文献综术2

科研训练论文(文献综述)

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题目：含硫杂环药物的合成意义及研究进展学生姓名：张志伟

学号：200620515019

学院：化工学院

班级：制药工程专业（1）班

二〇一〇年四月

含硫杂环药物的合成意义研究进展

杂环化合物是有机化合物的重要组成部分，自发现以来，有一个多世纪的历史，近几年随着结构分析和鉴定技术的不断发展，越来越多的杂环化合物被发现，其用途和应用范围也在不断拓展。具统计杂环化合物的数量约占现今有机化合物总数的三分之一[1]。其中含硫杂环化合物是较常见的物质，含硫的单杂环主要有噻吩，噻唑，稠环有苯并杂卓类等。以含硫单杂环，含硫稠环等为起始原料合成的多种含硫杂环化合物及其衍生物有着广泛的用途，此外一些含硫杂环结构的化合物也可拼接到一些化合物的中间体的活性结构上使药效更好，此类药物应用于农业、工业、医药等领域。农业上，可用作杀虫剂，杀菌剂[2]；工业上，有含硫系列的合成香料化合物、还可作为部分新型润滑油添加剂[3]，金属有机材料[4]等。医药上，用作杀菌、抗病毒[5,6]、抗癌症[7]，还是头孢三嗪、头孢他美和头孢地嗪等头孢类抗生素的重要原料[8]，一些苯并硫氮杂卓类药物临床上作为抗焦虑药物、催眠药物和心血管药物[9]。

含硫苯并杂环化合物有苯并噻吩，苯并噻唑类等及其衍生物自Hofmann[10]在1879年首次合成2-苯并噻唑之后，越来越多的苯并噻唑类衍生物被合成。下面对含硫苯并杂环化合物的合成进展进行综述。

一、苯并噻唑类杂环化合物的合成

（一）2-芳基苯并噻唑的合成研究进展

苯并噻唑类化合物是一类重要的双环化合物，广泛存在于自然界。其中苯并噻唑的衍生物特别是二位取代的苯并噻唑具有很强的生理活性，如杀菌、抗病毒等，因此它们在药物化学和农药方面有广泛的研究和应用。苯并噻唑作为其衍生物的重要中间体，其合成方法主要采用Jacobson环化和Hugerschoff反应，虽然这些反应能有效地合成苯并噻唑类化合物，但是该类反应中使用的赤血盐和液溴等化学试剂具有毒性大、不易操作等缺点，因此开发了新的合成方法，即合成一系列的硫代酰胺与Mn(III)在微波辐射的条件下发生自由基环加成反应，合成一系列2-芳基苯并噻唑(4a-h)，其结构经红外光谱、核磁共振光谱和质谱等得到了证实。具体方案如下：

（二）甲酰氨基苯并噻唑的合成

利用二醋酸碘苯试剂与1-芳甲酰基-3-芳基硫脲反应合成了苯并噻唑系列杂环衍生物[11]，以1-苯甲酰基-3-芳基硫脲为原料通过相转移合成法合成了一系列噻唑类糖苷的衍生物。以1-芳甲酰基-3-芳基硫脲、二醋酸碘苯为原料，合成了2-芳甲酰氨基苯并噻唑，有关反应如下：

用负载的二醋酸碘苯和1-苯甲酰基-3-苯基硫脲反应得到了2-苯甲酰氨基苯并噻唑。

（三）其他噻唑杂环化合物及合成法

噻唑杂环化合物可通过硫代酰胺衍生物合成，通过硫脲衍生物合成，还有异硫氰酸酯合成法，二羰基化合物合成及腈基衍生物合成法。文献报道采用硫醚氧化法合成了异戊基苯并噻唑亚砜[12]。合成了一种含硼的杂环化合物，2-酮基苯并噻唑啉-3-甲基二正丁基硼酸酯，是

一种很好的抗摩添加剂[13]。

常温下用含N，S的配体苯并噻唑与铜盐合成了二维层状配位聚合物 [Cu(HL)SCN]n(HL=苯并噻唑），该化合物具有很好的荧光作用[4]。并且制备了两种苯并噻唑衍生物，2-苯并噻唑基-巯基硫代乙酸正辛酯(MBIT)和2-苯并噻唑基-巯基乙酸正辛酯(MBTA)[14]。

以二茂铁甲酸为原料，合成二茂铁取代的异硫氰酸酯，然后将这些异硫氰酸酯与天然氨基酸甲酯的盐酸盐反应，得到一系列含二茂铁取代基的手性硫脲，最后将这些硫脲与溴代丙酮反应，合成相应的噻唑类杂环化合物。由二茂铁取代的异硫氰酸酯分别与含不同取代基的2-氨基吡啶、2-氨基嘧啶以及2-氨基苯并噻唑反应制得硫脲，再将这几类硫脲与二醋酸碘苯反应，制得二茂铁取代的吡啶并噻唑杂环化合物、嘧啶并噻二唑杂环化合物及苯并噻唑并噻二唑杂环化合物[15]。一种新的合成苯并噻唑类化合物的方法，通过碘化亚铜L-脯氨酸催化的氮-（2-碘代-苯基）乙酰胺与和N a S·9H2O发生偶合反应制得，但产率仅有67%,后又优化反应条件使产率提高到80%左右[16]。

二、2-巯基苯并噻唑衍生物的合成进展[17]

2-巯基苯并噻唑具有很好的经济价值，所以常把2-巯基苯并噻唑作为一种中间体与油溶性基团的活性元素结合在同一分子内来增强

和完善其性能，开发和研究了一系列新型的具有良好性能的衍生物，可用作配体、染料、硫化促进剂、蛋白质酶抑制剂以及杀菌、除草和抗病毒药物。通过对苯环、巯基上的S、杂环上的N等3个位置上的取代或加成合成一些衍生物。

（一）MBT的苯环取代衍生物

MBT可在苯环上发生一系列取代反应，如硝化、氯代、溴代等，还可在苯环上多个位置取代。早在1927年，Teppema等就以MBT为原料，合成了MBT的硝化衍生物6-硝基-2-巯基苯并噻唑，后用NaSH将其还原，得到了6-氨基-2-巯基苯并噻唑，进一步重氮化、卤代，又能得到6-氯-2-巯基苯并噻唑。此外，他们还利用其它原料和方法合成了一系列此类衍生物，并对取代基的位置进行研究。1989年Wohersdorf 等在合成苯并噻唑磺酰胺等衍生物的过程中得到了多位取代的中间体。2006年，Vu等合成了一系列单取代衍生物，它们和嘧啶噻唑硫代嘌呤一起作用，可防止中暑。

（二）MBT巯基和N位转化衍生物

由于MBT分子具有互变异构的结构特点，C—N双键可以转化为C —S双键。因此MBT与同一类物质反应时，有时反应发生在S位，有时则发生在N位，甚至两个位置可能同时发生反应。

（三）MBT与卤化物的反应

MBT与卤化物反应可以得到一系列相应的衍生物。这类反应从1974年开始研究，到目前为止，已经发展得相当成熟。自1974年以来，合成了苯并噻唑基硫代乙酸酯类杀菌剂，香豆素，氯甲基硫代芳香化合物，多种具有抗结核病活性的苯并噻唑衍生物，此类化合物的桥连配体，除草的嘧啶硫醚类化合物，涉及到立体选择合成。在碱性

条件下，MBT和卤代烃在四氢呋喃中反应，得到MBT的s位衍生物，但当加热使温度升高至150-200℃，并加入适量的碘，可以使产物的分子结构发生重排，得到MBT的N位衍生物。MBT的s位衍生物在催化剂存在下，还可以继续与卤化物反应得到季铵盐。MBT的S位衍生物与对甲苯磺酸甲酯等酯类反应同样可以得到季铵盐。

（四）MBT与硼烷和硅烷的反应

MBT或MBT的取代衍生物与硼烷反应得到硼杂环衍生物，但硅烷反应则得到S位衍生物。Vorbrtlggen等将MBT与N，O一双(三甲基硅烷基)乙酰胺(BSA)在70—80℃，以无水乙腈为溶剂反应得到三甲基硅烷取代的衍生物，还可以进一步制得抗癌药物。有关的化学反应

如下。

（五）MBT与其他物质的反应

1．MBT与醇类的反应

MBT可与含羟基的醇或核糖反应脱水。此外，MBT也可与含巯基的化合物[18][19]反应。在氧化剂的作用下，MBT通过自身的巯基就可发生偶联。涉及的主要反应如下：

2.MBT与酯类的反应

MBT还可与酯类反应得到相应的S位和N位衍生物，MBT自身的偶联产物也可与酯类化合物反应，得到S位衍生物，有关反应如下：

3．MBT与格式试剂的反应

MBT在一些催化剂的催化作用下可以与格氏试剂反应，得到相应的衍生物。1990年，Moharram将MBT与格氏试剂和其它物质反应，得到了一系列具有潜在抗菌活性的衍生物，与格氏试剂的反应示例如下：

4. MBT与氧化性物质的反应

MBT与含氯化合物的反应1937年Scott等将MBT与S2Cl2反应，得到了2-氯苯并噻唑。人们还发现，通过各种方法改变反应条件(包括反应物、溶剂、反应温度等)也可合成出2-氯苯并噻唑，但大都以SOCl2、COCl2、POCl3这3种物质为氯源。2-氯苯并噻唑分子中的氯可以发生各种反应，得到多种衍生物。李再峰等在合成N-取代苯基-N-（6-苯并噻唑基）脲类化合物的基础上，合成了7个N-取代苯基-N-[6-（2-氯苯并噻唑）基]脲类，得到了化学结构更类似天然植

物细胞分裂素的化合物。1989年，Mochida等以氯气作为氯源，合成

了苯并噻唑基-2-磺酰氯。苯并噻唑基-2-磺酰氯还可以继续与氨反

应，得到苯并噻唑基-2-磺酰胺。相关反应如下：

MBT可与氧化合物反应如H2O2、O3、O2、KMnO4、或NaIO4，被这些物质氧化，反应式如下：

MBT可与不饱和化合物反应,与羰基化合物反应,1951年，Newby

将MBT与苯醌反应得到噻唑基硫代对苯二酚。1976年，Maksudov等

将MBT作为亲核试剂进攻甲醛得到N-羟甲基衍生物，该衍生物可进

一步与各种胺、羧酸、芳香质子反应，得到一系列衍生物。MBT与烯

基化合物反应，MBT与含有碳碳双键的化合物发生加成反应的研究起

步比较早。1958年，Sunarell等在研究硫醇钠与异丁烯酰基的反应

时，发现MBT与异丁烯酰氯反应可得到加成衍生物。1986年，Ananeva

和Rozhkova等先后用两种方法合成了MBT与烯烃化合物的S位加成

衍生物。MBT与含有活泼碳碳双键的化合物在四氢呋喃或乙醇溶剂中，

加人适量的催化剂NaH，室温下就能很快地发生反应，得到N位衍生物。当反应物中同时含有碳碳双键和其他官能团时，MBT可以根据反应条件选择性地反应。2007年，Rafal等将MBT与烯丙基醇在Ph3P 和 i-PrOCON=NCOOPr-i催化下反应，得到的是与羟基反应的衍生物，而不是加成衍生物。此外，MBT还可与杂环化合物反应，如环氧乙烷。还可与芳香类化合物反应。

三．苯并噻吩类杂环化合物的合成

含硫杂环化合物还有一类，即苯并噻吩(BT)、二苯并噻吩(DBT)及其衍生物是杂环化合物的重要组成部分，其一般有芳香性，稳定性较高，由于它们存在各种不同的反应能力，所以是重要的有机合成中间体，在农药、医药、染料等领域有着重要的应用[20]。文献报道采用Suzuki偶合方法成功地合成了芴与低带隙单体噻吩及其衍生物[21]。

总之，含硫杂环化合物具有非常广泛的用途，异戊基苯并噻唑亚砜在酸度介质中对钯有较好的萃取能力。2-(N-辛酰胺基甲基)硫代苯并噻唑可作为抗磨损添加剂[22]。DFT理论计算研究了一系列含硫杂环化合物（噻吩、苯并噻吩、二苯并噻吩和4，6-二甲基苯并噻吩以及苯分子）在金属阳离子改性的Y分子筛上的化学吸附[23]。

苯并噻唑类化合物具有优势结构，随着分子生物学、医学以及科学技术的发展，苯并噻唑类化合物已经成为药物开放中的一个热点，相信在不久的将来会有疗效更好副作用更小的此类药物问世。

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