3 OH NaOH OH NaOH NaOH
OCH3 OCH3ONa OCH 3 ONa ClCH2CHOHCH2OH ONa ClCH2CHOHCH CHOHCH2OH OH ClCH
2 2
OCH3 OCH OCH3 OCH2CHCH2OH 3 OCH 2OH OCH22CHCH CHCH OH 2OH OH OH 6 6
伯卤代烃：SN2机理 苄卤和烯丙卤：SN1或SN2的反应活性都很高； 不同卤素对反应活性有影响： R-I > R-Br > R-Cl。 亲核试剂对反应活性有影响，强亲核试剂对SN2反 应有利，但强碱对于易按SN1机理反应的叔卤烷影 响不大，却可引起它发生消除反应生成烯烃。
叔卤代烃作烷基化试剂：会发生消除反应，得不 到相应的醚； 要合成叔烷基混合醚时，需用叔醇与相应的卤代 烷进行反应；
OH + + R'X R-OH R'X
OH OH
R-O-R' R-O-R'
该反应为亲核取代反应（SN） 根据烃基的结构，可按SN1或SN2机理进行。
烃化反应
OMe HO O MeI/NaOH MeO O OMe
O
H
O
O
H
O
4 O-烃化和C-烃化
溶剂对烃化位置有较大的影响，酚类在DMSO、DMF、 醚类、醇类中烃化，主要的酚醚。 在水、酚或三氟乙醇中，主要的碳烃化产物。
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三、醇、酚羟基的保护
保护：当一个化合物有不止一个官能团，想在官能团A处 进行转换反应，又不希望影响分子中其他的官能团B、C， 这时常先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其衍生物， 待达到目的之后再恢复为原来的官能团，此衍生物在下一 步官能团A的转换时是稳定的。此时引入的基团叫保护基。 理想保护基的要求： 1）引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 2）保护基不带有或不引入手性中心； 3）保护基在整个过程中是稳定的； 4）保护基的引入及脱去，收率是定量的； 5）脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
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ArOMe + BBr3 ArOBBr2 + 3H2O
Ar O Me Br2B Br
ArOBBr2 + MeBr
ArOH +H3BO3 + 2HBr
此外三溴化铝及三氯化铝的脱甲醚活性与三卤化硼相 类同。 还有两种较缓和的脱甲基条件：一是加入甲磺酸及蛋 氨酸，室温放置；二是用碘代三甲基硅烷在室温下反应。
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第二章 烃化反应
本章所要掌握的重点和难点内容如下： 1.Williamson醚合成法； 2.醇酚羟基和氨基的保护（烃化法）； 3.伯、仲、叔胺的制备； 4.碳烃化反应中的Frieldel-Crafts反应，烯丙位、苄 位和羰基化合物 α-位的碳-烃化有机金属化合物 在碳烃化中的应用。
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O
H
O
O
H
O
4 O-烃化和C-烃化
溶剂对烃化位置有较大的影响，酚类在DMSO、DMF、 醚类、醇类中烃化，主要的酚醚。 在水、酚或三氟乙醇中，主要的碳烃化产物。
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三、醇、酚羟基的保护
保护：当一个化合物有不止一个官能团，想在官能团A处 进行转换反应，又不希望影响分子中其他的官能团B、C， 这时常先使官能团B、C与某些试剂反应，生成其衍生物， 待达到目的之后再恢复为原来的官能团，此衍生物在下一 步官能团A的转换时是稳定的。此时引入的基团叫保护基。 理想保护基的要求： 1）引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 2）保护基不带有或不引入手性中心； 3）保护基在整个过程中是稳定的； 4）保护基的引入及脱去，收率是定量的； 5）脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
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ArOMe + BBr3 ArOBBr2 + 3H2O
Ar O Me Br2B Br
ArOBBr2 + MeBr
ArOH +H3BO3 + 2HBr
此外三溴化铝及三氯化铝的脱甲醚活性与三卤化硼相 类同。 还有两种较缓和的脱甲基条件：一是加入甲磺酸及蛋 氨酸，室温放置；二是用碘代三甲基硅烷在室温下反应。
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第二章 烃化反应
本章所要掌握的重点和难点内容如下： 1.Williamson醚合成法； 2.醇酚羟基和氨基的保护（烃化法）； 3.伯、仲、叔胺的制备； 4.碳烃化反应中的Frieldel-Crafts反应，烯丙位、苄 位和羰基化合物 α-位的碳-烃化有机金属化合物 在碳烃化中的应用。
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修改第二章烃化反应
CH3OCH2COOMe
改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化
EtOTl
R-OH C6H6
R'X
ROTl
R-O-R'
CH3CN
苯
CH3OCH2CH2OH + EtOTl
PhCH2CH2OCH2Ph
CH3OCH2CH2OTl
CH3CN
CH3OCH2CH2OCH2Ph
第一节 氧原子上的烃化反应
R
ONa
nH2C CH2
R
O(CH2CH2O)nH
O
聚乙二醇烷基苯醚
O
CH2OCOC17H33
HO
OH
HO
O KOH H2O Hm(OH2CH2C)O
O
CH2OCOC17H33
O(CH2CH2O)pH O(CH2CH2O)nH
第一节 氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化
4 烯烃作为烃化剂
R-OH + CH2=CH-R
反应机理：SN1
慢
R-X
R +X
R + R'OH
决定反应速率
快
R-O-R'
R-O-R' + H
H
消旋产物
叔卤代烷、 Ph-CH2X、 R-CH=CH-CH2X 按SN1历程
第一节 氧原子上的烃化反应
一 醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂：醇在碱的条件下与卤代烷生成醚
反应机理：SN2
R'O + R-CH2-X 从 X的 背 面 进 攻
注意事项：
① 磺酸酯只用于甲基化和乙基化，且只有R基参与反应，磺酸酯应用广，但磺酸为强酸，三废污染
第二章：烃化反应(1,2节)
CH2CH2NMe2
N
+ ClCH CH NMe . HCl
2 2 2
NaNH2 / Tol , 6h
N
80%
Na2CO3 145~159oC , 2 h 73%
CH3CH(CH3)3
Br
N
O
+
OMe
Na2CO3 CH3CH2(CH4)3
NH N O N
145~150 oC , 8h 93%
NH2
N
Meo
,6h
NH2NH2 (80%) / EtOH
CH3CH2(CH4 )3
NH N
H N N NH
O
CH3CH2 (CH4 )3
NH2 Cl COOH Cl HOOC
CuSO4 / NaOH + pH 5~6 ,
Cl NH
56%
NH2
COOH F3C Cl HOOC
+
CF3
Cu/ K2CO3 105~110oC 73%
HCl
NH
pH=4
3.杂环胺的N 3.杂环胺的N-烃化 杂环胺的 抗组胺药的合成
NHCH2Ph
PhH2CN
第二章
烃化反应
用烃基取代有机分子中的氢原子（ 用烃基取代有机分子中的氢原子（官 能团上或碳骨架上） 能团上或碳骨架上）
烃化底物： 烃化底物：
）、酚 醇（ROH）、酚（ArOH） ）、 ） 胺类 活性亚甲基 芳烃
反应位点
OH NH CH2 Ar-H
氧原子上的烃化反应
醇的O 一、醇的O-烃化
1. 卤代烃为烃化剂
2. 位阻及螯合对烃化的影响
H O O OH OH O
MeI / NaOH
第二章+烃化反应
第二章 烃化反应
用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些 官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的 氢原子，称为烃化反应。 醇和酚氧原子上的烃化反应
胺类化合物氮原子上的烃化反应 活性亚甲基和芳基碳原子上的烃化反应
第一节 氧原子上的烃化反应
一、醇的O-烃化
1. 卤代烃为烃化剂
Williamson Synthesis ROH R'X B OR RO R'OR HB X
3. 杂环胺的N-烃化
NHCH2Ph N PhH2C N (CH2)2NMe2 N
ClCH2CH2NMe2.HCl
NaNH2/Tol. , 6h
(80%)
O O H N O N H N NH
Me2SO4/NaOH, pH 9~10 35oC
Me N O N Me N
NMe
黄嘌呤
Me2SO4/NaOH, pH 4~8
(CH2)6N4, C6H5Cl 33~38oC, 1h
O 2N
O 2N
COCH2N4(CH3)6.Br
C2H5OH. HCl 33~35oC, 1h
COCH2NH3Cl
(CF3SO2)2O
PhCH2NH2
Et3N/CH2Cl2 -78oC
PhCH2NHSO2CF3
SO2CF3
3
H R C O
CH2
R'O-
H R C O
CH2
OR'
H R C O
CH2OR'
R'OH
H R C OH
CH2OR'
R'O
环氧乙烷酸催化开环，亲核试剂优先接近取代较多的 环碳原子。
用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些 官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的 氢原子，称为烃化反应。 醇和酚氧原子上的烃化反应
胺类化合物氮原子上的烃化反应 活性亚甲基和芳基碳原子上的烃化反应
第一节 氧原子上的烃化反应
一、醇的O-烃化
1. 卤代烃为烃化剂
Williamson Synthesis ROH R'X B OR RO R'OR HB X
3. 杂环胺的N-烃化
NHCH2Ph N PhH2C N (CH2)2NMe2 N
ClCH2CH2NMe2.HCl
NaNH2/Tol. , 6h
(80%)
O O H N O N H N NH
Me2SO4/NaOH, pH 9~10 35oC
Me N O N Me N
NMe
黄嘌呤
Me2SO4/NaOH, pH 4~8
(CH2)6N4, C6H5Cl 33~38oC, 1h
O 2N
O 2N
COCH2N4(CH3)6.Br
C2H5OH. HCl 33~35oC, 1h
COCH2NH3Cl
(CF3SO2)2O
PhCH2NH2
Et3N/CH2Cl2 -78oC
PhCH2NHSO2CF3
SO2CF3
3
H R C O
CH2
R'O-
H R C O
CH2
OR'
H R C O
CH2OR'
R'OH
H R C OH
CH2OR'
R'O
环氧乙烷酸催化开环，亲核试剂优先接近取代较多的 环碳原子。
第二章 烃化反应
2.芳磺酸酯类为烃化剂
应用范围广，常用于引入分子量较大的烃基
(CH3)2SO4 ,
R O R O S
(C2H5)2SO4,
O O
SO3R ,
OH 3CSO3R来自很好的离去基团R O S
O
： TsO
制备方法: 1 2CH3OH+H2SO4 SO2Cl 2 CH3 + CH3OH
(CH3)2SO4+2H2O SO3CH3
大多数的烃化反应是通过亲核取代反应完
成的。根据亲核试剂结构的不同，可分为
杂原子的亲核取代反应和碳负离子的亲核
取代反应。
烃化反应的类型
单分子的SN1亲核取代反应； 双分子的SN2亲核取代反应；
带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子向
烃化剂带正电荷的碳原子做亲核进攻；
催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取 代反应及芳环自由基进攻的取代反应机理。
NaOH
+ NaCl + H2O CH3
例如：鲨肝醇的合成 ：促进白细胞增生药
以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后；
用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的羟基进行
O-烃化反应；
再脱去异亚丙基保护基，可得鲨肝醇。
3. 环氧乙烷类作烃化剂
非常活泼，开环是环氧乙烷的主要反应。
环氧乙烷可作为烃化剂与醇反应，在氧原子上
②
酚的O-烃化反应 由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易 进行，需要的碱相对醇的反应也较弱。 反应通常是通过SN2机理完成
2.碳负离子的亲核取代反应
碳负离子带有负电荷，具有很强的碱性
和亲核能力，可以和卤代烃等烃化试剂
发生取代反应，延长碳链。
第二章 烃化反应
④原酸酯及四烷氧基甲烷的制备 多卤代物与醇钠的反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。
CHCl3 + 3RONa CCl3NO2 + 4RONa CH(OR)3 原酸酯 C(OR)4 四烷氧基甲烷
5）环醚的制备 卤代醇在碱性条件下可发生分子内Williamson反应，合成环醚。
HO X
2016年1月10日星期日
O2N Cl
EtOH NaOH
O2N
OEt
3）反应溶剂
非纳西丁中间体
醚类（Et2O,THF) ,芳烃(Toluene,C6H6),极性非质子溶剂(DMSO, DMF,HMPT)或液氨。质子溶剂可使RO-溶剂化,降低其亲核活性.
（4）应用特点 ①二苯甲醚制备
醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应的条件就不同。
(Williamson 1850)
（2）反应机理
该反应为亲核取代反应,可以是单分子,也可以是双分子。 • 伯卤代烷按SN2历程，叔卤代烷按SN1历程，容易得烯烃。 仲卤代烷按SN1和SN2历程； 当烷基相同时，卤代烃活性： RI>RBr>RCl (活性) • 采用RO-、OH-试剂.溶剂：ROH、DMSO、DMF、HMPT等； SN2机理
the order of reactivity is also influenced by the nature of the leaving group: OTs~I>OMs>Br>Cl.
The preparation of diaryl ethers from phenoxides and unactivated aryl halides is not possible under the reaction conditions of the Williamson ether synthesis, but in the presence of copper metal or Cu(I)-salt catalysts, diaryl ethers are obtained (see Ullmann biaryl ether synthesis).
第二章 烃化反应(药物合成)
N CHMe H2/Raney Ni
NHCH2Me (88%)
• （6）芳胺的N-芳烃化
U11mann反应
COOH + Cl CuSO4/NaOH,PH=5-6
• 6. 碱性越弱越易离去，卤素、磺酸酯、硫酸酯 都是好的离去基团； • 7. 离去能力越强越利于SN1； • 8. 极性溶剂利于SN1，不利于SN2； • 9. 亲核性越强越利于SN2；亲核性-碱性 • （1）同周期的元素形成的负离子，碱性和亲 核性一致，随电负性增大而减, NH2->HO->F• （2）亲核原子相同时，碱性和亲核性一致， RO->HO->ArO->RCOO->ROH>H2O; • （3）同一族中，碱性随体积增加而减小，亲 核性则相反；
MeONa + ClCH2COOMe MeOH/Ph=8~9 64~66 C,3h
0
MeOCH2COOMe + NaCl
(88.4%)
• • • • •
（3）影响因素 ①卤代烃的结构 如果活性不够，可加入适当的KI； 芳香卤化物-邻对位有吸电子基团存在； ②反应溶剂
• 醚类、极性非质子溶剂
Cl EtOH / NaOH
Raney Ni
PhCHO + NH3
PhCH2NH2 + (PhCH2)2NH (90%) ( 7%)
• （6）重排制胺 Curtius Rearrangement
Example
Schmidt Rearrangement
Lossen rearrangement.
ห้องสมุดไป่ตู้
Example
二、亲电取代反应
• Friedel-Crafts反应
药物合成反应_第二章_烃化反应
3
由右侧实例可知，即便是胺的位
H3C O H3C CH3 HN CH3 CH3 H3C H3C H N H3C H3C CH3 CH3 O CH2 73% N CH3 21% 0.02% O
CH3 CH3 H3C H3C NH CH3
阻较大，但只要醛位阻小（酮几 乎可以直接淘汰，而醛最好也是 甲醛！），反应也能顺利迚行。
反应机理：炔钠中的炔基负离子迚攻带正电的碳核。
1
掌握烃化反应总的知识结构 熟悉典型大类反应的机理
熟悉各反应的条件、影响因素、主产物
2
3
卤代烷烃化 磺酸/硫酸酯烃化
氧原子的烃化
环氧乙烷烃化
重氮甲烷烃化 DCC缩合 氨/胺直接烃化 伯胺制备三法 还原烃化
烃化反应
氮原子的烃化
兴斯堡反应法 芳胺的原甲酸酯烃化 芳胺的芳烃化
芳烃的傅克反应
碳原子的烃化
O
O
O
O
1
反应条件
芳基磺酸酯及类似的硫酸二某酯应用也比较广，前者可以引入较大的烷基；
SO3R O R O S O （对甲）苯磺酸酯 很好的离去基团 H3C SO3R
(CH3)2SO4
(C2H5)2SO4
R O O S O R O 硫酸二某酯
TsO
2
反应条件
环氧乙烷可以在氧原子上引入羟乙基，所有又称羟乙基化反应； 环氧乙烷衍生物在酸和碱性条件下，开环的机理不同：Βιβλιοθήκη Delepine德尔宾反应：
环六亚甲基四胺（乌洛托品）提供氮原子
N RX N N N N N N R X N HCl/EtOH H2N R
O
例如
O2N
(CH2)6N4 C6H5Cl 33~38C,1h Br O2N
第二章烃化反应2
（5）胺的制备-还原烃化法 醛或酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应， 使氮原子上引进烃基的反应称为还原烃化反应。
第二节 氮原子上的烃化反应
醛或酮与氨在Raney镍催化下还原烃化：
第二节 氮原子上的烃化反应
二、芳香胺的N-烃化 芳香胺碱性比较弱，需要更强的条件N-烃化， RL可以是卤代烷、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基 酯
不易与芳香伯胺反应。如加入铜或碘化铜以及碳酸钾并加 热，可得二苯胺及其同系物, 这叫Ullmann反应。
氯灭酸
第二节 氮原子上的烃化反应
三、杂环胺的N-烃化 （1）卤代烃为烃化剂
含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子邻或对位时，碱性较 弱，可用NaNH2先制成钠盐再进行烃化。
第二节 氮原子上的烃化反应
RL ArNH2 ArN H2RL
+ -
RL
ArN+HR2L-
第二节 氮原子上的烃化反应
（1）卤代烃为N-烃化剂 苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔 胺，因此得到混合物。通过酸酐酰化，或苯磺酰 氯苯磺酰化，可得到较纯的产物。
第二节 氮原子上的烃化反应
（2）原甲酸乙酯为N-烃化剂 在硫酸存在下，用原甲酸乙酯烃化
第二节 氮原子上的烃化反应
R-X + NH3(过量) R+NH3XNaOH ，氨和胺亲核能 力较强，比羟基更容易烃基化。 注意区别“氨”、“胺”和“铵”三个字的不同用法
一、氨和脂肪胺的N-烃化
氨的三个氢都可以被烃基取代，生成物为伯、仲、叔 胺和季铵盐的混合物。生成的伯胺、仲胺、叔胺仍是 好的亲核试剂，因此，还会进一步反应。
O
邻苯二甲酰亚胺与卤代烃反应（盖布瑞尔(Gabriel)反应）
第二节 氮原子上的烃化反应
醛或酮与氨在Raney镍催化下还原烃化：
第二节 氮原子上的烃化反应
二、芳香胺的N-烃化 芳香胺碱性比较弱，需要更强的条件N-烃化， RL可以是卤代烷、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基 酯
不易与芳香伯胺反应。如加入铜或碘化铜以及碳酸钾并加 热，可得二苯胺及其同系物, 这叫Ullmann反应。
氯灭酸
第二节 氮原子上的烃化反应
三、杂环胺的N-烃化 （1）卤代烃为烃化剂
含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子邻或对位时，碱性较 弱，可用NaNH2先制成钠盐再进行烃化。
第二节 氮原子上的烃化反应
RL ArNH2 ArN H2RL
+ -
RL
ArN+HR2L-
第二节 氮原子上的烃化反应
（1）卤代烃为N-烃化剂 苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔 胺，因此得到混合物。通过酸酐酰化，或苯磺酰 氯苯磺酰化，可得到较纯的产物。
第二节 氮原子上的烃化反应
（2）原甲酸乙酯为N-烃化剂 在硫酸存在下，用原甲酸乙酯烃化
第二节 氮原子上的烃化反应
R-X + NH3(过量) R+NH3XNaOH ，氨和胺亲核能 力较强，比羟基更容易烃基化。 注意区别“氨”、“胺”和“铵”三个字的不同用法
一、氨和脂肪胺的N-烃化
氨的三个氢都可以被烃基取代，生成物为伯、仲、叔 胺和季铵盐的混合物。生成的伯胺、仲胺、叔胺仍是 好的亲核试剂，因此，还会进一步反应。
O
邻苯二甲酰亚胺与卤代烃反应（盖布瑞尔(Gabriel)反应）
第二章烃化反应
药物合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis
第二章 烃化反应
制作：李清寒 副教授
西南民族大学化学与环境工程学院
第二章 烃化反应 (Alkylation Reaction)
烃化反应：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在 某些官能团（如羟基，氨基，巯基）或碳架上的氢原 子。 烃基：饱和的，不饱和的，脂肪的，芳香的以及许多 具有各中取代基的烃基。 烃基引入方式：取代反应，双键加成。 烃化剂：卤代烃，硫酸酯，其它的芳磺酸酯，醇类， 醚类，烯烃类，重氮甲烷，甲醛，甲酸。
•the reactivity of alkyl halides is the highest for
alkyl fluorides and the lowest for alkyl iodides (F
> Cl > Br > I);
•the branching of the alkyl group has a dramatic influence, since tertiary alkyl halides are the most reactive: tertiary,benzyl > secondary> primary;
二、亲电取代反应 主要是芳烃的Friedel-Crafts反应
•In addition to aluminum chloride，other Lewis acids are also used for Friedel-Crafts alkylations: BeCl2, CdCl2, BF3, BBr3, GaCl3, AlBr3, FeCl3, TiCl4, SnCl4, SbCl5, lanthanide trihalides, and alkylaluminum halides (AlRX2). The most widely employed catalysts are AlCl3 and BF3 for alkylations with alkyl halides.
第二章 烃化反应
制作：李清寒 副教授
西南民族大学化学与环境工程学院
第二章 烃化反应 (Alkylation Reaction)
烃化反应：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在 某些官能团（如羟基，氨基，巯基）或碳架上的氢原 子。 烃基：饱和的，不饱和的，脂肪的，芳香的以及许多 具有各中取代基的烃基。 烃基引入方式：取代反应，双键加成。 烃化剂：卤代烃，硫酸酯，其它的芳磺酸酯，醇类， 醚类，烯烃类，重氮甲烷，甲醛，甲酸。
•the reactivity of alkyl halides is the highest for
alkyl fluorides and the lowest for alkyl iodides (F
> Cl > Br > I);
•the branching of the alkyl group has a dramatic influence, since tertiary alkyl halides are the most reactive: tertiary,benzyl > secondary> primary;
二、亲电取代反应 主要是芳烃的Friedel-Crafts反应
•In addition to aluminum chloride，other Lewis acids are also used for Friedel-Crafts alkylations: BeCl2, CdCl2, BF3, BBr3, GaCl3, AlBr3, FeCl3, TiCl4, SnCl4, SbCl5, lanthanide trihalides, and alkylaluminum halides (AlRX2). The most widely employed catalysts are AlCl3 and BF3 for alkylations with alkyl halides.
第二章 烃化反应
• 吸电子基团（多卤代、硝基、、酯基、羧基、腈基）取代
的芳烃，不发生付-克反应，如硝基苯）可作为反应溶剂，
但连有供电子基后可发生F-C反应
（二）芳烃结构
OCH3 可被烃化
NO2
α β （α位优先烃化）
OH
81
6 54
AlCl3 80oC
BF3 25oC
3、催化剂
a 活 性 顺 序 AlCl3>FeCl3>SnCl4>BF3>ZnCl2
二、羰基化合物的α位C-烃化
FG1 O
BaG2
R3
（一）活性亚甲基化合物的C-烃化
X H2C
Y
(X, Y均为吸电子基)
常见吸电子基团的强弱： -NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR>-SOR>-Ph
CN
X H2C Y
X, Y为 吸 电 子 基 O
吸 电 子 能 力 ： -NO2 ＞ -CR＞ RSO2-＞ - CN＞ -COOR＞ Ph
➢溶剂的选择（以不足以烯醇盐或碱发生质子化为准）
•高活性亚甲基化合物：醇钠－醇 •低活性亚甲基化合物： NaH或金属钠为碱，苯、甲苯、二甲苯等油溶剂为溶剂 甲醇钠/甲醇/石油醚（先蒸出甲醇再烃化）
• 有供电基取代的芳烃＞无供电基取代的芳烃 引入一个烃基后更易发生烃化反应，但要考虑立体位阻
傅位－产克物反) 应时间不宜过长，AlCl3用量不H3宜C 过C大H（3 多取代、间 CH3Cl/AlCl3
0℃
CH3
△ 重排
CH3Cl/AlCl3
100℃
CH3
H3C
CH3
取代基为-OH, -OR, －NH2, O,N易与催化剂络合，催化活性 降低，取代基供电子能力降低/丧失。
第二章 烃化反应
第二章
烃化反应
(Hydrocarbylation Reaction， Alkylation)
烃化反应
1.在有机分子中的碳、氮、氧原子上引入烃基的反应 • 碳烃化反应 • 氧烃化反应 • 氮烃化反应 2.烃基化试剂 • 卤代烃 • 磺酸酯 • 硫酸酯 • 环氧化合物
§1 氧原子上的烃化反应
§1.1 醇的O-烃化 §1.1.1 卤代烃为烃化剂 §1.1.2 芳基磺酸酯为烃化剂 §1.1.3 环氧乙烷为烃化剂 §1.2 酚的O-烃化 §1.2.1 烃化剂 §1.2.2 O-烃化与C-烃化
H2SO4
OPh C H D
OMe H2SO4 MeOH PhCHCH2OH (90%) +
OH PhCHCH2OMe (10%)
PhCH O
CH2
OMe CH3ONa PhCHCH2OH (25%) +
OH PhCHCH2OMe (75%)
与格氏试剂反应
CH2 O
1.RMgX CH 2 + 2.H / H2O
抗菌药氯霉素的一个中间体的合成
O2N
COCH 2Br
1. (CH 2)6N4 2. HCl/EtOH
O2N
COCH 2NH 3 Cl
+
-
§2.1.3 醛和酮的还原胺化反应
PhCHO
+
NH 3
H2/Raney Ni
PhCH 2NH 2 + (PhCH 2)2NH (90%) (7%)
Me NH 3 + n-Pr C=O H2/Raney Ni
§1.1.1卤代烃为烃化剂
• 醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下 与卤代烃反应生成醚的反应称为Williamson 醚合成，是制备混合醚的有效方法。 • 亲核取代反应存在单分子(SN1)或双分子 (SN2)两种极限机理，这取决于卤代烃的结 构。通常伯卤代烃发生双分子亲核取代反 应。
烃化反应
(Hydrocarbylation Reaction， Alkylation)
烃化反应
1.在有机分子中的碳、氮、氧原子上引入烃基的反应 • 碳烃化反应 • 氧烃化反应 • 氮烃化反应 2.烃基化试剂 • 卤代烃 • 磺酸酯 • 硫酸酯 • 环氧化合物
§1 氧原子上的烃化反应
§1.1 醇的O-烃化 §1.1.1 卤代烃为烃化剂 §1.1.2 芳基磺酸酯为烃化剂 §1.1.3 环氧乙烷为烃化剂 §1.2 酚的O-烃化 §1.2.1 烃化剂 §1.2.2 O-烃化与C-烃化
H2SO4
OPh C H D
OMe H2SO4 MeOH PhCHCH2OH (90%) +
OH PhCHCH2OMe (10%)
PhCH O
CH2
OMe CH3ONa PhCHCH2OH (25%) +
OH PhCHCH2OMe (75%)
与格氏试剂反应
CH2 O
1.RMgX CH 2 + 2.H / H2O
抗菌药氯霉素的一个中间体的合成
O2N
COCH 2Br
1. (CH 2)6N4 2. HCl/EtOH
O2N
COCH 2NH 3 Cl
+
-
§2.1.3 醛和酮的还原胺化反应
PhCHO
+
NH 3
H2/Raney Ni
PhCH 2NH 2 + (PhCH 2)2NH (90%) (7%)
Me NH 3 + n-Pr C=O H2/Raney Ni
§1.1.1卤代烃为烃化剂
• 醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下 与卤代烃反应生成醚的反应称为Williamson 醚合成，是制备混合醚的有效方法。 • 亲核取代反应存在单分子(SN1)或双分子 (SN2)两种极限机理，这取决于卤代烃的结 构。通常伯卤代烃发生双分子亲核取代反 应。
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N
N
扑尔敏
烃基的异构化
n-Pr i-Pr
+ CH3CH2CH2Br
AlCl3
or
i-Pr
+
(CH3)2CHBr
AlCl3
烃基的异构化
烃基的异构化
试 解 释 之
烃基的异构化
所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。
Why？ ？？？ ？？？
烃基的定位
用 BF3、H2SO4、FeCl3 得到对二烃基苯。
烯及醇用AlCl3催化易得树脂状副产物，产物有颜色， 用HF或BF3可以避免。但正醇用AlCl3不发生烃基异 构化，而H2SO4或BF3则发生异构化。
芳香族化合物：
影响因素
当环上存在释电子取代基时，反应较易进 行。故当苯环上连有一个烃基后，有利于 反应的进一步进行而得到多烃基衍生物。
？？
影响因素
混合物
芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应:
后二者均为非甾体抗炎药
杂环胺的N-烃化: 抗组胺
曲吡那敏
咖啡因
黄嘌呤
可可碱
注意选择性
COOH Cl
OMgBr C2H5OH H2SO 4 CO 2C2H5 Cl C6H5MgBr C Cl H2O H2SO 4
OH Cl C Cl SOCl2 C Cl N H N N C
第一节
氧原子上的烃化反应
醚
一、醇的O-烃化
1、卤代烃为烃化剂 Williamson合成－－醇在碱存在下与卤代 烃反应生成醚的反应－－是制备混合醚的 有效方法。
卤代烃的结构不同，反应可以是单 分子亲核取代反应SN1，也可以是双 分子取代反应SN2。 通常伯卤代烃发生SN2反应
烷基R相同时，活性顺序为RI > RBr >RCl
盐酸普萘洛尔 心得安
2、硫酸酯
硫酸酯的活性大于芳磺酸酯，大于卤代烃。 机理基本相同。 常用的硫酸酯为硫酸二甲酯和二乙酯，故只 能用于甲基化和乙基化，范围小。
盐酸维拉帕米
没食子酸
香兰醛
分子中同时含有酚羟基和醇羟基时,若只 需对醇羟基进行烃化，则应保护酚羟基。
3、重氮甲烷
缺点：重氮甲烷及制备的中间体均有毒。 羟基的酸性愈大，质子愈易发生转移，反 应愈易进行。
• 第二章
烃化反应
Hydrocarbylation Reaction , Alkylation
教学目的
1.了解O-、N-烃化在保护反应的地位和应 用，有机金属化合物在C-烃化中的应用； 2.掌握C、N、O原子上的烃化反应，包括 反应机理、影响因素、常用的烃化剂、重 要的人名反应； 3.重点掌握C、N、O原子上烃化反应的反 应机理，相转移催化烃化反应的原理。
比较酚与羧 酸的酸性
4、醇
酚与醇在DCC存在下发生缩合反应可生成 酚醚。伯醇收率较好，仲、叔醇收率偏低
5、烷氧膦盐
伯及仲醇与三苯基膦及偶氮二羧酸酯反应。
6、烯烃
酚与异丁烯在酸催化下进行烃化反应，可 得叔丁醚，可作为酚羟基的保护。
？
7、氯甲醚
氯甲醚有致癌作用，改用过量甲缩醛 在酸催化下进行缩醛交换的方法。
V=k[RX]
???
??
多卤化物
芳基－烷基混合醚
2、芳磺酸酯为烃化剂
OTS是很好 的离去基团
3、环氧乙烷为烃化剂
称为羟乙基反应：酸催化属于单分子亲核取代反 应，碱催化属于双分子亲核取代反应。
碱催化
由于位阻关系， RO－进攻取代少的 碳原子
酸催化
开环方向取决 于电子因素
注意聚合
4、烯烃为烃化剂：
螯合酚羟基的烃化：
？？ ？？
有位阻的酚羟基的烃化：
多元酚的选择性烃化：
没食子酸
O－烃化与C－烃化
溶剂的 影响
醇、酚羟基的保护：
理想保护基的要求：
引入保护基的试剂应易得、稳定及无毒； 保护基不带有或不引入手性中心； 保护基在整个反应过程中是稳定的； 保护基的引入和脱去，收率是定量的； 脱保护后，保护基部分与产物容易分离。
5碳以上的脂肪醛与过量氨还原烃化可主要得伯胺
脂肪酮的立体位阻大小决定了收率高低：
仲胺的制备：
控制反 应的投 料比
叔胺的制备
Or EtBr
几 种 方 法 ？
常用作 甲基化
盐酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）
盐酸氯丙嗪
氟哌啶醇（Haloperidol）
芳香胺的N-烃化
及其它催化剂时，主要
烃基的定位
烃基的定位
其他烃化剂
羰基化合物的α位C-烃化
1、活性亚甲基化合物的C-烃化
取代基吸电子 能力不同，亚 甲基的活性不 同，所用的碱 强度也不同
X、Y： -NO2>-COR>-SO2R>-CN>-COOR>-SOR>-Ph
应用：
酮
羧酸
机理：
要使次甲基碳负离子有 足够的浓度，所用溶剂 醇和碱的共轭酸(BH)的 酸性必须比活性亚甲基 化合物的酸性弱
2、反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等， 因增加铵离子，有利于反应进行。
3、Gabriel合成法
伯喹
4、Delepin反应
卤代烃与环六亚甲四胺（乌洛托品）反应
氯霉素中间体
5、利用三氟甲磺酸酰化苄胺得N-苄基三氟甲 磺酰胺，在碱性条件下与卤代烃反应，然后 用氢化钠催化消除，水解得伯胺。
6、用两个苯硫基封闭氨中氮，然后与丁基锂 反应得锂盐，再与卤代烃反应，经水解得伯 胺。
7、还原烃化
醛、酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲 胺反应，使氮原子上引入烃基的反应称为 还原烃化反应。 主要特点是没有季铵盐生成。 可使用的还原剂：催化氢化、金属钠和乙 醇、锌粉、负氢化物以及甲酸等。 用甲酸及其铵盐进行的还原烃化叫 Leuckart反应。
伯 胺
仲胺
叔 胺
低级脂肪醛(C<4)与氨还原烃化得混合物：
催化剂：Lewis酸－三氯化铝、三氯化铁、五氯化
锑、三氟化硼、氯化锌、四氯化钛
质子酸－氟氢酸、硫酸、五氧化磷等
烃化剂 RX
影响因素
R：叔烃基、苄基>仲烃基>伯烃基 X: F > Cl > Br > I why？？ 说明什么
问题？
影响因素
最常用的烃化剂为卤代烃、醇及烯，均可用 AlCl3催化烃化。卤代烃及烯只需催化量即可， 而醇则要较大量催化剂。 Why？
F
氟康唑
酚羟基和氨基的选择性烃化：
要对羟基进行甲基化
第三节：碳原子上的烃化反应
一、芳烃的烃化－Friedel-Craft反应
亲电取代
引入的烃基：烷基、环烷基、芳烷基；
烃化剂：卤代烃、烯、醇、醚及酯； 芳香族化合物：烃、氯及溴化物、酚、酚 醚、胺、醛、羧酸、芳香杂环如呋喃、噻 吩等；
保护基
适用对象
稳定性
脱保条件
1、甲醚
2叔丁醚
酚
酚、醇
高
对碱/催化氢化稳定
剧烈条件酸解
对酸敏感
3烯丙醚
4苄醚 5三芳基甲醚 6甲氧甲醚 7甲氧乙氧甲醚 8四氢吡喃醚
醇
醇、酚
一般条件下较稳定
对碱/氧化剂等稳定 对碱/亲核试剂稳定 对碱等稳定 对强碱、还原剂稳定 对强碱等稳定
(KI)
试比较两种 方法的优缺 点。Why？？
付克烃化反应
溴化
Williamson
N-烃化
改进的Williason合成
卤代醇在碱性条件下的环化反应即分 子内Williamson反应，是制备环氧乙烷、 环氧丙烷及高级醚的方法。
由于Williamson反应是在强碱条件 下进行的，故不能用叔卤代烃作为 卤化剂。 why？ 在中性或弱碱性条件下，也可发生 单分子的亲核取代反应。
N
Cl
克霉唑
Br F Mg (C2H5O)2O F
MgBr F 1. ClCH2COCH2Cl, (C2H5O)2O 2. CH3COOH, H2O F H N N
OH ClH 2C C CH 2Cl F
F N OH N N H C C CH N N 2 2 F N N
K2CO 3, PEG6 0 0, C2H5CO 2C2H5
碱的活性：t-BuOK>i-PrONa>EtONa>MeONa
单烃化或双烃化：
K1=1.6× 10-18
单烃化物
KEt=2× 10-20
K=7.28× 10-20
双烃化物
二卤化物
喷妥维林 中枢性镇咳药
如何制 备？
哌替啶
中枢镇痛药
引入烃基的次序
大小次 序？？
COOC2H5 CH2
NaOC2H5 R1 CH C R X 1 R2X 先大后小，88％×87％＝76.6%；先小后大， 89％× 75％＝66.8% R 2 COOC2H5 [Ì þ » ¯ ] COOC2H5 [Ì COOC2H5 þ » ¯ ]
NaOC2H5
COOC2H5
R1
COOC2H5
H2N C H2N [» ·º Ï ] » S) X (X=Oò
O
R1 R2
CONH C X CONH
C2H5 CH3CHCH2CH2 CH3 O
NH O NH Ò Î ì ì ° Í ± È Í × Amobarbital
O C2H5 C6H5 O ±° ½ Í ± È Í × Phenobarbital NH O NH
CH3
N
Cl
H2N
Cl2,NaCO3 CCl4
N
C6H5NH2 HCl