华法令

钙通道阻滞剂（地平类）
• 虽未证实地平类与增加GI出血相关，但再与NSAIDs 或抗凝药合用时可相加。对已有GI出血病人要监测 • 循证医学研究对高血压老年人用β-B、钙通道阻滞 剂和ACEI时，GI出血率为16.9/1000/年，特别是维 拉帕米和地尔硫卓，可能与其抗血小板作用有关， 但注意同类药中各不同药品的抗血小板量是不同的 • 普萘洛尔(β-B)使华血清水平↑AUC↑,出血↑。索 他洛尔无影响 • 坦洛新(a1-B)经P450酶清除，因竞争、转变代谢影 响华法林
出血与抗凝
• 据报告，出血的可能性为2%～48% • 在抗凝治疗过程中如出现出血并发症， 应从机体原因（年龄、给药剂量、中风 史、胃肠道出血史等）和药物相互作用 两方面来考虑
警告
• 重要的是要监测用药情况， 特别是在剂量改变时、或增 加、停止或改变自己的任何 用药时一定要告诉医生，包 括处方药、非处方药和天然 药
华法林与抗心律失常药
• 胺碘酮－因降低华法林代谢而有出血的 危险。合并用药时，停胺碘酮1～3m后都 可能降低华代谢 • 奎尼丁－减少凝血因子合成，凝血酶原 活动度↓，出血增加 • 普罗帕酮（心律平）－因降低华法林的 清除，可提高华法林的血浓度，增加出 血的危险 • 莫雷西嗪－一例报告引起出血和血肿，
华法林与抗肿瘤药－1
• 少数病例报告与环磷酰胺、甲氨蝶啉、5-FU、 阿霉素、氮芥、长春新碱、丙卡巴肼合用抗凝 作用↑ • 氟尿嘧啶－散在报告PT↑，有pt为保持INR恒 定，华法林剂量降低了44%(1999)。可能是P450 2C9 酶合成减少 • 吉西他滨－因可逆的肝毒性使华法林代谢↓， 凝血因子肝合成↓，INR↑。停药后要增华法 林量使在适宜范围内
华法林与解热镇痛药NSAIDs
• 可抑制血小板凝集，并对胃有损伤 • 对乙酰氨基酚－抑制华代谢或干扰凝血因子形成， 出血↑ • 与吲哚美辛、萘普生、舒林酸、双氯芬酸合用， 出血↑ • 萘丁美酮、水杨酸钠、镁－高蛋白亲和力，可能 置换华 • 吡罗昔康、美洛昔康、尼美舒利虽未见相互作用 报道但需小心 • 塞来昔布为COX2抑制剂，健康受试者未见明显影 响，但上市后报告PT及出血↑，特别是老人(Linder 等,2000)，因竞争P450 2C9酶
(Altman et al,1988、Fetkovska et al,1993)
华法林与H2受体阻滞药
• 西咪替丁可抑制肝酶代谢1～2周，可能 提高华法林的血浓度20到30%。一旦停用 西咪替丁，约需一周的时间回到治疗前 的状态 • 雷尼替丁－因降低华法林的代谢，可提 高华法林血药浓度达27%，一旦停药约需 3～7天回到治疗前水平，但临床上无显 著性 • 法莫替丁、尼扎替丁对华法林无相互作
华法林与抗抑郁药
• 三环类阿米替林、氯米帕明、多塞平因降低华 法林代谢，增加华法林吸收，可能延长口服抗 凝剂的半衰期，增加BA，故有使抗凝控制失调 的可能，机理不详 • 舍曲林有PT延长的报告但临床显著性尚不知， 机理不详 • 氟西汀因抑制细胞色素P450酶而抑制华法林的 代谢，故有增加出血的危险 • 曲唑酮未见相互作用报告
• • • •
慎用于
• 与抗血小板药、非甾体抗炎药、溶栓药合 用时 • 孕期和产褥期 • 手术或拔牙时 • 充血性心衰、中重度高血压、内置导管、 严重DM • 严重过敏反应、已知或怀疑C蛋白缺乏 • 甲亢或甲状腺机能减退者可能改变对华法 林效应 • 合并某些中药时
副作用
• 主要是出血，最常见鼻忸、牙龈出血、 咯血、皮肤瘀斑、青肿碰伤、血尿、经 血过多、便血、伤口及溃疡处出血不易 停等，严重头痛 • 另报告有肾上腺抑制、肾小管坏死、紫 趾综合征、黄疸、组织坏死、脉管炎、 荨麻疹、皮炎、发热、胆固醇性微血栓 和过敏反应等 • 胃口不好、轻度胃痉挛、反胃、脱发
特殊病人剂量－1
• 肾功能不全者不需调整剂量 • 活动期肝病可能会增强华法林的反应 • 急性病毒性肝炎发病期及康复后，华法 林的半衰期、清除率和游离药物分数未 见统计学差异 • 腹透病人不需增加剂量 • 甲亢可提高对华法林的反应，甲低则降 低反应。Demirkan K, Stephens MA, Newman KP et al: Response to
warfarin and other oral anticoagulants:effects of disease states. South Med J 2000; 93(5):448-454
特殊病人剂量－2
• 老年病人不建议作特殊剂量调整，但要 特别注意可能出现的副作用如出血反应。 近年研究表明抗凝效果和并发症的发生 率与年龄无关，但药厂仍提示应特别注 意老年病人的用药,以一较低剂量来产生 所需的抗凝效果， • 儿科剂量－根据年龄、体重和体表面积 通过PT值来调整剂量
其它疾病状态的剂量
• 充血性心衰－恶化并伴肝充血或水肿者 对抗凝剂反应可能↑，用药要小心
(Demirkan et al, 2000)
• 营养不良
–影响细胞增殖，胃液分泌和吸收的表面积 改变使药物体内处置改变→影响药物的吸收， 达峰时间延迟等 –白蛋白肝脏合成减少，血清蛋白水平有差 异，改变蛋白结合率 –低蛋白血症影响华法林的结合，进而影响
华法林与大环内酯类抗生素
• 阿奇霉素、克拉霉素、红霉素因抑 制肝酶代谢，增加抗凝效果 • 罗红霉素 尽管对P450酶的抑制作用 比红霉素要轻微，但对重病人、老 年人或缺乏抵抗力（或免疫力损伤） 的病人，因对华法林的代谢有抑制 作用，增加出血的危险
华法林与喹诺酮类抗菌药物
• FDA1987－1997经ADR自愿报告系统收集的情况表明， 喹诺酮类增强口服抗凝药效果，延长PT/INR，增加 出血危险。病人年龄和用药品种数的中位数为72岁、 6.5种，可见出血与老年病人、多药治疗相关 • 环丙沙星、左氧氟沙星延长PT/INR，特别是老年病 人要小心 • 氧氟沙星 凝血酶原↓↓，PT高达77.7s，出现血尿 • 诺氟沙星未见相互作用，但有1例致死性出血
抗凝药－华法林
协和医院药剂科 梅丹 2002年6月
华法林-作用机理
• 阻断VK作用而具抗凝和抗血小板聚集作 用
• 本品体外无效，体内需待已合成的凝血 因子耗竭后才能发挥作用，故用药早期 与肝素并用
FDA批准的治ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ用途
• 房颤 • 治疗和预防深静脉血栓 • 预防心脏瓣膜置换术后栓塞 • 心梗 • 预防肺栓塞
(INR21.6～36.4)
• 莫西沙星在临床尚未见显著性，但健康受试者也增
华法林与磺胺类抗菌药
• 磺胺甲恶唑、磺胺异恶唑－抑制华 法林代谢、竞争血浆蛋白结合，增 强华法林作用 • 红霉素/磺胺异恶唑 降低华法林代 谢，并置换血浆蛋白结合的华法林， 导致出血 • 柳氮磺吡啶与华法林合用造成华法 林耐受，INR降低，降低抗凝效果，
华法林与胃药
• 西沙比利－体内研究未见影响血浆蛋白 结合，但生产厂报告合用会增加凝血时 间，增加出血危险 • 奥美拉唑－降低华法林代谢，有出血危 险 • 雷贝拉唑、泮托拉唑－未见相互作用
• 硫糖铝－降低吸收，降低华法林的有效
华法林与调血脂药－他汀类
• 氟伐他汀－迄今未见影响华法林蛋白结合或PT。 但少数病例报告增加出血 • 洛伐他汀－上市前研究未见相互作用，但因 HMG-CoA还原酶抑制剂可轻微提高PT，可能会 致出血，机理不详 • 辛伐他汀－因竞争P450 3A4酶，1989年发现PT 平均延长约2秒，1992年报告合用20周未见影 响。1999年一例报告出现横纹肌溶解和急性肾 衰。建议注意监测INR、肌酸激酶水平，观察 病人指征和症状
华法林与雄激素、蛋白同化激 素
• 达那唑-直接作用于抗凝和纤维蛋白溶解 系统，会延长PT和出血 • 睾酮、甲睾酮、司坦唑醇、替勃龙等-因 抑制华法林代谢，会延长PT和出血
华法林与雌激素
• 雌激素、结合雌激素会增加某些凝血因 子的浓度，理论上会影响抗凝治疗，临 床未见相互作用，但应考虑相互作用的 可能性，防止再次栓塞发生，或停止雌 激素治疗或提高抗凝剂量 • 口服避孕药－降低抗凝效果，机理不详
华法林与抗真菌药
• 酮康唑、氟康唑、伊曲康唑可抑 制华法林的代谢，提高抗凝效果 • 咪康唑－因降低华法林在体内的 清除，提高游离华法林的血浆浓 度，增加出血的危险 • 灰黄霉素－降低抗凝效果，机理 不详
华法林与抗结核药
• 异烟肼－有报告延长PT， 牙龈出血，机理不详 • 利福平－为酶诱导剂，降 低华法林的抗凝效果
华法林与调血脂药－2
• 非诺贝特－提高INR，延长PT，增加出血，合用时 抗凝剂需减量，机理不详 • 吉非贝齐－降低华法林代谢，置换蛋白结合的华， 致出血 • 考来替泊－体外试验pH7.5时59％的华法林与考来 替泊结合，但健康志愿者试验未见有影响 • 氯沙坦、颉沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦－未见 相互作用 • 氯贝丁酯－因使血凝血酶原↓↓，在给予大剂量
华法林与头孢菌素
• 合用头孢替坦、头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮 ＋舒巴坦、头孢唑啉或拉氧头孢有增加出血的危 险 • 与抑制血小板功能、减少凝血因子合成，使凝血 酶原过少，出血时间延长 • Angaran研究在瓣膜置换或修复术预防用药时,治疗 的d1～d3,头孢孟多PT值明显延长约64%,头孢唑啉 51%,万古45% • 头孢布烯－竞争结合白蛋白,理论上增加抗凝, 临 床未见 • 特比萘酚（抗感染药）转变华法林的作用，机制 不详。如老年人出现胃肠道出血，而另一病人则
用法和剂量
• 窄治疗窗药，须根据病人对药物反应即INR来个 体化给药
• 不主张给负荷剂量,因过度抑制凝血因子VII和 蛋白C，临床研究证实效果不更好且不安全 • 建议开始治疗时给一诱导剂量，2～5mg/d，然 后据病人PT/INR调整，一般INR在对照值的 1.2～2倍 (多在2～3)
• INR值不受实验室检测试剂的影响，较PT值更可
药动学-吸收
• 口服后吸收迅速，Tmax 0.3～4h，72～ 96 h抗凝作用起效最大，抗血栓形成则 需6d起效 • 单剂量给药作用时间1.2～5d，多剂量给 药作用时间1.4～5d • 停药后抗凝作用仍持续4～5d
药动学
• • • • 蛋白结合率为99% Vd 0.11～0.2 L/kg 原形药物消除T1/2 20～60h 经肝代谢，肝细胞微粒体酶使之羟基化 成为无活性的化合物，进入胆汁，重吸 收，经肾由尿排出 • 可通过胎盘，经乳汁分泌，但为非活性 形式
华法林与抗肿瘤药－2
• 异环磷酰胺－出血↑，机理不详 • 异环磷酰胺/美司钠化疗－3 pts抗凝功 能紊乱严重，给药48h后INR↑ • 氨鲁米特、米托坦、波生坦－P450 3A4 和2C9酶诱导剂，加速R、S－华法林代谢 • 长春地辛－未见相互作用报道 • 他莫昔芬、雷洛昔芬－竞争P450酶,PT↑, 出血↑
禁忌证
• • 感染性心内膜炎或急 泌尿生殖系统和胃肠道 性心包炎、心包渗出 损伤、肝病、脑血管意 外、手术、创伤、恶性 • 先天性凝血因子缺乏 （血友病）或获得性 高血压、视网膜病 凝血因子缺乏（肝病、 食道静脉曲张 阻塞性黄疸） 先兆流产、子痫、子痫 • 血小板减少、恶液质 前期、孕早期 • 缺乏化验条件或无人 近期脑、眼或脊髓手术、 创伤 监管的老人、精神病、 酗酒者或不合作的病 动脉瘤
华法林与孕激素
• 合用含孕酮的紧急避孕药会显著提高抗 凝效果
• 具体病历：一35y妇女用左炔诺孕酮紧急 避孕，该pt为家族性I型抗凝血酶缺乏并 有DVT和PE史，7mgqd华法林INR稳定在 2.1，接受紧急避孕药3d后INR达8.1，停 用华2d后INR回到2.5，且无出血等并发 症(Ellison et al, 2000)
与我院现用药 可能存在 药物－药物相互作用的
华法林与降糖药
• 阿卡波糖－少量文献表明，可能因增加 华法林的吸收而增强其抗凝作用，但尚 需进一步验证 • 格列本脲－有相加作用，机理不详 • 格列吡嗪－合用可导致本品潜在的低血 糖作用，有增加低血糖的危险 • 氯磺丙脲、甲苯磺丁脲、伏格列波糖、 吡格列酮未见相互作用报道