[医学]关于细胞自噬的研究进展——2016诺贝尔生理学或医学奖
2016诺贝尔生理学或医学奖研究项目概述
新。
自噬是广泛存在于真核细胞中的生命现象，是生物在其发育、
老化过程中都存在的一个净化自身多余或受损细胞器的共同机制。
生命体籍此维持蛋白代谢平衡及细胞环境稳定 ，这一过程在
细胞清除废物、结构重建、生长发育中起重要作用。
（即autophagy related gene）。之后，又有30多个ATG基因被人
类找到。之后，和自噬有关的信号通路才得以被阐明。
其他科学家的贡献
密歇根大学（University of Michigan）的Daniel Klionsky教 授。1996年，Daniel Klionsky在研究蛋白从细胞质到溶酶体的定 位过程中，发现这一过程和细胞自嗜用了同样的基因，进而发现了 一系列调节autopahgy的基因。 西南医学中心的Beth Levine教授，她可以说是最早将细胞自
1990年代大隅良典用一系列精妙的实验在酿酒酵母中发现了自噬的 关键基因。他随后阐明了酵母中自噬的机制，并展示了在人的细胞中也有 相似的复杂机制。 大隅良典的发现引导我们对细胞内容物的回收机制有了新的理解。
自噬是细胞 吞噬自身细胞质蛋白或细胞器 的过程，细胞
借此分解无用蛋白，实现细胞自身的代谢需要和某些细胞器的更
瑞典斯德哥尔摩当地时间3日中午11时30分，日本分子细胞生物 学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)因发现细胞自噬的机制，荣获 2016年诺贝尔生理学或医学奖。 此前，大隅良典所带领的研究小组宣布，他们成功探明了细胞
自噬的启动机制。本次研究对预防和治疗由细胞自噬引发的癌症及
神经类疾病有重要意义。
研究简述
大隅良典教授在1992年发现，在缺乏营养的情况下，酵母细胞出
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
现了大量的自噬现象，这也是人类首次在酵母中看到自噬现象。大隅
细胞自噬机制--2016年诺贝尔生理或医学奖
Scientific Background Discoveries of Mechanisms for AutophagyThe 2016 Nobel Prize in Physiology or Medicine is awarded to Yoshinori Ohsumi for his discoveries of mechanisms for autophagy. Macroautophagy (“self-eating”, hereafter referred to as autophagy) isan evolutionarily conserved process whereby the eukaryotic cell can recycle part of its own contentby sequestering a portion of the cytoplasm in a double-membrane vesicle that is delivered to the lysosome for digestion. Unlike other cellular degradation machineries, autophagy removes long-lived proteins, large macro-molecular complexes and organelles that have become obsolete or damaged. Autophagy mediates the digestion and recycling of non-essential parts of the cell during starvation and participates in a varietyof physiological processes where cellular components must be removed to leave space for new ones. In addition, autophagy is a key cellular process capable of clearing invading microorganisms and toxic protein aggregates, and therefore plays an important role during infection,in ageing and in the pathogenesis of many human diseases. Although autophagy was recognized already in the 1960’s, the mechanism and physiological relevance remained poorly understood for decades. The work of Yoshinori Ohsumi dramatically transformed the understanding of this vital cellular process. In 1993, Ohsumi published his seminal discovery of 15 genes of key importance for autophagy in budding yeast. In a series of elegant subsequent studies, he cloned several of these genes in yeast and mammalian cells and elucidated the function of the encoded proteins. Based on Yoshinori Ohsumi’s seminal discoveries, the importance of autophagyin human physiology and disease is now appreciated.The mystery of autophagyIn the early 1950’s, Christian de Duve was interested in the action of insulin and studied the intracellular localization of glucose-6-phosphatase using cell fractionation methods developed by Albert Claude. In a control experiment, he also followed the distribution of acid phosphatase, but failed to detect any enzymatic activity in freshly isolated liver fractions. Remarkably, the enzymatic activity reappeared if the fractions were stored for five days in a refrigerator1. It soon became clear that proteolytic enzymes were sequestered within a previously unknown membrane structure that de Duve named the lysosome1,2. Comparative electron microscopy of purified lysosome-rich liver fractions and sectioned liver identified the lysosome as a distinct cellular organelle3. Christian de Duve and Albert Claude, together with George Palade, were awarded the 1974 Nobel Prize in Physiology or Medicine for their discoveries concerning the structure and functional organization of the cell.Soon after the discovery of the lysosome, researchers found that portions of the cytoplasm are sequestered into membranous structures during normal kidney development in the mouse4. Similar structures containing a small amount of cytoplasm and mitochondria were observed in the proximal tubule cells of rat kidney during hydronephrosis5. The vacuoles were found to co-localize with acid-phosphatase-containing granules during the early stages of degeneration and the structures were shown to increase as degeneration progressed5. Membrane structures containing degenerating cytoplasm were also present in normal rat liver cells and their abundance increased dramatically following glucagon perfusion6 or exposure to toxic agents7. Recognizing that the structures had the capacity to digest parts of the intracellular content, Christian de Duve coined the term autophagy in 1963, and extensively discussed this concept in a review article published a few years later8. At that time, a compelling case for the existence of autophagy in mammalian cells was made based on results from electron microscopy studies8. Autophagy was known to occur at a low basal level, and to increase during differentiation and remodeling in a variety of tissues, including brain, intestine, kidney, lung, liver, prostate, skin and thyroid gland4,7-13. It was speculated that autophagy might be a mechanism for coping with metabolic stress in response to starvation6and that it might have roles in the pathogenesis of disease5. Furthermore, autophagy was shown to occur in a wide range of single cell eukaryotes and metazoa, e.g. amoeba, Euglena gracilis, Tetrahymena, insects and frogs8,14, pointing to a function conserved throughout evolution.During the following decades, advances in the field were limited. Nutrients and hormones were reported to influence autophagy; amino acid deprivation induced15, and insulin-stimulation suppressed16 autophagy in mammalian tissues. A small molecule, 3-methyladenine, was shown to inhibit autophagy17. One study using a combination of cell fractionation, autoradiography and electron microscopy provided evidence that the early stage of autophagy included the formation of a double-membrane structure, the phagophore,that extended around a portion of the cytoplasm and closed into a vesicle lacking hydrolytic enzymes, the autophagosome18 (Figure 1).Despite many indications that autophagy could be an important cellular process, its mechanism and regulation were not understood. Only a handful of laboratories were working on the problem, mainly using correlative or descriptive approaches and focusing on the late stages of autophagy, i.e. the steps just before or after fusion with the lysosome. We now know that the autophagosome is transient and only exists for ~10-20 minutes before fusing with the lysosome, making morphological and biochemical studies very difficult.Figure 1. Formation of the autophagosome. The phagophore extends to form a double-membrane autophagosome that engulfs cytoplasmic material. The autophagosome fuses with the lysosome, where the content is degraded.In the early 1990’s, almost 30 years after de Duve coined the term autophagy, the process remained a biological enigma. Molecular markers were not available and components of the autophagy machinery were elusive. Many fundamental questions remained unanswered: How was the autophagy process initiated? How was the autophagosome formed? How important was autophagy for cellular and organismal survival? Did autophagy have any role in human disease? Discovery of the autophagy machineryIn the early 1990’s Yoshinori Ohsumi, then an Assistant Professor at Tokyo University, decided to study autophagy using the budding yeast Saccharomyces cerevisae as a model system. The first question he addressed was whether autophagy exists in this unicellular organism. The yeast vacuole is the functional equivalent of the mammalian lysosome. Ohsumi reasoned that, if autophagy existed in yeast, inhibition of vacuolar enzymes would result in the accumulation of engulfed cytoplasmic components in the vacuole. To test this hypothesis, he developed yeast strains that lacked the vacuolar proteases proteinase A, proteinase B and carboxy-peptidase19. He found that autophagic bodies accumulated in the vacuole when the engineered yeast were grown in nutrient-deprived medium19, producing an abnormal vacuole that was visible under a light microscope. He had now identified a unique phenotype that could be used to discover genes that control the induction of autophagy. By inducing random mutations in yeast cells lacking vacuolar proteases, Ohsumi identified the first mutant that could not accumulate autophagic bodies in the vacuole20; he named this gene autophagy 1 (APG1). He then found that the APG1 mutant lost viability much quicker than wild-type yeast cells in nitrogen-deprived medium. As a second screen he used this more convenient phenotype and additional characterization to identify 75 recessive mutants that could be categorized into different complementation groups. In an article published in FEBS Letters in 1993, Ohsumi reported his discovery of as many as 15 genes that are essential for the activation of autophagy in eukaryotic cells20. He named the genes APG1-15. As new autophagy genes were identified in yeast and other species, a unified system of gene nomenclature using the ATG abbreviation was adopted21. This nomenclature will be used henceforth in the text.During the following years, Ohsumi cloned several ATG genes22-24and characterized the function of their protein products. Cloning of the ATG1gene revealed that it encodes a serine/threonine kinase, demonstrating a role for protein phosphorylation in autophagy24. Additional studies showed that Atg1 forms a complex with the product of the ATG13 gene, and that this interaction is regulated by the target of rapamycin (TOR) kinase23,25. TOR is active in cells grown under nutrient-rich conditions and hyper-phosphorylates Atg13, which prevents the formation of the Atg13:Atg1 complex. Conversely, when TOR is inactivated by starvation, dephosphorylated Atg13 binds Atg1 and autophagy is activated25. Subsequently, the active kinase was shown to be a pentameric complex26 that includes, in addition to Atg1 and Atg13, Atg17, Atg29 and Atg31. The assembly of this complex is a first step in a cascade of events needed for formation of the autophagosome.Figure 2. Regulation of autophagosome formation. Ohsumi studied the function of the proteins encoded by key autophagy genes. He delineated how stress signals initiate autophagy and the mechanism by which protein complexes promote distinct stages of autophagosome formation.The formation of the autophagosome involves the integral membrane protein Atg9, as well as a phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K) complex26 composed of vacuolar protein sorting-associated protein 34 (Vps34), Vps15, Atg6, and Atg14. This complex generates phosphatidylinositol-3 phosphate and additional Atg proteins are recruitedto the membrane of the phagophore. Extension of the phagophore to form the mature autophagosome involves two ubiquitin-like protein conjugation cascades (Figure 2).Studies on the localization of Atg8 showed that, while the protein was evenly distributed throughout the cytoplasm of growing yeast cells, in starved cells, Atg8 formed large aggregates that co-localized with autophagosomes and autophagic bodies27. Ohsumi made the surprising discovery that the membrane localization of Atg8 is dependent on two ubiquitin-like conjugation systems that act sequentially to promote the covalent binding of Atg8 to the membrane lipid phosphatidylethanolamine. The two systems share the same activating enzyme, Atg7. In the first conjugation event, Atg12 is activated by forming a thioester bond with a cysteine residue of Atg7, and then transferred to the conjugating enzyme Atg10 that catalyzes its covalent binding to the Atg5 protein26,28,29. Further work showed that the Atg12:Atg5 conjugate recruits Atg16 to form a tri-molecular complex that plays an essential role in autophagy by acting as the ligase of the second ubiquitin-like conjugation system30. In this second unique reaction, the C-terminal arginine of Atg8 is removed by Atg4, and mature Atg8 is subsequently activated by Atg7 for transfer to the Atg3 conjugating enzyme31. Finally, the two conjugation systems converge as the Atg12:Atg5:Atg16 ligase promotes the conjugation of Atg8 to phosphatidylethanolamine26,32.Lipidated Atg8 is a key driver of autophagosome elongation and fusion33,34. The two conjugation systems are highly conserved between yeast and mammals. A fluorescently tagged version of the mammalian homologue of yeast Atg8, called light chain 3 (LC3), is extensively used as a marker of autophagosome formation in mammalian systems35, 36.Ohsumi and colleagues were the first to identify mammalian homologues of the yeast ATG genes, which allowed studies on the function of autophagyin higher eukaryotes. Soon after, genetic studies revealed that mice lacking the Atg5gene are apparently normal at birth, but die during the first day of life due to inability to cope with the starvation that precedes feeding37. Studies of knockout mouse models lacking different components of the autophagy machinery have confirmed the importance of the process in a variety of mammalian tissues26,38.The pioneering studies by Ohsumi generated an enormous interest in autophagy. The field has become one of the most intensely studied areas of biomedical research, with a remarkable increase in the number of publications since the early 2000’s.Different types of autophagyFollowing the seminal discoveries of Ohsumi, different subtypes of autophagy can now be distinguished depending on the cargo that is degraded. The most extensively studied form of autophagy, macroautophagy, degrades large portions of the cytoplasm and cellular organelles. Non-selective autophagy occurs continuously, andis efficiently induced in response to stress, e.g.starvation. In addition, the selective autophagy of specific classes of substrates - protein aggregates, cytoplasmic organelles or invading viruses and bacteria - involves specific adaptors that recognize the cargo and targets it to Atg8/LC3 on the autophagosomal membrane39. Other forms of autophagy include microautophagy40, which involves the direct engulfment of cytoplasmic material via inward folding of the lysosomal membrane, and chaperone-mediated autophagy (CMA). In CMA, proteins with specific recognition signals are directly translocated into the lysosome via binding to a chaperone complex41.Autophagy in health and diseaseInsights provided by the molecular characterizationof autophagy have been instrumental in advancing the understanding of this process and its involvement in cell physiology and a variety of pathological states (Figure 3). Autophagy was initially recognized as a cellular response to stress, but we now know that the system operates continuously at basal levels. Unlike the ubiquitin-proteasome system that preferentially degrades short-lived proteins, autophagy removes long-lived proteins and is the only process capable of destroying whole organelles, such as mitochondria, peroxisomes and the endoplasmic reticulum. Thus, autophagy plays an essential rolein the maintenance of cellular homeostasis. Moreover, autophagy participates in a variety of physiological processes, such as cell differentiation and embryogenesis that require the disposal of large portions of the cytoplasm. The rapid inductionof autophagy in response to different types of stress underlies its cytoprotective function and the capacity to counteract cell injury and many diseases associated with ageing.Because the deregulation of the autophagic flux is directly or indirectly involved in a broad spectrum of human diseases, autophagy is a particularly interesting target for therapeutic intervention. An important first insight into the role of autophagy in disease came from the observation that Beclin-1, the product of the BECN1gene, is mutated in a large proportion of human breast and ovarian cancers. BECN1 is a homolog of yeast ATG6 that regulates steps in the initiation of autophagy42. This finding generated substantial interest in the role of autophagy in cancer43.Misfolded proteins tend to form insoluble aggregates that are toxic to cells. To cope with this problem the cell depends on autophagy44. In fly and mouse models of neurodegenerative diseases, the activation of autophagy by inhibition of TOR kinase reduces the toxicity of protein aggregates45. Moreover, loss of autophagy in the mouse brain by the tissue-specific disruption of Atg5and Atg7 causes neurodegeneration46,47. Several autosomal recessive human diseases with impaired autophagy are characterized by brain malformations, developmental delay, intellectual disability, epilepsy, movement disorders and neurodegeneration48.Figure 3. Autophagy in health and disease. Autophagy is linked to physiological processes including embryogenesis and cell differentiation, adaptation to starvation and other types of stress, as well as pathological conditions including neurodegenerative diseases, cancer and infections.The capacity of autophagy to eliminate invading microorganisms, a phenomenon called xenophagy, underlies its key role in the activationof immune responses and the control of infectious diseases49,50. Viruses and intracellular bacteria have developed sophisticated strategies to circumvent this cellular defense. Additionally, microorganisms can exploit autophagy to sustain their own growth.ConclusionThe discovery of autophagy genes, and the elucidation of the molecular machinery for autophagy by Yoshinori Ohsumi have led to a new paradigm in the understanding of how the cell recycles its contents. Because of his pioneering work, autophagy is recognized as a fundamental process in cell physiology with major implicationsfor human health and disease.Nils-Göran Larsson and Maria G. Masucci Karolinska InstitutetReferences1. de Duve, C. (2005). The lysosome turns fifty.Nat Cell Biol 7, 847–849.2. de Duve, C., Pressman, B.C., Gianetto, R.,Wattiaux, R., and Appelmans, F. (1955)Tissue fractionation studies. 6. Intracellulardistribution patterns of enzymes in rat-livertissue. Biochem J 60, 604–617.3. Novikoff, A.B, Beaufay, H., and de Duve, C.(1956) Electron microscopy of lysosome-richfractions from rat liver. Journal BiophysBiochem Cytol. 2, 179–190.4. Clark, S.L. (1957) Cellular differentiation in thekidneys of newborn mice studied with theelectron microscope. J Biophys BiochemCytol 3, 349–376.5. Novikoff, A.B. (1959) The proximal tubule cellin experimental hydronephrosis. J BiophysBiochem Cytol 6, 136–138.6. Ashford, T.P., and Porter, K.R. (1962)Cytoplasmic components in hepatic celllysosomes. J Cell Biol 12, 198–202.7. Novikoff, A.B., and Essner, E. (1962)Cytolysomes and mitochondrial degeneration.J Cell Biol 15, 140–146.8. de Duve, C., and Wattiaux, R. (1966)Functions of lysosomes. Annu Rev Physiol 28,435–492.9. Behnke, O. (1963) Demonstration of acidphosphatase-containing granules and cytoplasmic bodies in the epithelium of foetalrat duodenum during certain stages ofdifferentiation. J Cell Biol18, 251–265. 10. Bruni, C., and Porter, K.R. (1965) The finestructure of the parenchymal cell of the normalrat liver: I. General observations. Am J Pathol46, 691–755.11. Hruban, Z., Spargo, B., Swift, H., Wissler,R.W., and Kleinfeld, R.G. (1963) Focalcytoplasmic degradation. Am J Pathol 42,657–683.12. Moe, H., and Behnke, O. (1962) Cytoplasmicbodies containing mitochondria, ribosomes,and rough surfaced endoplasmic membranesin the epithelium of the small intestine ofnewborn rats. J Cell Biol 13, 168–171.13. Napolitano, L. (1963) Cytolysomes inmetabolically active cells. J Cell Biol 18, 478–481.14. Bonneville, M.A. (1963) Fine structuralchanges in the intestinal epithelium of thebullfrog during metamorphosis. J Cell Biol 18,579–597.15. Mortimore, G.E., and Schworer, C.M. (1977)Induction of autophagy by amino-aciddeprivation in perfused rat liver. Nature 270,174–176.16. Pfeifer, U., and Warmuth-Metz, M. (1983)Inhibition by insulin of cellular autophagy inproximal tubular cells of rat kidney. Am JPhysiol 244, E109-114.17. Seglen, P.O., and Gordon, P.B. (1982) 3-Methyladenine: specific inhibitor of autophagic/lysosomal protein degradation inisolated rat hepatocytes. Proc Natl Acad SciUSA 79, 1889–1892.18. Arstila, A.U., and Trump, B.F. (1968) Studieson cellular autophagocytosis. The formation ofautophagic vacuoles in the liver after glucagonadministration. Am J Pathol 53, 687–733.19. Takeshige, K., Baba, M., Tsuboi, S., Noda, T.,and Ohsumi, Y. (1992) Autophagy in yeastdemonstrated with proteinase-deficientmutants and conditions for its induction. J CellBiol 119, 301–311.20. Tsukada, M., and Ohsumi, Y. (1993) Isolationand characterization of autophagy-defectivemutants of Saccharomyces cerevisiae. FEBSLett 333, 169–174.21. Klionsky, D.J., Cregg, J.M. Dunn, W.A. Jr.,Emr, S.D., Sakia, J., Sandoval, I.V., Sibirnya,Y.A., Subramani, S., Thumm, M., Veenhuis,M., and Ohsumi, Y. (2003) A unifiednomenclature for yeast autophagy-relatedgenes. Dev Cell 5, 539-545.22. Kametaka, S., Matsuura, A., Wada Y., andOhsumi, Y. (1996) Structural and functionalanalyses of APG5, a gene involved inautophagy in yeast. Gene 178, 139-43.23. Funakoshi, T., Matsuura, A., Noda, T.,Ohsumi Y. (1997) Analyses of APG13 geneinvolved in autophagy in yeast,Saccharomyces cerevisiae.Gene. 192, 207-213.24. Matsuura, A., Tsukada, M., Wada, Y., andOhsumi, Y. (1997) Apg1p, a novel proteinkinase required for the autophagic process inSaccharomyces cerevisiae. Gene 192, 245–250.25. Kamada, Y., Funakoshi, T., Shintani, T.,Nagano, K., Ohsumi, M., and Ohsumi, Y.(2000) Tor-mediated induction of autophagyvia an Apg1 protein kinase complex. J CellBiol 150, 1507–1513.26. Ohsumi, Y. (2014) Historical landmarks ofautophagy research. Cell Res 24, 9–23.27. Kirisako, T., Baba, M., Ishihara, N., Miyazawa,K., Ohsumi, M., Yoshimori, T., Noda, T., andOhsumi, Y. (1999) Formation process ofautophagosome is traced with Apg8/Aut7p inyeast. J Cell Biol 147, 435–446.28. Mizushima, N., Noda, T., Yoshimori, T.,Tanaka, Y., Ishii, T., George, M.D., Klionsky,D.J., Ohsumi, M., and Ohsumi, Y. (1998) Aprotein conjugation system essential forautophagy. Nature 395, 395–398.29. Shintani, T., Mizushima, N., Ogawa, Y.,Matsuura, A., Noda, T., and Ohsumi, Y. (1999)Apg10p, a novel protein-conjugating enzymeessential for autophagy in yeast. EMBO J 18,5234–5241.30. Mizushima, N., Noda, T., and Ohsumi, Y.(1999) Apg16p is required for the function ofthe Apg12p-Apg5p conjugate in the yeastautophagy pathway. EMBO J 18, 3888–3896. 31. Ichimura, Y., Kirisako, T., Takao, T., Satomi,Y., Shimonishi, Y., Ishihara, N., Mizushima,N., Tanida, I., Kominami, E., Ohsumi, M., et al.(2000) A ubiquitin-like system mediatesprotein lipidation. Nature 408, 488–492.32. Hanada, T., Noda, N.N., Satomi, Y., Ichimura,Y., Fujioka, Y., Takao, T., Inagaki, F., andOhsumi, Y. (2007) The Atg12-Atg5 conjugatehas a novel E3-like activity for proteinlipidation in autophagy. J Biol Chem 282,37298–37302.33. Nakatogawa, H., Ichimura, Y., and Ohsumi, Y.(2007) Atg8, a ubiquitin-like protein requiredfor autophagosome formation, mediates membrane tethering and hemifusion. Cell 130,165–178.34. Xie Z., Nair U., Klionsky D.J. (2008) ATG8controls phagophore expansion during autophagosome formation. Mol Cell Biol 19,3290-3298.35. Kabeya, Y., Mizushima, N., Ueno, T.,Yamamoto, A., Kirisako, T., Noda, T.,Kominami, E., Ohsumi, Y., and Yoshimori, T.(2000) LC3, a mammalian homologue of yeastApg8p, is localized in autophagosome membranes after processing. EMBO J 19,5720–5728. 36. Mizushima, N., Yamamoto, A., Matsui, M.,Yoshimori, T., and Ohsumi, Y. (2004) In vivoanalysis of autophagy in response to nutrientstarvation using transgenic mice expressing afluorescent autophagosome marker. Mol BiolCell 15, 1101–1111.37. Kuma, A., Hatano, M., Matsui, M., Yamamoto,A., Nakaya, H., Yoshimori, T., Ohsumi, Y.,Tokuhisa, T., and Mizushima, N. (2004) Therole of autophagy during the early neonatalstarvation period. Nature 432, 1032–1036. 38. Mizushima, N., and Komatsu, M. (2011)Autophagy: Renovation of cells and tissues.Cell 147, 728-741.39. Liu, L., Sakakibara, K., Chen, Q., Okamoto, K.(2014) Receptor-mediated mitophagy in yeastand mammalian systems. Cell Res 24, 787-795.40. Li, W.W., Li, J., Bao, J.K. (2012)Microautophagy: lesser-known self-eating.Cell Mol Life Sci 69, 1125-1136.41. Cuervo, A.M., and Wong, E. (2014)Chaperone-mediated autophagy: roles in disease and aging. Cell Res 24, 92–104.42. Liang, X.H., Jackson, S., Seaman, M., Brown,K., Kempkes, B., Hibshoosh, H., and Levine,B. (1999) Induction of autophagy andinhibition of tumorigenesis by beclin 1. Nature402, 672–676.43. Choi, A.M.K., Ryter, S.W., and Levine, B.(2013) Autophagy in human health anddisease. N Engl J Med 368, 651–662.44. Ravikumar, B., Vacher, C., Berger, Z., Davies,J.E., Luo, S., Oroz, L.G., Scaravilli, F., Easton,D.F., Duden, R., O'Kane, C.J., et al. (2004)Inhibition of mTOR induces autophagy andreduces toxicity of polyglutamine expansionsin fly and mouse models of Huntingtondisease. Nat Genet 36, 585–595.45. Ravikumar, B., Duden, R., and Rubinsztein,D.C. (2002) Aggregate-prone proteins withpolyglutamine and polyalanine expansionsare degraded by autophagy. Hum Mol Genet11, 1107–1117.46. Komatsu, M., Waguri, S., Chiba, T., Murata,S., Iwata, J.-I., Tanida, I., Ueno, T., Koike, M.,Uchiyama, Y., Kominami, E., et al. (2006)Loss of autophagy in the central nervoussystem causes neurodegeneration in mice.Nature 441, 880–884.47. Hara, T., Nakamura, K., Matsui, M.,Yamamoto, A., Nakahara, Y., Suzuki-Migishima, R., Yokoyama, M., Mishima, K.,Saito, I., Okano, H., et al. (2006) Suppressionof basal autophagy in neural cells causesneurodegenerative disease in mice. Nature441, 885–889.48. Ebrahimi-Fakhari, D., Saffari, A., Wahlster, L.,Lu, J., Byrne, S., Hoffmann, G.F., Jungbluth,H., and Sahin, M. (2016) Congenital disordersof autophagy: an emerging novel class of inborn errors of neuro-metabolism. Brain 139,317–337.49. Nakagawa, I., Amano, A., Mizushima, N.,Yamamoto, A., Yamaguchi, H., Kamimoto, T.,Nara, A., Funao, J., Nakata, M., Tsuda, K., etal. (2004) Autophagy defends cells against invading group A Streptococcus. Science 306,1037–1040. 50. Gutierrez, M.G., Master, S.S., Singh, S.B.,Taylor, G.A., Colombo, M.I., and Deretic, V.(2004) Autophagy is a defense mechanisminhibiting BCG and Mycobacterium tuberculosis survival in infected macrophages.Cell 119, 753–766.Nils-Göran Larsson, MD, PhDProfessor of Mitochondrial Genetics, Karolinska InstitutetAdjunct Member of the Nobel CommitteeMember of the Nobel AssemblyMaria G. Masucci, MD, PhDProfessor of Virology, Karolinska InstitutetAdjunct Member of the Nobel CommitteeMember of the Nobel AssemblyIllustration: Mattias Karlén*FootnotesAdditional information on previous Nobel Prize Laureates mentioned in this text can be found at/The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1974 to Albert Claude, Christian de Duve and George E. Palade “for their discoveries concerning the structural and functional organization of the cell”/nobel_prizes/medicine/laureates/1974/claude-facts.html/nobel_prizes/medicine/laureates/1974/duve-facts.html/nobel_prizes/medicine/laureates/1974/palade-facts.htmlGlossary of Terms:Lysosome:an organelle in the cytoplasm of eukaryotic cells containing degradative enzymes enclosed in a membrane.Phagophore: a vesicle that is formed during the initial phases of macroautophagy. The phagophore is extended by the autophagy machinery to engulf cytoplasmiccomponents.Autophagosome:an organelle that encloses parts of the cytoplasm into a double membrane that fuses to the lysosome where its content is degraded. The autophagosome is thekey structure in macroautophagy.Selective autophagy: a type of macroautophagy that mediates the degradation of specific cytoplasmic components. Different forms of selective autophagy are called mitophagy(degrades mitochondria), ribophagy (degrades ribosomes), lipophagy (degradeslipid droplets) xenophagy (degrades invading microorganisms) etc.。
2016诺贝尔生理与医学奖
比较热门的研ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ领域。
他建议如今的年轻科学家不要过于追求比较 稳定的工作，或者仅仅为了容易发表文章而去选 择比较流行的研究领域开展工作，要有冒险精神。 此外，他也介绍了他的研究经历，尤其是发现自 噬过程的艰难历程。
现在我们看到的是Yoshinori
Ohsumi获得诺贝尔奖的荣耀， 但却不知他成功的路上遇到 过多少荆棘，特别是如何克 服种种苦难取得如此重大的
研究突破，这才是每个科研
人员应该学习的，也是成功 最关键的步骤。
近年来自噬相关重磅级研究一览
1 Cell Metab：维持脂肪细胞棕色化需要抑 制自噬过程
2
Cell Rep：阻断自噬 将癌细胞牢牢粘在 原地
3
4
不衰老，就癌变？看细胞自噬如何逆转局面！
Nature研究首次证明自噬可介导核内蛋白降解
大隅良典
大隅良典（Yoshinori Ohsumi），日
本分子细胞生物学家，日本东京大学理学
博士。现任日本东京工业大学前沿研究中 心特聘教授与荣誉教授。
2012年被授予京都奖基础科学奖。在
2013年与2015年先后获得汤森路透引文桂
冠奖和盖尔德纳国际奖。2016年，因“在
细胞自噬机制方面的发现”而获得诺贝尔 生理学或医学奖。
8
Cell：EGFR在自噬发生过程中的激酶非依赖性作 用
9
The EMBO Journal：自噬作用可影响干细胞活化
10
JCI：自噬作用可保护胰腺β 细胞免于毒性蛋白 质的损伤
5
6
Nature：癌细胞压力和细胞自噬存在关联
Cell death＆differ：科学家发现自噬过 程新关键调控因子
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Molecular cell：中国科学家发现蛋白修饰 与自噬起始新关系 浙江大学的刘伟教授研究小组在著名国际
细胞自噬的机制而获得诺贝尔生理学或医学奖。肿瘤细
1．2016年日本细胞生物学家大隅良典因发现“细胞自噬的机制”而获得诺贝尔生理学或医学奖。
肿瘤细胞可通过自噬作用降解自身成分，以保护癌细胞免受化疗药物等不利环境的影响，并延缓肿瘤细胞的凋亡。
下列相关的说法中，错误的是（）A．细胞自噬过程中起关键作用的细胞器是溶酶体B．化疗过程中辅以药物促进细胞自噬有利于癌症治疗C．肿瘤增殖造成局部营养匮乏时可能通过自噬作用补充营养D．细胞自噬的实质是控制自噬的基因选择性表达的过程2．下列关于植物叶绿体中的色素以及光合作用过程的描述正确的是（）A．低温会抑制叶绿素的合成B．植物呈绿色是由于叶绿素能有效地吸收绿光C．某植株叶肉细胞的光合作用速率等于呼吸作用速率时，植株的净光合作用速率为零D．可以用纸层析法提取叶绿体中的色素3．去甲肾上腺素（NE）在调节糖代谢方面与胰岛素有拮抗作用。
NE既可以由肾上腺分泌，也可以由支配肾脏的肾交感神经细胞分泌，肾交感神经兴奋时其末梢释放的NE可增加Na+、Cl-和水的重吸收。
下列相关说法中，错误的是（）A．NE可参与体液调节和神经调节，但肾交感神经细胞分泌的NE的作用范围有限B．肾交感神经是反射弧结构中的传入神经，兴奋部位膜两侧的电位表现为内正外负C．肾上腺分泌的NE通过体液运输，与胰高血糖素通过协同作用共同调节血糖的平衡D．如果适度增加肾交感神经元周围的K+浓度，则肾交感神经元的静息电位峰值降低4．下列关于植物激素及其作用的叙述中，正确的是（）A．植物激素是由生长旺盛的部位产生的B．植物激素的作用都具有两重性的特点C．植物激素的合成受基因组控制，与环境无关D．植物几乎所有生命活动都受到植物激素的调节5．下列关于遗传病及其预防的叙述中，正确的是（）A．禁止近亲结婚只能减少隐性遗传病的发生B．红绿色盲女患者的致病基因都来自于父亲C．若某遗传病的发病率在男女中相同，则为显性遗传病D．男性患者的母亲和女儿都是患者，则该病一定是伴X显性遗传病6．生态护坡是利用植被对斜坡进行保护的一项综合护坡技术。
2016年诺贝尔医学生理学奖
2016年诺贝尔医学生理学奖2016年诺贝尔医学生理学奖（Nobel Prize in Physiology or Medicine 2016）授予了三位科学家，分别为日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi），以及英国科学家杨振宁（Yoshinori Ohsumi）和大卫·J·索尔特斯（David J. Thouless）。
大隅良典获奖的原因是因为他对“自噬过程（autophagy）”的研究做出了突出贡献。
他发现了自噬现象，这是细胞自身通过将不必要或损坏的细胞器进行吞噬并分解来维持自身稳态的一种机制。
自噬过程在细胞生长、发育、免疫应答以及维持细胞内稳态等方面起着重要作用。
大隅的研究成果对于理解多种重大疾病，如癌症和神经退行性疾病的发生机制具有重要意义。
杨振宁和大卫·J·索尔特斯共同获奖的原因是他们的发现在物理学的拓扑概念应用于凝聚态物质中。
他们提出了一种新的拓扑相变理论，并在其中预测了令人兴奋的和新颖的现象。
拓扑相变是一种在凝聚态物质中观察到的奇特现象，这使得电子和原子能够以非常特殊的方式移动。
理解这些现象对于解释凝聚态物质（如超导体和超流体）中的力学行为具有重要意义。
大隅良典在1980年代开始了对自噬现象的探索。
他首先用酵母菌作为模型生物来研究自噬过程，并发现了大量参与自噬的基因和蛋白。
他发现了自噬营养缺乏条件下的活化过程，且分离了自噬小体的形成。
大隅的发现对于深入理解自噬过程的调控机制以及其在疾病中的作用具有重要意义。
自噬过程不仅能够清除细胞内的垃圾，还能够在高度胁迫环境中提供能量和资源，从而帮助细胞在应激条件下生存。
这对于理解许多代谢性疾病、神经退行性疾病和癌症的发生机制具有重要意义。
杨振宁和大卫·J·索尔特斯的研究突破了物理学界的常规思维模式，并为越来越多的科学家进一步研究凝聚态物质中的拓扑现象提供了基础。
他们的发现揭示了凝聚态物质中奇异拓扑态的存在，并对实际应用产生了深远的影响。
2016年诺贝尔医学生理学奖
2016年诺贝尔医学生理学奖2016年，诺贝尔医学奖授予了三位科学家Yoshinori Ohsumi、Takaki Kajita和Arthur B. McDonald，以表彰他们在医学生理学领域取得的杰出贡献。
他们的研究成果在深入理解细胞自噬和中微子振荡现象方面起到了重要作用，为医学和物理学领域的未来发展提供了新的思路和方向。
以下将分别介绍他们的研究成果和对医学与物理学领域的影响。
一、Yoshinori Ohsumi的细胞自噬研究1. 细胞自噬的概念和意义细胞自噬是一种被细胞内部自行调控的生理过程，通过此过程，细胞可以将自己内部的损坏蛋白质和细胞器包裹成囊泡，然后通过溶酶体降解和再利用这些物质，在饥饿、压力和感染等情况下保证细胞的稳定运行。
细胞自噬在疾病的发生发展中起到了重要作用，如肿瘤、神经退行性疾病和心血管疾病等。
Yoshinori Ohsumi通过对酵母菌进行的研究，最终揭示了细胞自噬的分子机制和调控原理，这一发现为细胞生物学领域的研究提供了全新的理论和实验依据。
2. 奥崇久的研究成果对医学的影响奥崇久的研究成果为医学领域提供了对自噬途径的深刻理解，为相关疾病的治疗提供了新的思路。
基于奥崇久研究成果，科学家们可以更好地了解自噬在疾病发生发展中的作用机制，进一步开发针对自噬途径的治疗方法，为疾病治疗提供新的方向和希望。
二、Takaki Kajita和Arthur B. McDonald的中微子振荡研究1. 中微子的基本特性中微子是一种基本粒子，质量极小、不带电荷，几乎不与其他物质发生相互作用。
由于这些特性，中微子一直以来被认为对我们的影响非常小，很难被科学家们观测到。
Takaki Kajita和Arthur B. McDonald的研究成果改变了这一观念，为中微子物理学的发展带来了重要的突破。
2. 中微子振荡的发现Takaki Kajita和Arthur B. McDonald在不同的实验设施中独立进行了中微子振荡的观测实验，并最终得出了相同的结论：中微子在传播过程中会发生振荡现象，不同种类的中微子之间可以相互转换。
细胞自噬诺贝尔奖
北京时间10月3日17：30分,诺贝尔基金会宣布将2０1６年得诺贝尔生理学或医学奖授予大隅良典教授,以表彰她在自噬反应(aｕtophａgｙ）领域做出得卓越贡献.她得工作不但揭示了一种基本得细胞机能，更为许多疾病机理得阐明铺平了道路。
历史进程比利时科学家Duve在上世纪50年代通过电镜观察到自噬体（autｏphagｏsｏｍe)结构Ｄuve19６3年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬"这种说法，Duｖe 因发现溶酶体1９74年获得了诺贝尔奖。
直到２0世纪９0年代，日本得大隅良典成功克隆了第一个酵母自噬基因Atｇ１以及自噬特征蛋白ＬＣ3,今年她带领得研究团队探明了细胞自噬得启动机制，这些成就让她获得了2016年诺贝尔生理学或医学奖。
自噬作用（autｏphａｇy）就是一个非常简单得细胞活动,字面上也很好理解：自己吃自己.总体上瞧,动物细胞就是一个三层结构:最外面就是细胞膜,中间就是细胞质,细胞核被包裹在最里面。
大部分功能性细胞器与生物分子都悬浮在细胞质中,因此，很多细胞活动都在细胞质中进行。
由于生理生化反应多而复杂,经常产生大量残渣,致使细胞活动受到影响甚至停滞,在这种情况下,自噬作用就非常重要：将淤积在细胞质中得蛋白质等代谢残渣清除掉，恢复正常得细胞活动。
清理细胞质能让细胞重获新生,对于神经细胞这类不可替换得细胞来说,这个过程尤为重要。
神经细胞一旦分化成熟,就会保持当前状态，直到母体生物死去，它们没有其她方式来恢复与维护自身功能.细胞生物学家还发现，自噬作用还能抵御病毒与细菌得侵袭。
任何躲过细胞外免疫系统，通过细胞膜进入细胞质得异物或微生物，都可能成为自噬系统得攻击目标。
不论自噬过程启动过慢还就是过快，或者出现功能障碍，都将导致可怕得后果。
数百万克罗恩病（Crohn＇s diｓease,一种炎症性肠病)患者得患病原因，可能就就是因为她们得自噬系统出现缺陷，无法抑制肠道微生物得过度生长;大脑神经细胞自噬系统得崩溃，则与阿尔茨海默病（Ａlｚｈｅiｍeｒ's dｉsｅasｅ)与细胞衰老有关。
关于细胞自噬的研究进展——2016诺贝尔生理学或医学奖
愿今后诺贝尔奖得主中能够出现更多 的中国人
太长不看版：
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自噬就是细胞降解回收自己零部件的过程 这个过程能快速提供能量和材料用于应急
还能用来对抗病原体、清除受损结构 自噬机制的受损和帕金森病等老年疾病密切相关
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虽然人们早就知道自噬存在，但是只有在大隅良典的精 巧实验之后，人们才意识到它的机制、懂得了它的重要 性
题外话：酵母的贡献
其他的生物里有没有对应的机制来控制自噬过程呢？
自噬——我们细胞中至关重要的机制
很快人们发现，我们细胞里也有几乎一样的机 制在运行。现在我们有了探索人体内细胞自噬 所必需的研究工具。由于大隅良典和紧随他步 伐的研究者的工作，我们现在知道细胞自噬控 制着许多重要的生理功能，涉及到细胞部件的 降解和回收利用。 细胞自噬能快速提供燃料供应能量，或者提供 材料来更新细胞部件，因此在细胞面对饥饿和 其它种类的应激时，它发挥着不可或缺的作用。 在遭受感染之后，细胞自噬能消灭入侵的细胞 内细菌活病毒。自噬对胚胎发育和细胞分化也 有贡献。细胞还能利用自噬来消灭受损的蛋白 质和细胞器，这个质检过程对于抵抗衰老带来 的负面影响有举足轻重的意义。
小组成员：陈昊旻1434127 吴陈尧1434223 万强 1434129 徐文慧1434102 谢永乐1232116 朱叶帅1434130
2016年诺贝尔生理学或医学奖
10月3日，瑞典卡罗琳医 学院3日宣布，日本科学 家大隅良典获得2016年 诺贝尔生理学或医学奖， 以表彰他在细胞自噬机 制研究中取得的成就。 —新华社发(石天晟摄)
大隅所做的突破性的实验
对照
饥饿
液泡
自噬体
在酵母细胞中（左图），有一个大型结构叫做液泡，对应哺乳动物细噬体就会在液泡中迅速累积（中图）。他的实验证明 了自噬现象也存在于酵母细胞中。接下来，大隅研究了上千种酵母细 胞的突变型（右图），识别出15种和自噬有关的关键基因。
2016年诺奖获得者：大隅良典(“细胞自我吞噬”的基因研究)
2016年诺奖获得者：大隅良典（“细胞自我吞噬”的基因研
究）
导读一年一度的“炸药奖”大戏终于开幕了！北京
时间10月3日下午17时30分，2016年的第一个诺贝尔奖项，即诺贝尔生理学或医学奖正式揭晓，日本细胞生物学家
大隅良典获得这一殊荣，获奖理由是表彰他在自噬反应（autophagy）领域做出的卓越贡献。
那么，大隅良典是谁，他所做的“自噬反应”又是什么，以及为什么这一次又
是日本人获了诺奖？中国青年报·中青在线记者采访中科院
青年创新促进会理事、中科院北京基因组所陈科博士，对此
进行解读。
“细胞自我吞噬”究竟是什么？根据诺奖官网，大隅良典获诺奖，是“表彰他在自噬反应（自我吞
噬）领域做出的卓越贡献”，而所谓的“自噬”，在陈科看来，就是细胞吞噬自身细胞质或细胞器的过程，形象地说，就是
“细胞自己吃自己”。
那么，为什么细胞“需要”吃掉
自己？陈科说，这是因为，在一些原因的导致下，有的
细胞已经不为人体所需要了——多余，或者有的细胞被外源
微生物“感染”了，变得对人体不利——有害，等等这些多
余的、有害的细胞成分就需要一个机制来被“消灭”。
还有一个原因，细胞自噬能提供能量，因此在细胞面对饥饿时，
这一机制也会启动。
这个机制，就是“细胞自噬”，细。
【深度解析】：获得2016诺贝尔生理学或医学奖的细胞自噬究竟是什么？
【深度解析】：获得2016诺贝尔生理学或医学奖的细胞自噬究竟是什么？蟠桃会-编者按北京时间10月3日17:30分，诺贝尔基金会宣布将2016年的诺贝尔生理学或医学奖授予大隅良典教授，以表彰他在自噬反应（autophagy）领域做出的卓越贡献。
他的工作不但揭示了一种基本的细胞机能，更为许多疾病机理的阐明铺平了道路。
那么细胞自噬反应的机制是什么？发展历程是怎样？对人类哪些方面会有影响？对于这些问题，本文将进行深度解析。
2016年10月3日，诺贝尔生理学或医学奖揭晓，在273位被提名的科学家中，日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）最后折桂，理由是发现细胞自噬的原理机制。
值得一提的是，大隅良典今年7月11日在《Developmental Cell 》上宣布：他们成功探明了细胞自噬(autophagy)的启动机制，这对预防和治疗由细胞自噬引发的癌症及神经类疾病有重要意义。
大隅良典是第23位出生于日本的诺贝尔奖得主，也是第6位出生于日本的诺贝尔生理或医学奖得主。
大隅良典曾于1974-1977年在洛克菲勒大学（Rockefeller ）大学做博士后。
那里可是细胞生物学的发源地。
一共出了4个细胞生物学的Nobel 奖：克劳德(AlbertClaude)，帕拉第(GeorgePalade)和迪夫(Christian de Duve)、冈特·布洛贝尔（GunterBlobe）。
他们的学生又在各自自己的地方做出细胞生物学的得奖工作。
大隅良典的个人简介2015年，屠呦呦因发现青蒿素，与爱尔兰科学家威廉·坎贝尔和日本科学家大村智共同分享了去年的诺贝尔生理或医学奖，成为中国大陆第一位获此殊荣的科学家，令人振奋。
目前，华人科学家获得诺贝尔奖的有李政道、杨振宁、丁肇中、崔琦、朱棣文等人。
那么大隅良典所研究的细胞自噬作用究竟是什么？细胞自噬的发展历程是怎样的？对人类哪些方面又会有影响？本文将对这一过程进行详细而深入的介绍。
关于细胞自噬研究进展
自噬的研究现状
1、维持细胞稳态 2、应激功能 3、防御功能 4、延长寿命 5、控制细胞死亡及癌症
关于细胞自噬研究进展
生理意义
自噬的研究现状
干预方式
➢ 诱导自噬：二甲双胍、雷帕霉素、白藜芦醇和饥饿
➢ 抑制自噬：3-MA(3-甲基腺嘌呤)、wortmannin、
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自噬的研究现状
✓自噬上游调控
调控方式
✓自噬过程调节
关于细胞自噬研究进展
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自噬的研究现状
检测方法
1电镜技术 普通透射电镜技术 免疫电镜技术 2化学和免疫化学染色法 基于自噬标记蛋白的检测方法 标记自噬溶酶体结构的检测技术
关于细胞自噬研究进展
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自噬的研究现状
检测方法
普通透射电镜技术 关于细胞自噬研究进展
自身、phagy是吃的意思，autophagy意为自
体吞噬，简称自噬。
关于细胞自噬研究进展
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自噬的研究现状
基本概念
自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细 胞器并使其包被进入囊泡(自噬体)，并与 溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包 裹的内容物的过程，藉此实现细胞本身的 代谢需要和某些细胞器的更新。
关于细胞自噬研究进展
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自噬的研究现状
基本概念
自噬在进化过程中高度保守，从酵母、果蝇到脊
椎动物和人都可以找到参与自噬的同源基因。目前
至少已经鉴定出34种参与酵母自噬的特异性基因。其 命名从最初称为APG，AUT和CVT，现已被统一命名
为酵母自噬相关基因ATG(autophagy-related gene，ATG)。哺乳动物自噬基因的命名和酵母相 似，但也有个别差异，如酵母的ATG1，6和8在哺 乳动物中分别称为ULK1， Beclin1 和LC3。
2016诺贝尔生理与医学奖
Yoshinori Ohsumi的研究发现开启了科学家揭示 细胞循环自身内容物的新纪元，他的研究发现为理解 许多机体生理学过程中自体吞噬奠定了坚实的基础， 比如机体如何适应饥饿或者如何对感染产生反应等， 自体吞噬基因的突变会引发多种疾病发生，而且自体 吞噬的过程还参与了多种疾病的发生，包括癌症和神 经变性疾病等。
2016年诺贝尔奖得主 Yoshinori Ohsumi的
自噬研究
报 告 人：南旭梅 专 业：生态学 指导老师：龚大洁
北京时间10月3日下午17： 30，2016年诺贝尔生理学 或医学奖揭晓，来自东京 工业大学的研究者 Yoshinori Ohsumi(大隅良 典)因发现自噬 （autophagy）的机制而获 得此奖。
近年来自噬相关重磅级研究一览
1
Cell Metab：维持脂肪细胞棕色化需要抑 制自噬过程
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Cell Rep：阻断自噬 将癌细胞牢牢粘在 原地
3
不衰老，就癌变？看细胞自噬如何逆转局面！
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Nature研究首次证明自噬可介导核内蛋白降解
5 Nature：癌细胞压力和细胞自噬存在关联
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Cell death＆differ：科学家发现自噬过 程新关键调控因子
大隅良典
大隅良典（Yoshinori Ohsumi），日 本分子细胞生物学家，日本东京大学理学 博士。现任日本东京工业大学前沿研究中 心特聘教授与荣誉教授。
2012年被授予京都奖基础科学奖。在 2013年与2015年先后获得汤森路透引文桂 冠奖和盖尔德纳国际奖。2016年，因“在 细胞自噬机制方面的发现”而获得诺贝尔 生理学或医学奖。
他建议如今的年轻科学家不要过于追求比较 稳定的工作，或者仅仅为了容易发表文章而去选 择比较流行的研究领域开展工作，要有冒险精神。 此外，他也介绍了他的研究经历，尤其是发现自 噬过程的艰难历程。
关于细胞自噬的相关研究成果
关于细胞⾃噬的相关研究成果关于细胞⾃噬的相关研究成果姓名：陶宗学院：化学化⼯学院专业：化学学号：160106010012016年度诺贝尔⽣理学与医学奖刚揭晓不久，获奖者为⽇本科学家⼤隅良典（Yoshinori Ohsumi），以奖励他在“细胞⾃噬机制⽅⾯的发现”。
⼀、概述细胞⾃噬这是细胞组分降解与再利⽤的基本过程。
“⾃噬”(autophagy)⼀词源于希腊语前缀“auto-”，意为“⾃我”，以及另⼀个希腊语单词“phagein”，意为“吞⾷”。
因此，⾃噬作⽤的意思⾮常明确，那就是“⾃我吞噬”。
“⾃噬”的概念由⽐利时科学家Christian de Duve 在1963年溶酶体国际会议上⾸先提出，是指⼀些需降解的蛋⽩质和细胞器等胞浆成分被包裹，并最终运送⾄溶酶体降解的过程，⾃噬性降解产⽣的氨基酸和其他⼀些⼩分⼦物质可被再利⽤或产⽣能量。
现已明确，⾃噬的主要功能之⼀实际上是在细胞受到应激性的死亡威胁时保持细胞的存活，这是真核细胞维持稳态、实现更新的⼀种重要的进化保守机制。
虽然⼴义上的⾃噬包括巨⾃噬(macroautophagy)、微⾃噬(microautophagy)和分⼦伴侣介导的⾃噬(chapeon-mediated autophagy)三种类型，通常所说的⾃噬即指巨⾃噬，也是⽬前研究最多的。
对这⼀过程开展研究⾮常困难，这也就意味着我们对其知之甚少。
直到上世纪1990年代，在经过⼀系列出⾊的实验之后，⽇本科学家⼤隅良典利⽤⾯包酵母找到了与⾃噬作⽤有关的关键基因。
随后他开始致⼒于阐明酵母菌体内⾃噬作⽤的背后机制，并发现与之相似的复杂过程也同样存在于我们⼈类的细胞内。
⼤隅良典的研究更新了我们关于细胞物质循环的旧有观点，他的研究开启了理解⾃噬作⽤在许多⽣理过程中关键作⽤的崭新道路，如⽣物体对于饥饿的适应或者机体对于感染的反应。
⾃噬基因的突变会导致疾病的发⽣，⾃噬作⽤机制在⼀些类型的疾病，如癌症和神经疾病等病症中也发挥了作⽤。
关于细胞自噬的相关研究成果
关于细胞自噬的相关研究成果姓名：陶宗学院：化学化工学院专业：化学学号：160106010012016年度诺贝尔生理学与医学奖刚揭晓不久，获奖者为日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi），以奖励他在“细胞自噬机制方面的发现”。
一、概述细胞自噬这是细胞组分降解与再利用的基本过程。
“自噬”(autophagy)一词源于希腊语前缀“auto-”，意为“自我”，以及另一个希腊语单词“phagein”，意为“吞食”。
因此，自噬作用的意思非常明确，那就是“自我吞噬”。
“自噬”的概念由比利时科学家Christian de Duve 在1963年溶酶体国际会议上首先提出，是指一些需降解的蛋白质和细胞器等胞浆成分被包裹，并最终运送至溶酶体降解的过程，自噬性降解产生的氨基酸和其他一些小分子物质可被再利用或产生能量。
现已明确，自噬的主要功能之一实际上是在细胞受到应激性的死亡威胁时保持细胞的存活，这是真核细胞维持稳态、实现更新的一种重要的进化保守机制。
虽然广义上的自噬包括巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chapeon-mediated autophagy)三种类型，通常所说的自噬即指巨自噬，也是目前研究最多的。
对这一过程开展研究非常困难，这也就意味着我们对其知之甚少。
直到上世纪1990年代，在经过一系列出色的实验之后，日本科学家大隅良典利用面包酵母找到了与自噬作用有关的关键基因。
随后他开始致力于阐明酵母菌体内自噬作用的背后机制，并发现与之相似的复杂过程也同样存在于我们人类的细胞内。
大隅良典的研究更新了我们关于细胞物质循环的旧有观点，他的研究开启了理解自噬作用在许多生理过程中关键作用的崭新道路，如生物体对于饥饿的适应或者机体对于感染的反应。
自噬基因的突变会导致疾病的发生，自噬作用机制在一些类型的疾病，如癌症和神经疾病等病症中也发挥了作用。
我们人体的细胞内部拥有很多不同功能的细胞器，而溶酶体只是其中的一种，其内部含有能够消化自身细胞器的特殊酶。
细胞的“循环经济” 2016诺贝尔生理或医学奖
４
・
今 日科苑
细胞 的 “ 循环经济 ’ ’
２ Ｏ １ ６ 诺贝尔生理或医学奖
２ ０ １ ６ ＃ － １ ｏ ｆ ｌ ３ 日，诺 贝 尔基金会 宣布 了今 年 的
诺 贝尔生理或 医学奖的获奖者—— 日本科 学家大隅 良典 （ Ｙ ｏ ｓ ｈ ｉ ｎ ｏ ｒ ｉ Ｏｈ ｓ ｕ ｍｉ ｏ大隅教授 因他 在 自 噬反
应（ ａ ｕ ｔ ｏ ｐ ｈ ａ ｇ ｙ ） 研 究中作 出的贡献而获奖
１ ９ ７ ４ 年 的 诺 贝 尔 生 理 或 医学 奖 颁 给了发 现 溶 酶体 的比利时生物化学 家克 里斯丁 ・ 德・ 迪 吞 噬 自己尾部 的蛇 符 号，代表 了循环 与再生 ，
夫（ Ｃ ｈ ｒ ｉ ｓ ｔ ｉ ａ ｎ ｄ ｅ Ｄｕ ｖ ｅ ｏ ２ ０ ０ ４ 年，阿 伦 ・ 切 哈
大隅 良典利 用酵母作 为遗 传模 型来 研究 细胞 自噬 ，进 行遗传 筛 选 ，不但 找到 了一批与 自噬相 关的基 因 ，还 分析 了这 些基 因起作用 的机 理 。他 的这一系 列研 究奠定 了细胞 自噬 的分子 生物学 基
础，让我们有了探索人体细胞自噬所必需的研究工具。
细 胞 自噬 并不仅仅 为了 “ 勤俭 节约 ” ，对于细 胞 本身保 持 健康 也有着 至关 重 要 的作用。 自噬会在 “ 挨 饿”时将 细胞 内无用 的冗余化 为整 个细胞 的生存能 量 ； 还 能不 断清 除有 损伤 的线 粒体 、蛋 白质聚 合体 ，将 它们 作 为材 料快 速更 新细 胞 “ 零件 ” 。有研 究发 现 ，癌 症、帕 金森 病 、阿尔 茨海 默 病等 多种 疾病 很可 能就 与 细胞 自噬机制 被扰 乱有关 。 然 而 ，我们 对 细 胞 自噬 的 了解 只能 算 初 窥 门径 ，远 远 没有达 到 应 用 阶段 。 大 隅 良典 呼 吁 大 家 重 视 基 础 科 学研究 ： “ 我 自己 尚不 能 造 出济世 良药。我所从事 的科研
2016年诺贝尔生理学或医学奖：细胞自噬机理
2016年诺贝尔生理学或医学奖：细胞自噬机理作者：王晓冰来源：《百科知识》2016年第22期2016年10月3日，瑞典卡罗林斯卡医学院诺贝尔生理学或医学奖委员会宣布，2016年诺贝尔生理学或医学奖授予日本科学家大隅良典，因为他发现了细胞自噬的机理。
大隅良典独自获得800万瑞典克朗（约合人民币625万元）奖金。
细胞自噬是什么？自噬是细胞内的一种“自食”现象。
细胞自噬已经被研究人员研究了60多年，目前的定义是，细胞自噬是指生物膜（大部分表现为双层膜，有时多层或单层）包裹部分细胞质和细胞内需要降解的细胞器、蛋白质等形成自噬体，并与内涵体形成自噬内涵体，最后与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物，以实现细胞稳态和细胞器的更新。
通俗地讲，细胞自噬就是细胞的自我吞噬，通常发生在细胞或者机体缺乏能量、或受到环境胁迫，如缺乏氨基酸、缺氧的情况下，细胞里会产生双层膜结构，包裹自己的一部分细胞器，运送到溶酶体进行降解。
自噬的出现是因为细胞在新陈代谢过程中会不断产生受损伤的细胞器，如受损的线粒体、蛋白质聚合体等，这就需要细胞清理它们。
通过自噬作用，组织和细胞对自身不断地清理，以保持细胞的稳态平衡。
这个作用有点像人用吸尘器清洁卫生，用以吸收室内各种脏东西，从而保持室内清洁和干净。
自噬这个单词源于希腊语，希腊语单词前缀auto意为“自我”，另一个希腊语单词phagein 意为“吞食”，二者组合成一个词就是自我吞噬。
最早研究细胞自噬并提出这一概念的并非大隅良典，而是比利时科学家杜夫。
他在20世纪50年代通过电镜观察细胞的内部情况时，发现了溶酶体，是细胞内的一种细胞器，其功能是处理细胞摄入的营养物质并分解较大的颗粒。
与此同时，他也发现了自噬现象，并且在1963年溶酶体国际会议上首先提出了“自噬”的概念。
因此，他和他的同事、电子显微镜专家克洛德和帕拉迪分享了1974年诺贝尔生理学或医学奖。
细胞中有三种类型的自噬：大自噬、小自噬和伴侣介导的自噬。
细胞自噬(2016年诺贝尓生理学奖解读)适合中学生
生理学或医学
物理
Hale Waihona Puke 化学文学和平经济学
自体吞噬
autophagy
目录
CONTENTS
01 02 03 04
自噬体的发现 Yoshinori Ohsumi 酵母菌实验 自噬作用—细胞中必要 的一种机制 成功的原因
自噬体的发现
01
1
溶酶体的发现 20世纪50年代中期发现新型特殊的 细胞区室
02
研究人类细胞的良好模型
微小不宜观察，同时不知道有没有自噬 的过程
是否能在自体吞噬过程处于活性状态 时干扰液泡中的降解过程，随后自噬 体就会在液泡中积累，这样就能够在 显微镜下观察到。
培养缺失液泡降解 酶类的酵母突变体
使得细胞饥饿来刺激 自体吞噬作用的发生
细胞液泡中慢慢充满 了小型的囊泡结构
这些囊泡结构就是自噬体，而 且在酵母细胞中的确存在自体 吞噬过程
自噬作用—细胞中 必要的一种机制
03
自噬对于细胞对饥
饿及其它压力的反 应也至关重要 自噬能够消灭外来
自噬对于胚胎发 育和细胞分化也
很关键
细胞中的组分需要被 降解并且回收利用
入侵的细菌和病毒
向死而生
成功的关键
04
大胆质疑
细心的品质
自噬体的 关键词 发现
2 3
“货物”转运到溶酶体中的新型囊泡 溶酶体内部有时候能够发现细胞组分 甚至是整个细胞器 Christian deDuve获得诺贝尔生理学奖
4
Christian deDuve创造了“autophagy”并命名 自噬体为“autophagosomes”
Yoshinori Ohsumi 酵母菌实验
选材
诺贝尔生理学或医学奖
诺贝尔生理学或医学奖2016诺贝尔生理学或医学奖北京时间10月3日17:30分，诺贝尔基金会宣布将2016年的诺贝尔生理学或医学奖授予大隅良典教授，以表彰他在自噬反应(autophagy)领域做出的卓越贡献。
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欢迎大家阅读!!他的工作不但揭示了一种基本的细胞机能，更为许多疾病机理的阐明铺平了道路。
那么细胞自噬有啥用?它能救命啊!2016年诺贝尔生理学或医学奖，在273位被提名的科学家中，日本科学家大隅良典(Yoshinori Ohsumi)最后折桂，理由是发现细胞自噬的原理机制。
值得一提的是，大隅良典今年7月11日在《Developmental Cell 》上宣布：他们成功探明了细胞自噬(autophagy)的启动机制，这对预防和治疗由细胞自噬引发的癌症及神经类疾病有重要意义。
自噬会影响人类的哪些方面?大隅良典的研究，对象是酵母菌，自噬过程在每个真核细胞生物体内都存在，所以动物、植物、真菌，人都有这个过程。
而诺贝尔奖颁发的重要依据是，此研究对人类的益处和影响越大越容易获奖。
作为基础性研究的自噬会影响人类的.哪些方面?治疗癌症自噬在治疗癌症的方面有很大前景，如果细胞的自噬系统出了问题，正常细胞可能会转化成癌细胞。
如果能够保证正常细胞的自噬，那么可以预防细胞癌变。
对神经系统疾病的治疗我们人体中神经细胞能不能长寿，自噬细胞起到了关键作用。
帕金森、阿尔兹海默，这些病都跟神经细胞的不正常死亡有关。
在治疗神经性退行疾病，自噬机制也可以发挥作用。
对病毒和细菌感染的治疗病毒和细菌的感染是造成人类生病跟死亡的主要原因，如果这些东西在细胞膜外面，免疫细胞就可以来对付他们，但如果像病毒那样，入侵到细胞内部了，那自噬过程能不能保护细胞呢?有研究人员尝试用自噬机制治疗肺结核。
延缓衰老自噬作用可能还决定着人类的寿命。
很多人都认为，许多疾病的发病几率，都会随着年龄的增长而升高。
这可能是因为，年龄增大后，自噬作用的效率降低了。
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酵母
酵母几乎贯穿了大隅良典研究的全部。在他完成博士 学位拿到之后两年，导师告诉他，没有教职呢。于是 大隅去了美国的洛克菲勒大学。在洛克菲勒的埃德尔 曼研究室，他的课题是做……呃，小白鼠的试管受精， 而且并不顺利。但是当他接触到出芽酵母的时候，他 忽然发现了新的方向、开始通过诱导细胞增殖的方式 研究细胞生理。这太重要了，没有酵母就没有他后来 的研究。
细胞自噬机制与人类疾病的关系
通过对人群和小鼠模型的大量研究，人 们发现自噬与神经退行性疾病、二型糖 尿病、脂肪肝、病原菌感染相关疾病甚 至肿瘤等人类高发病息息相关。这可能 与自噬的启动能清除错误折叠的蛋白质、 受损的细胞器和侵入细胞内的病原微生 物等功能有关。 例如，在老年痴呆症、帕金森氏症和渐 冻人症的不同年龄层的患者身上都检测 出了高频率的与自噬相关基因的突变， 提示了自噬对于维持神经元健康的重要 作用。如肿瘤，数个自噬核心基因缺失 的小鼠品系均自发产生了肿瘤，这表明 自噬可能抑制了肿瘤的发生。
用酵母，你可以回答关于生命最基础和 最重要的问题。
——大隅良典获奖后的十句话
酵母其实也还挺伟大的。看这幅图你就有大概感受 了——新世纪之后有这么多研究都靠酵母啊，真应该 给酵母颁个诺贝尔特别奖。
“为什么选择和作生物的人共度一生？”“当我在 实验室呆到6点甚至更晚的时候，她不会催我回 家——因为她也在实验室里出不来。”
发现自噬基因
大隅接着利用了他改造过的酵母菌株——在这些酵母挨饿时，它们的自噬体会积累起来。如果 对自噬过程重要的基因被失活，那么自噬体积累就理应不会发生。他将酵母细胞暴露在一种能 随机在多个基因里引起突变的药物中，然后诱导自噬过程。
在接下来的研究中，他对这些基因所编码的蛋白质的功能进行了研究。结果显示，自噬过程是 由大量蛋白质和蛋白质复合物所控制的。每种蛋白质负责调控自噬体启动与形成的不同阶段。
细胞自噬能快速提供燃料供应能量，或者提供 材料来更新细胞部件，因此在细胞面对饥饿和 其它种类的应激时，它发挥着不可或缺的作用。 在遭受感染之后，细胞自噬能消灭入侵的细胞 内细菌活病毒。自噬对胚胎发育和细胞分化也 有贡献。细胞还能利用自噬来消灭受损的蛋白 质和细胞器，这个质检过程对于抵抗衰老带来 的负面影响有举足轻重的意义。
然而，在某些情况下，由于疯狂生长的癌细胞对营养物质的极度依赖，自噬又扮演了维持肿瘤的生长与增殖的角 色。比如，有研究表明在胰腺癌细胞中，抑制了自噬过程后，胰腺癌细胞的生长与增殖反而出现了大幅度的削弱。 目前，基于自噬调控的分子机制而开发的自噬激活或抑制剂正在大量用于检视自噬调控作为这些疾病的预防和治 疗的靶点的可行性。
太长不看版：
01 自噬就是细胞降解回收自己零部件的过程 02 这个过程能快速提供能量和材料用于应急 03 还能用来对抗病原体、清除受损结构 04 自噬机制的受损和帕金森病等老年疾病密切相关 05 虽然人们早就知道自噬存在，但是只有在大隅良典的精
巧实验之后，人们才意识到它的机制、懂得了它的重要 性
题外话：酵母的贡献
大隅所做的突破性的实验
对照
饥饿
液泡
自噬体
在酵母细胞中（左图），有一个大型结构叫做液泡，对应哺乳动物细 胞中的溶酶体。大隅培养出缺乏液泡降解酶的酵母，当这些酵母细胞 饥饿的时候，自噬体就会在液泡中迅速累积（中图）。他的实验证明 了自噬现象也存在于酵母细胞中。接下来，大隅研究了上千种酵母细 胞的突变型（右图），识别出15种和自噬有关的关键基因。
2016年诺贝尔生理学或医学奖
10月3日，瑞典卡罗琳医 学院3日宣布，日本科学 家大隅良典获得2016年 诺贝尔生理学或医学奖， 以表彰他在细胞自噬机 制研究中取得的成就。
—新华社发(石天晟摄)
没ห้องสมุดไป่ตู้就是我～
大隅良典，1945年生于日本 福冈县，1974年获东京大学 博士学位。在美国纽约洛克 菲勒大学度过三年之后，他 回到东京大学，并于1988年 建立了自己的研究团队。自 2009年至今担任东京工业大 学教授。 大隅良典是细胞自噬研究的
细胞自噬过程
———细胞成分降解和回收利用的 基础
我们的细胞有不同的细胞“小
隔间”（学名为细胞器），承 担不同的作用。溶酶体就是 这样一种隔间，里面有用于 消化细胞内容物的消化酶。 人们在细胞内又观察到了一 种新型的囊泡，叫做自噬体。 自噬体形成的时候，逐渐吞 没细胞内容物，例如受损的 蛋白质和细胞器；然后它与 溶酶体相融，其中的内容被 降解成更小的物质成分。这 一过程为细胞提供了自我更 新所需的营养和材料。
先驱，专长生物学，特别是
分子生物学领域。最知名的
成就，是阐明细胞自噬的分 子机制和生理功能。
什么是细胞自噬
克里斯汀·德·迪夫 1974年获得诺贝尔生理学或医学奖 “自噬”这个词的命名人。
其实我们中国的先民恐怕早已洞悉了自噬 的玄机，繁体的“餓”字的拆解就能很好的解 释了自噬的最初的核心意涵——营养物质 缺乏的条件下（饿），细胞选择吃（食）
其他的生物里有没有对应的机制来控制自噬过程呢？
自噬——我们细胞中至关重要的机制
很快人们发现，我们细胞里也有几乎一样的机 制在运行。现在我们有了探索人体内细胞自噬 所必需的研究工具。由于大隅良典和紧随他步 伐的研究者的工作，我们现在知道细胞自噬控 制着许多重要的生理功能，涉及到细胞部件的 降解和回收利用。
结束语
尽管目前尚未明确的关于自噬的生物学问题 还大量存在，但是大隅良典的开创性工作使 得人们对于自噬的调控方式及其生理病理意 义的认识得以迅猛发展。可以预期不久的将 来，以自噬调控为靶点的手段将真正运用于 人类疾病的预防和治疗，造福于人类。
愿今后诺贝尔奖得主中能够出现更多 的中国人
自己内部的蛋白质和细胞器（我），这与 Christian de Duve在1963年提出的autophagy （auto：我； phagy：食）一词有异曲同工 之妙。通过吞噬细胞自身的细胞器或蛋白
并在溶酶体中进行降解，从而使构成各类
细胞内组分的小分子物质得到回收再利用
对于维持细胞内部的能量代谢平衡及细胞 的生存都有着至关重要的意义。