重视儿童智力障碍或全面发育迟缓的病因学诊断

重视儿童智力障碍或全面发育迟缓的病因学诊断

智力障碍或全面发育迟缓是一种严重危害儿童身心健康的疾病，为主要出生缺陷之一，已成为一个世界范围内的社会问题。智力障碍或全面发育迟缓是指发生于18岁以前，在智力功能和适应性行为上存在显著限制而表现出来的一种障碍[1]。智力障碍这个术语通常应用于≥5岁的儿童，而全面发育迟缓专用于小于5岁无法接受系统性智力功能评估的儿童。根据其严重程度，可将其分为4级：轻度（智商50~70）、中度（智商35~50）、重度（智商20~35）及极重度（智商<20）。智力障碍的全球患病率约为1%，在低收入和中等收入国家的比率更高，估计全世界共有1.5亿智力障碍患者。除对个人及家庭造成的伤害外，智力障碍还产生巨大的医疗支出和社会成本，美国的研究估计仅2000年出生的患者总的终生费用即高达512亿美元[2]。随着社会的迅速发展和人才竞争的日趋激烈，各国对儿童智力障碍均高度重视，在病因学、预防、治疗和社会保障等多方面研究都有了长足的进步。其研究结果对于提高人口素质，增加其核心竞争力具有十分重要的意义。

智力障碍是一类临床表现和病因异质性极强的疾病，可单独发生或合并先天畸形、癫痫、感觉障碍或孤独症谱系障碍（ASD）等，其发生既有外在的环境因素又有内在遗传因素参与[3]。外在的环境因素约占20%，包括围产期感染、外伤、缺氧、产后营养不良以及滥用药物等[4]。近年来，

遗传因素在病因构成中日渐突出，包括各类染色体结构和（或）数目异常、单基因或多基因异常、先天性代谢缺陷疾病等。约50%的智力障碍患儿可明确病因，智力障碍总体治疗缺乏特异性，但对于病因明确尤其遗传学病因明确的患儿，可以进行相对精准的早期干预及指导，甚至家族遗传咨询及产前诊断，实现病因学层面的一级预防。鉴于遗传学病因诊断的重要性，美国儿科学会于2006年先后制定及更新了相关诊断流程[4]。目前，我国在智力障碍患儿的诊断和治疗方面尚缺乏统一的标准及规范，存在医务人员对疾病认识及诊断水平参差不齐等现实问题。部分患儿家庭因此辗转各地求医，因病致贫、因病返贫甚至倾家荡产。因此，建立智力障碍规范化诊断、产前诊断及治疗平台对于维护家庭和社会稳定，提高人民生活的幸福感具有重要意义。同时根据病因以及构成比，可以提出防治的方法和策略，也可为有关部门制定政策提供科学依据。

现有的研究数据表明，相当一部分原因不明的智力障碍患儿，尤其中重度患儿是由遗传因素所致[5]。智力障碍的遗传学诊断可以追溯到1959年，发现唐氏综合征是由于21号染色体三体所致，1969年发现了marker X染色体，从而揭开了脆X综合征的遗传学病因[6,7]。此后，随着比较基因组杂交等芯片技术的运用，各种基因组拷贝数变异（CNVs）导致的智力障碍综合征也逐渐被认识，如Prader-Willi综合征, Angelman综合征, Williams综合征等。随着染色体核型分析及芯片技术的推广普及，染色体结构和数目的异常是智力障碍的重要病因已成为共识，微阵列芯片检测也成为智力障碍患儿的一线检测手段之一[8,9,10,11]。除染色体结构和数目

的异常外，单基因缺陷也是智力障碍病因的重要组成部分，某个基因蛋白产物的缺陷在高度复杂的脑发育网络中都可能产生严重的连锁反应。1991年，人们对脆X综合征的认识更进一步，发现其主要是由于FMR1基因的CGG重复数增多导致，目前报道是智力障碍中贡献最大的单基因，FMR1基因突变导致的脆X综合征、MECP2基因突变导致的RETT综合征等都是相对常见的智力障碍综合征。脑发育网络涉及的基因较多，时空调控特别精细，同时智力障碍的遗传异质性高，因此能够解释超过千分之一智力障碍患者的单个基因几乎没有。近年来二代测序（NGS）技术的发展，全基因组水平的基因检测鉴定了越来越多的智力障碍致病基因，到2016年为止，共有700多个致病基因与智力障碍的发生相关。随着检测技术的快速进步，针对这些基因的遗传诊断率不断提高[12,13,14]。综合各种遗传学检测，其总体诊断率估计可超过60%[15]。

智力障碍的遗传学病因是近年来生命科学持续的研究热点，国内外大量基因检测公司的建立，也为儿童智力障碍患者的病因诊断提供了便利，我国发展尤其迅猛。通过多中心合作研究，我们也为大量以往原因不明的智力障碍患儿明确了病因，提供了遗传咨询，建立了智力障碍患儿规范化的诊断平台。但如何保证技术应用的合理性，建立规范的质量控制及标准，确保三方检验公司数据及生物信息分析的正确性，已成为政府主管部门及医疗界所面对的关键问题。总之，对于中、重度智力障碍患儿，尤其是具有家族史的患儿，相关的细胞及分子遗传学检测是必需的，因为只有通过

产前诊断及终止妊娠切断致病因素在该家系中世代相传的遗传链条，方能实现本病的一级预防。而科学的病因诊断是达到此目的至关重要的前提。

儿童健康事关家庭幸福和民族未来，随着二胎政策的放开，儿童卫生事业越来越受到国家的重视。《健康中国2030规划》提出"要突出解决妇女、儿童、老年人、残疾人等重点人群的健康问题"。为此，明确智力障碍患儿的病因，才能实现患儿的早期识别、综合干预以及治疗关口前移，提高患儿的认知能力和社会适应能力，改善患儿的生活质量，最终提高整体人口素质。由于多种原因，我国在不明原因智力障碍患儿的病因诊断起步较晚，尚未形成系统的病因诊断体系，缺乏规范化的诊断平台和指南，导致相当部分患儿四处辗转求医而得不到正确的病因诊断及治疗指导。同时由于缺乏详细可靠的数据，卫生行政主管部门无法制定合理的公共卫生政策。因此规范智力障碍或全面发育迟缓患儿的诊断流程，早期明确病因，避免过度重复检查，提供更准确的预后评估及遗传咨询，最终实现治疗关口前移，将从根本上改变此类疾病的诊治模式，改善智力障碍或全面发育迟缓患儿的预后。