PRoFESS研究结果及分析

在第十七届欧洲卒中会议上公布的PRoFESS®研究结果

研究概述

PRoFESS研究是为预防脑卒中复发而进行的有史以来最大规模的临床试验。欧洲东部时间5月14日在法国尼斯举行的第十七届欧洲卒中会议（EStC）上正式公布了这项研究的结果。PRoFESS®是在35个国家的695个临床试验中心进行的一项双盲、安慰剂对照研究，有20,332例患者被随机分组接受了Aggrenox ®（缓释潘生丁（200mg）+阿司匹林（25 mg），每天两次）或氯吡格雷（75 mg）每天一次，并同时随机选择性给予80mg美卡素®（替米沙坦）或安慰剂。

研究结果

关于Aggrenox®（中文商品名：艾诺思®）vs 氯吡格雷

尽管两种抗血小板治疗方案的主要及次要研究结果事件发生率均几乎相同，但本研究未能达到非劣效性标准。换言之，艾诺思没有被证实与氯吡格雷疗效相当，但也未被证实疗效劣于氯吡格雷。

关于替米沙坦（美卡素®）vs 安慰剂

在经过平均2.5年的随访后，替米沙坦组与安慰剂组发生卒中的患者比例无显著差别（两组分别为8.7％及9.2％；风险比[HR] 0.95，95％可信区间[CI] 0.86-1.04，p= 0.23）。

替米沙坦与安慰剂相比，两个次要研究结果均未出现显著减少：1）主要血管事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中以及新出现的心力衰竭或心力衰竭恶化）（两组分别为13.5 ％及14.4 ％，HR 0.94，95％

CI 0.87-1.01，p=0.11 ）; 2）新发糖尿病发生例数（替米沙坦组为125 例，而安慰剂组为151；HR 0.82，95％CI 0.65 - 1.04，p=0.10）

但是，探索性分析提示：在研究的最初6个月内，两组患者脑卒中或主要血管事件的复发率不存在差异（脑卒中：替米沙坦组3.4％vs. 安慰剂组3.2％；HR 1.07，95％CI 0.92-1.25，p=0.38；主要血管事件：替米沙坦组4.7％vs. 安慰剂组4.3％；HR 1.10，95％CI 0.97-1.26，p= 0.14）。然而6个月后，替米沙坦组的两项复发率均显著低于安慰剂组（脑卒中：替米沙坦组5.3％vs. 安慰剂组6.0％；HR 0.88，95％CI 0.78-0.99，p=0.029 ；主要血管事件：替米沙坦组8.8％vs. 安慰剂组10.1 ％；HR 0.87，CI 0.80-0.95，P= 0.0029）。

专家意见

Salim Yusuf教授（本试验的三个主要研究者之一）：“试验表明：在卒中后早期仅以平均3.5 mmHg的中度血压下降幅度治疗约 2.5年，这样的治疗强度和持续时间可能并不足以用来可靠地评价降低血压是否对于卒中后患者具有临床应用价值。”

Hans-Christoph Diener教授（本试验的三个主要研究者之一）：“我们需要进行血压降幅更大、疗程更长的临床试验来对这一假设进行检验”。

Ralph Sacco教授（本试验的三个主要研究者之一）：“对于那些存在血压中度升高以及既往卒中病史的患者来说，是否降低血压这一问题对于公共卫生具有极其重要的意义，应在未来的临床研究中进行更为深入的探索”。

中国部分研究者及专家观点（吕传真/崔丽英/孙宁玲/严晓伟等）

PROFESS研究说明：对于卒中复发的预防，长期使用RAS阻断剂（如替米沙坦）可以获益。这一结果再次验证了培哚普利PROGRESS的结果，区别在于PROGRESS的对象是ACEI培哚普利，PROFESS 的对象是ARB美卡素，美卡素是第一个与安慰剂比较用于卒中复发预防的ARB。（严晓伟，孙宁玲，崔丽英观点）

对于在经过平均2.5年的随访后，结果为何与安慰剂没有显著差异，可能有两个原因：

在研究的最初6个月内，两组患者脑卒中或主要血管事件的复发率不存在差异。但6个月后，替米沙坦组的两项复发率均显著低于安慰剂组（脑卒中：替米沙坦组 5.3％vs. 安慰剂组

6.0％；P=0.029 ；主要血管事件：替米沙坦组8.8％vs. 安慰剂组10.1 ％；P= 0.0029）。

由于PROFESS研究的安慰剂组依然使用了其他类型的降压药物，所以美卡素组的血压下降和安慰剂组相比不超过5mmHg,而PROGRESS研究显示，降低卒中再发的危险，血压下降12mmHg，ACEI培哚普利才显示出显著差异。

研究的设计存在问题，研究的样本量在2.5年的治疗下不足以显示阳性结果，如果继续延长试验时间，应该有好的结果。（严晓伟观点）。急性期24小时-10天这个阶段，过分降血压对患者不利的，所以在急性期的患者不应该包括在研究中，如果只看卒中发生10天后的数据，应该有好的结果。（吕传真观点）

医生可能提出问题的回应

美卡素®（替米沙坦）

1. 为什么在PRoFESS®研究中纳入替米沙坦组？

PRoFESS®研究不是设计来评价替米沙坦的降压作用的。受试者已经接受了合适的降压治疗。PRoFESS®研究的目的是了解在标准抗血小板治疗的基础上加用替米沙坦是否能进一步降低卒中再发的风险，

2. 研究的持续时间有多长？

PRoFESS®研究在35个国家的695个研究中心展开，共纳入20332名患者，研究历时4.5年。

3. 平均随访时间2.5年是什么意思？

这是患者从被募集参与PRoFESS®研究到完成最终测试的平均研究时间。

4. PRoFESS®研究中患者的治疗时间有多长？

替米沙坦的平均治疗时间为714天，少于2年。

5. PRoFESS®研究中替米沙坦组的结果如何？

该研究的目的是考查替米沙坦联合标准抗血小板治疗，能否进一步降低卒中再发。结果在统计学上无明显差异，替米沙坦组8.7%患者卒中再发，安慰剂组9.2%的患者卒中再发（p=0.2312）。但是，在平均2.5年的随访中，替米沙坦在预防复合终点方面表现出积极的趋势。探索性分析提示：在研究的最初6个月内，两组患者脑卒中或主要血管事件的复发率不存在差异（脑卒中：替米沙坦组3.4％vs. 安慰剂组3.2％；HR 1.07，95％CI 0.92-1.25，p=0.38；主要血管事件：替米沙坦组4.7％vs. 安慰剂组4.3％；HR 1.10，95％CI 0.97-1.26，p= 0.14）。然而6个月后，替米沙坦组的两项复发率均显著低于安慰剂组（脑卒中：替米沙坦组5.3％vs. 安慰剂组6.0％；HR 0.88，95％CI 0.78-0.99，p=0.029 ；主要血管事件：替米沙坦组8.8％vs. 安慰剂组10.1 ％；HR 0.87，CI 0.80-0.95，P= 0.0029）。

同时，PRoFESS®研究的结果继续证明：替米沙坦安全性和耐受性良好。

7. 在其他研究中，替米沙坦是否能降低卒中或心血管事件的发生率？