β2受体遗传多态性与β2受体激动剂
《药理学课件：β受体激动剂》
不同类型β受体的相互作用
β1、β2、β3受体可能相互作用，产生多种效应，值 得深入研究。
结论
1 β受体激动剂的应用前景
随着相关疾病的发病率增加，β受体激 动剂作为一种常见药物具有广泛的应 用前景。
2 未来研究方向
需要深入研究不同类型β受体的相互作 用、药物剂量和患者差异等问题，指 导药物的合理应用。
参考文献
1. 刘世锁. 药理学: 第8版[M]. 人民卫生出版社, 2018.
2. Lipworth B J. Beta blockers for asthma[J]. The Cochrane Library, 2019.
3. Koike H, Nakajima M. Molecular aspects of β-adrenoceptormediated responses in asthma and COPD[J]. Pharmacology & therapeutics, 2019, 196: 112-137.
β3受体激动剂
1
药物名称和作用特点
丙酸倍他索等，主要作用于脂肪组织，促进脂肪分解、代谢，有助于减肥。
2
药理学特点和临床应用
在肥胖症、2型糖尿病等疾病的治疗中有一定作用。
3
不良反应和预防措施
可能引起恶心、腹泻、皮疹等不良反应，应用时需谨慎选择患者及用药剂量。
β受体激动剂的相互作用
β受体与药物的互作作用
不良反应和预防措施
可能引起心悸、头痛、心动过速 等不良反应，应用时需注意个体 差异及剂量控制。
β2受体激动剂
药物名称和作用特点
阿托品、异丙肾上腺素等，主要作用于支 气管平滑肌，可扩张支气管，增加肺活量。
β2受体基因多态性与β受体激动剂治疗应答有关
【２ １】官 禹 胃癌 患者 术后 肠 内营养 与肠 外营 养效 果 比较［］ 床和 实 Ｊｌ 临
验 医 学 杂 志 ，０ ８７７ ：７３ ． ２ ０ ，（） —８ ３
ｐ受体基 冈多态性 与Ｉ ２ ３ 受体激 动剂治疗应答有关
２ １ １ 资料 来 源 ：Ｗ Ｗｐａ ｃ ｔｏ 发 布 日 ： ００９． ２． １ Ｗ ． ｒ ｉ． ｍ ｈ ｍａ ｓｃ 期
（ 自北 京 大 学 医药 管 理 国际 研 究 中心 主 办 医 药 管理 信 息 动 态 杨 藐 译 ） 摘
药品 评价 ２１年第７ ００ 卷第８ ３． ２ ７１ ３ ： ４ ３ ８ ０ ３ ４
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养 及 肠 外 营 养 的 对 比 分 析 ［］中 国 社 区 医 师 医 学 专 业 半 月 Ｊ
中西医结合如何治疗哮喘呢？
中西医结合如何治疗哮喘呢？支气管哮喘简称哮喘，在临床上以慢性气道炎症及气道高反应性为主要表现特点。
哮喘病因不明，但科学研究显示与遗传因素、环境因素都有着密切的关系。
哮喘患者呼吸系统受到影响，以致喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状。
哮喘患者起病通常较急，短期内发作较快，病程较长，病情可自行减轻，也可服用平喘药物减轻。
哮喘患者可诱发呼吸衰竭、心律失常、肺气肿等并发症，这些症状可严重影响患者的健康，为此需要采取有效的治疗。
当前临床上对哮喘的治疗多采用药物治疗方案，中医与西医治疗都是经常使用的方法，现本文就将中西医结合治疗哮喘的相关知识进行介绍。
一、哮喘的发病原因哮喘的发病因素主要常见以下几种：（1）遗传因素：支气管哮喘有家族性遗传倾向，遗传因素可能导致哮喘发作。
患者哮喘的病情越严重，其亲属患病的概率也越大。
（2）免疫异常：体内特异性细胞平衡破环，导致疾病发作。
（3）过敏原：包括药物及食物、室内外过敏原、职业性变应原等。
常见的过敏原有尘螨、宠物毛屑、蟑螂粪便、花粉、真菌等，以及阿司匹林等非皮质激素类的抗炎药和牛奶、鱼虾蟹、蛋类等食物。
由过敏原诱发的哮喘大部分都是过敏性哮喘，常常伴随着过敏性鼻炎和婴幼儿湿疹等疾病。
（4）促发因素：常见的有空气污染、呼吸道感染等。
二、哮喘的中西医结合治疗1.常规哮喘的不同时期中西医治疗方式保持良好的生活习惯，通过锻炼等方式增强自身抵抗力是哮喘治疗的关键。
同时，注意减少感冒或呼吸道感染。
避免接触易诱发哮喘的环境因素，防止接触花粉、动物毛发等过敏性物质。
此外，戒烟和戒酒对于哮喘控制也至关重要。
在药物治疗方面，西医主要使用多种药物，如糖皮质激素、β2受体激动剂、茶碱类药物、白三烯调节剂、色甘酸钠等。
氨茶碱和缓释茶碱是常用的茶碱类药物，可应用于轻至中度哮喘急性发作患者的持续治疗方案。
对于重度哮喘患者，一般采取静脉给药的方式。
阿司匹林哮喘、伴有过敏性鼻炎哮喘、运动性哮喘等患者的治疗中，时常使用孟鲁司特和扎鲁司特等白三烯调节剂。
198例儿童哮喘4种基因多态性分布特征及个体化治疗效果分析
研究论著198例儿童哮喘4种基因多态性分布特征及个体化治疗效果分析刘勇 陆婉秋【摘要】 目的 探讨4种儿童哮喘相关基因位点的多态性分布特征，分析药物基因检测结果在指导哮喘患儿个体化治疗中的临床疗效，为哮喘患儿的个体化治疗提供新的临床依据。
方法 收集396例非急性发作期轻-中度哮喘患儿，选取其中198例作为干预组，采集口腔黏膜脱落细胞，对IL -13基因R110Q （IL -13 R110Q ）、IL -4基因-590C>T（IL -4-590C>T ）、β2肾上腺素能受体基因R16G （ADRB2 R16G ）和IgE 高亲和力受体β链基因E237G （FcER1B E237G ）4个基因位点的多态性及哮喘药物基因进行检测，分析儿童哮喘基因多态性的分布特征；余198例未行4个基因位点的多态性及哮喘药物基因检测的哮喘患儿作为对照组。
2组哮喘患儿均使用吸入性糖皮质激素（ICS ）治疗，其中干预组根据哮喘药物基因检测结果选择相应的ICS 类型，随访3个月，分别于入组时、治疗1个月、治疗3个月进行儿童哮喘控制测试评分，评价个体化用药治疗疗效。
结果 IL -13 R110Q 位点AA 、AG 、GG 的基因型频率分别为7.1%、40.4%、52.5%，IL -4-590C>T 位点TT 、CT 、CC 的基因型频率分别为74.3%、22.2%、3.5%，ADRB2 R16G 的AA 、AG 、GG 基因型频率分别为44.4%、38.4%、17.2%，FcER1B E237G 的AA 、AG 、GG 基因型频率分别为69.2%、26.8%、4.0%；治疗3个月干预组儿童呼吸和哮喘控制测试评分、儿童哮喘控制测试评分、哮喘控制测试评分均优于对照组（P 均< 0.05）。
结论 IL -13、IL -4、ADRB2及FcER1B 基因多态性具有自身的分布特点，患儿在根据药物基因检测结果进行个体化治疗后哮喘可获改善。
简述支气管哮喘的治疗原则及药物分类。
支气管哮喘是一种慢性炎症性疾病，其治疗原则主要包括控制症状、预防急性发作、改善肺功能、减少慢性炎症和预防并发症。
药物治疗在支气管哮喘的管理中起着至关重要的作用，药物种类多样，按其作用机制可分为控制药和缓解药两大类。
一、控制药1. 类固醇类固醇是治疗支气管哮喘炎症的首选药物，可以通过减少炎症反应和阻止气道黏膜的损伤来控制哮喘症状。
常见的类固醇药物包括氟替卡松、倍氯米松等。
2. 长效β2受体激动剂长效β2受体激动剂能够扩张气道，减少支气管痉挛，缓解哮喘症状。
常用的长效β2受体激动剂有沙美特罗和福莫特罗等。
3. 白三烯受体拮抗剂白三烯受体拮抗剂可以抑制支气管平滑肌收缩和炎症反应，减少黏液分泌和黏膜水肿，有助于改善支气管通透性。
常见的白三烯受体拮抗剂包括蒽醌和齐来特罗等。
4. 抗IgE抗体抗IgE抗体是针对免疫系统的药物，能够抑制IgE的活性，减少支气管敏感性和炎症反应，适用于难以控制的重度哮喘患者。
二、缓解药1. 短效β2受体激动剂短效β2受体激动剂主要用于急性发作的缓解，能够迅速扩张气道，缓解呼吸困难和胸闷感。
常见的短效β2受体激动剂有沙丁胺醇和特布他林等。
2. 抗胆碱能药物抗胆碱能药物可以抑制气道平滑肌收缩，扩张气道，改善呼吸道阻塞。
常用的抗胆碱能药物包括异丙托溴铵和丙戊酸铵等。
通过上述药物的分类及作用机制来看，支气管哮喘的治疗原则主要是通过调节免疫系统和扩张气道，以缓解症状、预防急性发作和改善肺功能。
对于轻度哮喘患者，建议使用短效β2受体激动剂和类固醇进行治疗；对于中度和重度哮喘患者，应该联合使用长效β2受体激动剂和类固醇，并根据病情需要添加其他控制药物进行治疗。
在实际的治疗中，应该根据患者的具体情况，个体化地选择药物和剂量，以达到最佳的治疗效果。
患者在使用药物的过程中也需遵医嘱，合理用药，避免滥用或依赖药物，以免引起药物耐药性和出现不良反应。
总结起来，支气管哮喘的治疗原则及药物分类主要包括控制药和缓解药两大类，通过调节免疫系统和扩张气道来缓解症状、预防急性发作和改善肺功能。
β受体激动剂秘籍知道这点临床不发愁
β2 受体激动剂秘籍：知道这 5 点临床不发愁原创2017-01-10医行天下呼吸时间β2 受体激动剂作为最主要的支气管扩张药，在支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病等慢性气道疾病的治疗中得到了广泛的应用，为肺炎、哮喘、COPD 急性加重等疾病憋喘急性状态时的有效治疗药物之一。
通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2 受体，舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及其介质的释放，降低微血管的通透性，增加气道上皮纤毛运动等起平喘作用。
分类β2 受体激动剂受体激动剂根据化学结构可分为配基糖苷类（沙丁胺醇）、间苯二酚类（特布他林）和水杨醇类（福莫特罗、沙美特罗等）。
根据作用维持时间长短可分为短效（作用维持 4 ～ 6 小时）和长效（维持 12 小时）；按起效速度可分为速效（数分钟起效）和缓效（半小时起效）。
短效以沙丁胺醇为代表，起效较快，是较理想的控制哮喘急性发作的药物。
福莫特罗、沙美特罗则作为长效制剂应用较广，可持续 12 小时缓解症状，控制哮喘的病情。
表 1 β2 受体激动剂分类不良反应β2 受体激动剂虽然是选择性β受体激动剂，但其选择性也是相对的，特别是剂量加大时，伴有轻度β受体激动剂作用，表现为心脏兴奋、肌肉震颤、代谢紊乱等，而且长期、单一应用β2 受体激动剂可造成细胞膜β2 受体的向下调节，表现为临床耐药现象。
表 2 β2 受体激动剂主要的不良反应禁忌证表 3 β2 受体激动剂的禁忌证特殊人群中的运用表 4 β2 受体激动剂的在特殊人群中的运用药物相互作用β2 受体激动剂吸入给药较少发生药物相互作用，口服、注射使用则需注意药物间的相互作用。
表 5 β2 受体激动剂的药物相互作用。
西药二100题答案与解析
西药二100题答案与解析1【答案】A【解析】本题考查苯二氮䓬类与巴比妥类药理作用的比较。
抗焦虑镇静催眠抗惊厥抗癫痫麻醉肌松巴比妥类√√√√苯二氮䓬类√√√√√佐匹克隆√√√√唑吡坦√2【答案】B【解析】本题考查丙磺舒的禁忌症。
肾功能不全者，伴有肿瘤的高尿酸血症者，使用细胞毒类的抗肿瘤药、放射治疗患者及2岁以下儿童禁用丙磺舒。
3【答案】D【解析】可待因适用于各种原因引起的剧烈干咳和刺激性干咳（尤适合伴有胸痛的剧烈干咳）、中度以上疼痛时镇痛、局麻或全麻时镇静。
4【答案】D【解析】双八面体蒙脱石在不同情况下的给药时间。
胃炎、结肠炎和肠易激综合征患者适宜在餐前给药；腹泻患者适宜两餐间服用；胃食管反流、食管炎患者适宜餐后服用。
5【答案】E【解析】蛋白质同化激素是能够促进细胞的生长与分化，使肌肉扩增的半合成激素类药物，包括司坦唑醇、苯丙酸诺龙等。
6【答案】C【解析】无7【答案】B【解析】血栓素拮抗剂、阿司匹林或铁剂能减少ACEI引起的干咳的发生。
8【答案】A【解析】丙硫氧嘧啶能够抑制过氧化物酶系统，使摄入到甲状腺细胞内的氧化物不能氧化成活性碘，酪氨酸不能碘化；同时，一碘酪氨酸和二碘酪氨酸的缩合过程受阻，以致不能生成甲状腺素。
9【答案】B【解析】达比加群酯为P-糖蛋白载体的底物，为P-糖蛋白表达于肾脏和肠道，受到奎宁丁等药的抑制，因此应用期间不能口服奎尼丁类药。
10【答案】D【解析】葡萄糖的适应症包括低血糖症、高钾血症、饥饿性酮症、高渗透压注射液作为组织脱水剂等。
【解析】无12【答案】E【解析】无13【答案】E【解析】磺胺类药抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌、杆菌；革兰氏阴性球菌、杆菌；对衣原体、原虫、少数真菌也有效果，但对立克次体无效。
14【答案】B【解析】I类清洁切口术后预防性应用抗菌药物的时间一般不宜过长，尽可能缩短，要求能覆盖感染期，因而有时需要重复给药，但不宜超过1天。
15【答案】D【解析】无16【答案】A【解析】阿糖胞苷属于抗肿瘤药。
β2受体遗传多态性与β2受体激动剂PPT课件
➢ 福莫特罗有中度亲脂性，可进入形成小的含水囊腔，并逐步从其 中渗透出来与受体位点相结合。含水小囊的大小由福莫特罗的浓 度和剂量有关。因此，福莫特罗作用较沙丁胺醇稍慢，持续时间 长，且与剂量相关。
因
100
图
491 ADRB2基因非编码区，已发现10个SNPs
其中至少2个与受体的功能相关
- 47
- 137
6
SNPs导致的AA转换位点： 16 Arg/GLy 27 Gln/Glu 164 Thr/Ile 34 Val/Met
ADRB2 结构图
7个跨膜疏水α螺旋 与受体下调 相关的位点
Β2 AG结合位点
•413个氨基酸残基 •46,500道尔顿
半胱氨酸棕榈酰化， 将C段固定于细胞膜
受体失敏感化的 相关区域
与G蛋白结合的区域
7
ADRB2 distribution in human lung
放射自显影技术显示，ADRB2在肺组织广泛分 布：
➢ airway smooth muscle (30-40,000per cell) ➢ epithelialand endothelial cells ➢ type II cells ➢ mast cells
9
ADRB2活化的MAPGKs作用： 1.磷酸化糖皮质激素受体（GR） 的丝氨酸残基，使GR对GCS更 敏感
2.使GR从胞A浆TP向细胞核内移位 这是ADRB2与GR协同作用的 分子基础
•抑制细胞膜 对Ca2+通道
•抑制肌浆网 Ca2+的释放
•加速胞浆内 Ca2+的摄取
2受体激动剂
不良应用
一些β2受体激动剂，比如克伦特罗，可以促进动物体内蛋白质合成，加速脂肪的转化和分解。因此，常被不 法分子添加入饲料中以提高瘦肉率，俗称“瘦肉精”。当人食用了瘦肉精含量过多的肉类时，会产生异常生理反 应的中毒现象。因此，国际上已经禁止将其作为饲料添加剂。 详见“瘦肉精”词条。
感谢观看
基于上述两个出发点，最初的β2受体激动剂在20世纪60年代开发得到，包括沙丁胺醇和特布他林。而后续 在20世纪70年代又开发了一批受体选择性更高、作用时间更长的β2受体激动剂，代表药物有克伦特罗、福莫特 罗、沙美特罗等。
近年来推荐联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用，可获得 相当于（或优于）应用加倍剂量吸入型糖皮质激素时的疗效，并可增加患者的依从性、减少较大剂量糖皮质激素 引起的不良反应，尤其适合于中、重度持续哮喘患者的长期治疗。在我国上市的有舒利迭（沙美特罗替卡松粉吸 入剂）和信必可（布地奈德福莫特罗粉吸入剂）两种复方制剂产品。
按照药物对β2受体选择性的不同可以分为非选择性β受体激动剂，如异丙肾上腺素、肾上腺素；以及选择性 β2受体激动剂，如沙丁胺醇、克伦特罗等。选择性β2受体激动剂按药效的持续时间又可分为短效（作用维持 4～6小时）和长效（作用维持12小时）β2受体激动剂。短效β2受体激动剂又可分为速效（数分钟起效）和缓慢 起效（半小时起效）两种。
研发历史和使用现状
早期使用的如肾上腺素、异丙肾上腺素等非选择性β受体激动剂在激动支气管β2受体的同时还会激动心脏的 β1受体，从而引起如心悸、心律失常等心血管副作用，不利于治疗。药物学家们通过对于肾上腺素受体激动剂的 构效关系的研究，发现将肾上腺素氮原子上的取代基增大就能减少对心脏的作用并增加与β2受体的亲和力。同时， 肾上腺素中的儿茶酚胺结构，易被代谢，不利于药物的长效作用，因此也有必要进行一定的改进。
治疗慢阻肺的常用支气管扩张剂有几类？
治疗慢阻肺的常用支气管扩张剂有几类？慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种慢性呼吸系统疾病，最常见的形式是慢阻肺（COPD）。
慢阻肺是一种呼吸道梗阻的疾病，其特征是气流受阻和呼气困难。
这种疾病主要由吸烟引起，也可能由长期暴露于有害气体或颗粒物，如空气污染、化学物质和尘埃等引起。
治疗慢阻肺的目标是减轻症状、改善生活质量，并延缓疾病的进展。
支气管扩张剂是治疗慢阻肺的常用药物，可通过扩张气道，减少阻塞，改善呼吸功能。
常用的支气管扩张剂主要分为两类：短效支气管扩张剂和长效支气管扩张剂。
短效支气管扩张剂包括短效β2受体激动剂（SABA）和短效抗胆碱能药物（SAMA）。
短效β2受体激动剂通常通过激活β2受体来扩张支气管。
常见的SABA药物有沙丁胺醇（salbutamol）和特布他林（terbutaline）。
短效抗胆碱能药物通过抑制胆碱能受体来扩张支气管。
常见的SAMA药物有异丙托溴铵（ipratropium bromide）和托托露品（tiotropium bromide）。
长效支气管扩张剂主要包括长效β2受体激动剂（LABA）和长效抗胆碱能药物（LAMA）。
长效β2受体激动剂与短效β2受体激动剂相似，但其效果持续时间更长。
常见的LABA药物有沙美特罗（salmeterol）和福莫特罗（formoterol）。
长效抗胆碱能药物与短效抗胆碱能药物相似，但其效果持续时间更长。
常见的LAMA药物有嗜铵胆碱能受体拮抗剂（anticholinergic muscarinic receptor antagonists）和苯扎氯铵（glycopyrronium bromide）。
此外，还有一类称为联合支气管扩张剂，是将LABA和LAMA药物联合使用。
联合支气管扩张剂在疗效上可能更好，也常用于严重病例。
在治疗慢阻肺时，医生会根据患者的具体情况制定个体化的治疗方案。
药物的选择通常取决于病情的严重程度、症状的表现以及患者对药物的耐受性。
《药物治疗学》练习册参考答案
上海交通大学网络教育学院医学院分院《药物治疗学》课程练习册参考答案第一章绪论一、名词解释1．药物（P1）2．药物治疗学（P1）3．合理用药（P2）二、单项选择题（请选择一个最佳答案）1．D 2．A三、多项选择题（请选择两个或者两个以上正确的答案）1．ABCDE 2．ABCDE 3．ABC四、简答题1．临床药物治疗学和临床药理学的关系。
（P4）2．临床药物治疗学和内科学的关注点差异。
（P4）第二章药物治疗的一般原则一、名词解释1．药物过度治疗（P7）2．药物治疗的依从性（P9）3．药物治疗的经济性（P10）二、单项选择题（请选择一个最佳答案）1．A 2．B 3. D 4. D 5. D 6. B 7. A三、多项选择题（请选择两个或者两个以上正确的答案）1．ABCD 2．ABCD 3．ABCD 4. AB 5. BCD 6.ABD 7. ABC 8. ABCD 9. BCD10. ABCD 11. ABCD四、简答题1．药物治疗产生安全性问题的原因。
（P8）2．影响药物治疗有效性的因素。
（P9）3．药物治疗不依从性的定义以及不依从性的主要原因有哪些？（P9-10）4．药物治疗方案制定的一般原则。
（P12）第三章药物治疗的基本过程一、名词解释1．治疗窗（P20）2．处方（P26）3．TDM（P24）二、单项选择题（请选择一个最佳答案）1．A 2．B 3. A 4. A 5. D 6. C 7. B 8. B 9. D 10. D 三、多项选择题（请选择两个或者两个以上正确的答案）1．ABCD 2．ABCDE 3．ABD 4. ABCDE 5. ABCDE 6.ABCDE 7. BDE 8. ABCDE9. ABCDE四、简答题1．简述药物治疗的基本过程。
（P14-16）2．试述药物处方的书写规则和注意事项。
（P27-28）3．什么情况下适用TDM？（P24）4. 患者不依从性的主要类型和常见原因（P28）5. 向患者提供用药指导的基本内容包括哪些？（P29）第四章药物不良反应一、名词解释1．药物不良反应（P32）2．药物不良事件（P32）3．非预期不良反应（P33）4．药源性疾病（P32）5．药物警戒（P40）二、单项选择题（请选择一个最佳答案）1．A 2．C 3. A 4. D 5. C 6. B 7. D 8. B 9. B三、多项选择题（请选择两个或者两个以上正确的答案）1．CD 2．AB 3．ABCDE 4. ABC 5. ABCDE 6.ABCDE 7. ABCDE四、简答题1．简述药物不良反应的类型。
β2受体激动剂
β2受体激动剂的共同副作用为心动过速和骨骼肌震颤。心动过速可通过控制剂量，选择药物而减少发生。骨骼肌震颤在小儿发生较少。短效β2受体激动剂应按需间断使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量应用。过量使用β2受体激动剂很危险，可引起低血钾、心律紊乱等不良反应，还可发生“肺闭锁综合征”。长期规则应用尚可使B2受体迅速耐受而降低疗效，并使气道反应性增高，加重气道炎症导致反常支气管痉挛，使哮喘病情恶化。
β2受体激动剂：是临床解除支气管痉挛的一线平喘药。
吸入剂有：①沙丁胺醇(舒喘宁)：每揿100ug，每次1～2揿，每日3～4次；②特布他林(博利康尼，喘康速)：每揿250ug，每次1～2揿，每日3～4次；③0.5％沙丁胺醇水溶液：每次0.01～0.03ml／kg(最大量1ml)，用2～3ml生理盐水稀释，4～6小时雾化吸入1次。以上为快速短效剂型。长效吸入剂型有：沙美特罗，每次50ug，每日2次；福莫特罗，每次4.5ug，每日2次。后者因起效迅速，可按需用于哮喘急性发作时的治疗。吸入型B2受体激动剂为治疗哮喘急性发作和预防运动诱发哮喘的首选药物。气雾剂最适用于哮喘初发阶段，0.5％沙丁胺醇水溶液雾化吸入对重度哮喘发作或哮喘持续状态疗效较好，开始可半小时用药1次，以后每隔4～6小时重复1次。长效B2受体激动剂吸入适用于哮喘(尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘)的预防和持续性的效β2受体激动剂治疗哮喘。两者联用具有协同的抗炎和平喘作用，并可增加病儿的依从性，减少不良反应，尤其适用于中至重度持续哮喘病儿的长期治疗。儿童剂型有舒利迭(沙美特罗50ug-氟替卡松100ug)，>4岁，1吸／次，每日1～2次。
口服剂有：①短效β2受体激动剂：起效快，疗效维持4～6小时。沙丁胺醇：每片2～4mg，5岁以下的病儿每次0.5～1mg，>5岁每次2mg，每日3～4次；克仑特罗(克喘素)：每片40ug，5岁以下1／3～1／2片／次，>5岁1／2～1片／次，8小时1次。②中效B2受体激动剂：起效较快，疗效可维持6～8小时。特布他林(博利康尼)：每片2.5 mg，1～2岁1／4—1／3片／次，3～5岁1／3—2／3片／次，6～14岁2／3～1片／次，每日3次。③中长效B2受体激动剂：作用强，疗效维持12小时，且有抗炎作用。普鲁特罗(美喘清)：每片25ug，每次1．25ug／kg，每日1～2次。帮备：2～6岁5ml，每晚1次；>6岁10ml，每晚1次。口服β2受体激动剂适用于定量吸人型B2受体激动剂不能取得快速和持续效果者，或沙丁胺醇水溶液雾化吸入症状有所缓解后的病儿。可选用短、中效口服剂型，在症状消失后再用吸入剂型取代。疗程应个体化，如症状控制满意，肺功能恢复较快，应短期应用。对有些严重慢性哮喘病儿可连续应用。长效剂可用来控制夜间发作。
慢性阻塞性肺疾病诊疗要求规范
慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（2011年版）慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease,以下简称COPD）是常见地呼吸系统疾病,严重危害患者地身心健康.对COPD患者进行规范化诊疗,可阻抑病情发展,延缓急性加重,改善生活质量,降低致残率和病死率,减轻疾病负担.一、定义COPD是一种具有气流受限特征地可以预防和治疗地疾病.其气流受限不完全可逆、呈进行性发展,与肺脏对吸入烟草烟雾等有害气体或颗粒地异常炎症反应有关.COPD主要累及肺脏,但也可引起全身（或称肺外）地不良效应.肺功能检查对明确是否存在气流受限有重要意义.在吸入支气管舒张剂后,如果一秒钟用力呼气容积占用力肺活量地百分比（FEV1/FVC%）<70%,则表明存在不完全可逆地气流受限.二、危险因素COPD 发病是遗传与环境致病因素共同作用地结果.（一）遗传因素.某些遗传因素可增加COPD发病地危险性.已知地遗传因素为α1-抗胰蛋白酶缺乏.欧美研究显示,重度α1-抗胰蛋白酶缺乏与肺气肿形成有关.我国人群中α1-抗胰蛋白酶缺乏在肺气肿发病中地作用尚待明确.基因多态性在COPD地发病中有一定作用.（二）环境因素.1.吸烟：吸烟是发生COPD最常见地危险因素.吸烟者呼吸道症状、肺功能受损程度以及患病后病死率均明显高于非吸烟者.被动吸烟亦可引起COPD地发生.2.职业性粉尘和化学物质：当吸入职业性粉尘,有机、无机粉尘,化学剂和其他有害烟雾地浓度过大或接触时间过长,可引起COPD地发生.3.室内、室外空气污染：在通风欠佳地居所中采用生物燃料烹饪和取暖所致地室内空气污染是COPD发生地危险因素之一.室外空气污染与COPD发病地关系尚待明确.4.感染：儿童期严重地呼吸道感染与成年后肺功能地下降及呼吸道症状有关.既往肺结核病史与40岁以上成人气流受限相关.5.社会经济状况：COPD发病与社会经济状况相关.这可能与低社会经济阶层存在室内、室外空气污染暴露,居住环境拥挤,营养不良等状况有关.三、发病机制烟草烟雾等慢性刺激物作用于肺部,使肺部出现异常炎症反应.COPD可累及气道、肺实质和肺血管,表现为出现以中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞浸润为主地慢性炎症反应.这些细胞释放炎症介质与气道和肺实质地结构细胞相互作用,进而促使T淋巴细胞（尤其是CD+8）和中性粒细胞及嗜酸性粒细胞在肺组织聚集,释放白三烯B4（LTB4）、白介素8（IL-8）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等多种介质,引起肺结构地破坏.氧化、抗氧化失衡和蛋白酶、抗蛋白酶失衡以及自主神经系统功能紊乱,胆碱能神经张力增高等进一步加重COPD肺部炎症和气流受限.遗传易患性在发病中起一定作用.四、病理COPD累及中央气道、外周气道、肺实质和肺血管.中央气道（气管、支气管以及内径大于2-4mm地细支气管）表层上皮炎症细胞浸润,粘液分泌腺增大和杯状细胞增多使粘液分泌增加.在外周气道（内径小于2mm地小支气管和细支气管）内,慢性炎症导致气道壁损伤和修复过程反复发生.修复过程中发生气道壁结构重构,胶原含量增加及瘢痕组织形成,这些改变造成气道狭窄,引起固定性气道阻塞.COPD肺实质受累表现为小叶中央型肺气肿,累及呼吸性细支气管,出现管腔扩张和破坏.病情较轻时病变部位常发生于肺地上部区域,当病情进展后,可累及全肺,伴有肺毛细血管床地破坏.COPD肺血管地改变以血管壁地增厚为特征,早期即可出现.表现为内膜增厚,平滑肌增生和血管壁炎症细胞浸润.晚期继发肺心病时,可出现多发性肺细小动脉原位血栓形成.COPD急性加重期易合并深静脉血栓形成及肺血栓栓塞症.五、病理生理COPD地病理生理学改变包括气道和肺实质慢性炎症所致粘液分泌增多、纤毛功能失调、气流受限、过度充气、气体交换异常、肺动脉高压和肺心病及全身不良反应.粘液分泌增多和纤毛功能失调导致慢性咳嗽及咳痰.小气道炎症、纤维化和管腔分泌物增加引起FEV1、FEV1/FVC降低.小气道阻塞后出现气体陷闭,可导致肺泡过度充气.过度充气使功能残气量增加和吸气容积下降,引起呼吸困难和运动能力受限.目前认为,过度充气在疾病早期即可出现,是引起活动后气短地主要原因.随着疾病进展,气道阻塞、肺实质和肺血管床地破坏加重,使肺通气和气体交换能力进一步下降,导致低氧血症及高碳酸血症.长期慢性缺氧可引起肺血管广泛收缩和肺动脉高压.肺血管内膜增生,发生纤维化和闭塞造成肺循环重构.COPD后期出现肺动脉高压,进而发生慢性肺原性心脏病及右心功能不全.COPD地炎症反应不仅局限于肺部,亦产生全身不良效应.患者发生骨质疏松、抑郁、慢性贫血及心血管疾病地风险增加.COPD全身不良效应具有重要地临床意义,会影响患者地生活质量和预后.六、临床表现（一）症状.1.慢性咳嗽：常为首发症状.初为间断性咳嗽,早晨较重,以后早晚或整日均可有咳嗽,夜间咳嗽常不显著.少数患者无咳嗽症状,但肺功能显示明显气流受限.2.咳痰：咳少量粘液性痰,清晨较多.合并感染时痰量增多,可有脓性痰.少数患者咳嗽不伴咳痰.3.气短或呼吸困难：是COPD地典型表现.早期仅于活动后出现,后逐渐加重,严重时日常活动甚至休息时也感气短.4.喘息：部分患者,特别是重度患者可出现喘息症状.5.全身性症状：体重下降、食欲减退、外周肌肉萎缩和功能障碍、精神抑郁和（或）焦虑等.（二）体征.COPD早期体征不明显.随着疾病进展可出现以下体征：1.一般情况：粘膜及皮肤紫绀,严重时呈前倾坐位,球结膜水肿,颈静脉充盈或怒张.2.呼吸系统：呼吸浅快,辅助呼吸肌参与呼吸运动,严重时可呈胸腹矛盾呼吸；桶状胸,胸廓前后径增大,肋间隙增宽,剑突下胸骨下角增宽；双侧语颤减弱；肺叩诊可呈过清音,肺肝界下移；两肺呼吸音减低,呼气相延长,有时可闻干性啰音和（或）湿性啰音.3.心脏：可见剑突下心尖搏动；心脏浊音界缩小；心音遥远,剑突部心音较清晰响亮,出现肺动脉高压和肺心病时P2＞A2,三尖瓣区可闻收缩期杂音.4.腹部：肝界下移,右心功能不全时肝颈反流征阳性,出现腹水移动性浊音阳性.5.其他：长期低氧病例可见杵状指/趾,高碳酸血症或右心衰竭病例可出现双下肢可凹性水肿.（三）肺功能检查.肺功能检查,尤其是通气功能检查对COPD诊断及病情严重程度分级评估具有重要意义.1.第一秒用力呼气容积占用力肺活量百分比（FEV1/FVC%）是评价气流受限地一项敏感指标.第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%预计值）常用于COPD病情严重程度地分级评估,其变异性小,易于操作.吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%,提示为不能完全可逆地气流受限.2.肺总量（TLC）、功能残气量（FRC）、残气量（RV）增高和肺活量（VC）减低,提示肺过度充气.由于TLC增加不及RV增加程度明显,故RV/TLC增高.3.一氧化碳弥散量（DLco）及DLco与肺泡通气量（VA）比值（DLco/VA）下降,表明肺弥散功能受损,提示肺泡间隔地破坏及肺毛细血管床地丧失.4.支气管舒张试验：以吸入短效支气管舒张剂后FEV1改善率≥12%且FEV1绝对值增加超过200ml,作为支气管舒张试验阳性地判断标准.其临床意义在于：（1）有助于COPD 与支气管哮喘地鉴别,或提示二者可能同时存在；（2）不能可靠预测患者对支气管舒张剂或糖皮质激素治疗地反应及疾病地进展；（3）受药物治疗等因素影响,敏感性和可重复性较差.（四）胸部X线影像学检查.1.X线胸片检查：发病早期胸片可无异常,以后出现肺纹理增多、紊乱等非特异性改变；发生肺气肿时可见相关表现：肺容积增大,胸廓前后径增长,肋骨走向变平,肺野透亮度增高,横膈位置低平,心脏悬垂狭长,外周肺野纹理纤细稀少等；并发肺动脉高压和肺原性心脏病时,除右心增大地X线征象外,还可有肺动脉圆锥膨隆,肺门血管影扩大,右下肺动脉增宽和出现残根征等.胸部X线检查对确定是否存在肺部并发症及与其他疾病（如气胸、肺大疱、肺炎、肺结核、肺间质纤维化等）鉴别有重要意义.2.胸部CT检查：高分辨CT（HRCT）对辨别小叶中心型或全小叶型肺气肿及确定肺大疱地大小和数量,有很高地敏感性和特异性,有助于COPD地表型分析,对判断肺大疱切除或外科减容手术地指征有重要价值,对COPD与其他疾病地鉴别诊断有较大帮助.（五）血气分析检查.可据以诊断低氧血症、高碳酸血症、酸碱平衡失调、呼吸衰竭及其类型.（六）其他实验室检查.血红蛋白、红细胞计数和红细胞压积可增高.合并细菌感染时白细胞可升高,中性粒细胞百分比增加.痰涂片及痰培养可帮助诊断细菌、真菌、病毒及其他非典型病原微生物感染；血液病原微生物核酸及抗体检查、血培养可有阳性发现；病原培养阳性行药物敏感试验有助于合理选择抗感染药物.可行其他有助于病理生理判断和合并症诊断地相关检查.七、诊断根据吸烟等发病危险因素、临床症状、体征及肺功能检查等综合分析确定.不完全可逆地气流受限是COPD诊断地必备条件.吸入支气管舒张药后FEV1/FVC<70%可确定为不完全可逆性气流受限.少数患者并无咳嗽、咳痰、明显气促等症状,仅在肺功能检查时发现FEV1/FVC<70%,在除外其他疾病后,亦可诊断为COPD.八、严重程度分级及病程分期（一）COPD严重程度分级.根据FEV1/FVC、FEV1%预计值和临床表现,可对COPD地严重程度作出临床严重度分级（表1）.表1 COPD地临床严重程度分级分级临床特征Ⅰ级（轻度）· FEV1/FVC＜70%· FEV1≥80%预计值·伴或不伴有慢性症状（咳嗽,咳痰）Ⅱ级（中度）· FEV1/FVC＜70%· 50%≤FEV1＜80%预计值·常伴有慢性症状（咳嗽,咳痰,活动后呼吸困难）Ⅲ级（重度）· FEV1/FVC＜70%· 30%≤FEV1＜50%预计值·多伴有慢性症状（咳嗽,咳痰,呼吸困难）,反复出现急性加重Ⅳ级（极重度）· FEV1/FVC＜70%· FEV1＜30%预计值或FEV1＜50%预计值·伴慢性呼吸衰竭,可合并肺心病及右心功能不全或衰竭（二）COPD病程分期.1.稳定期：患者咳嗽、咳痰、气短等症状稳定或症状较轻.2.急性加重期：在疾病过程中,病情出现超越日常状况地持续恶化,并需改变COPD地日常基础用药.通常指患者短期内咳嗽、咳痰、气短和（或）喘息加重,痰量增多,呈脓性或黏脓性,可伴发热等炎症明显加重地表现.九、鉴别诊断一些已知病因或具有特征病理表现地气流受限疾病,如支气管哮喘、支气管扩张症、肺结核纤维化病变、肺囊性纤维化、弥漫性泛细支气管炎以及闭塞性细支气管炎等,有其特定发病规律、临床特点和诊疗方法,不属于COPD范畴,临床上须加区别.支气管哮喘地气流受限多呈可逆性,但部分患者由于气道炎症持续存在导致气道重塑,可发展为固定性气流受限,表现为兼有哮喘和COPD两种疾病地临床和病理特点,目前认为其可能为COPD地临床表型之一.十、并发症自发性气胸、肺动脉高压、慢性肺原性心脏病、静脉血栓栓塞症、呼吸功能不全或衰竭为COPD地常见并发症.COPD 所致呼吸功能不全和衰竭主要表现为通气性呼吸障碍地特点,出现呼吸肌疲劳、低氧血症和（或）高碳酸血症,病程表现为慢性呼吸不全或衰竭,间有急性加重.十一、治疗（一）稳定期治疗.1.教育与管理.教育与督导吸烟地COPD患者戒烟,并避免暴露于二手烟.戒烟已被明确证明可有效延缓肺功能地进行性下降.嘱患者尽量避免或防止粉尘、烟雾及有害气体吸入；帮助患者掌握COPD地基础知识,学会自我控制疾病地要点和方法；使患者知晓何时应往医院就诊.2.药物治疗.（1）支气管舒张剂.支气管舒张剂是控制COPD症状地重要治疗药物,主要包括β2受体激动剂和抗胆碱能药.首选吸入治疗.短效制剂适用于各级COPD患者,按需使用,以缓解症状；长效制剂适用于中度以上患者,可预防和减轻症状,增加运动耐力.甲基黄嘌呤类药物亦有支气管舒张作用.不同作用机制与作用时间地药物合理联合应用可增强支气管舒张作用、减少不良反应.1）β2受体激动剂：短效β2受体激动剂（SABA）主要有沙丁胺醇（Salbutamol）、特布他林（Terbutaline）等定量雾化吸入剂,数分钟内起效,疗效持续4-5小时,每次100-200μg（1-2喷）,24小时内不超过8-12喷；长效β2受体激动剂（LABA）主要有沙美特罗（Salmeterol）、福莫特罗（Arformoterol）等,作用持续12小时以上,每日吸入2次.2）抗胆碱药：短效抗胆碱药（SAMA）主要有异丙托溴铵（Ipratropium bromide）定量雾化吸入剂,起效较沙丁胺醇慢,疗效持续6-8小时,每次40-80μg,每日3-4次；长效抗胆碱药（LAMA）主要有噻托溴铵（Tiotropium bromide）,作用时间长达24小时以上,每次吸入剂量18μg,每日1次.3）甲基黄嘌呤类药物：包括短效和长效剂型.短效剂型如氨茶碱（Aminophylline）,常用剂量为每次100-200mg,每日3次；长效剂型如缓释茶碱（Theophylline SR）,常用剂量为每次200-300mg,每12小时1次.高剂量茶碱因其潜在地毒副作用,不建议常规应用.吸烟、饮酒、服用抗惊厥药、利福平等可引起肝脏酶受损并缩短茶碱半衰期,降低疗效；高龄、持续发热、心力衰竭和肝功能明显障碍者,同时应用西咪替丁、大环内酯类药物、氟喹诺酮类药物和口服避孕药等均可能使茶碱血药浓度增加.由于此类药物地治疗浓度和中毒浓度相近,建议有条件地医院监测茶碱地血药浓度.（2）糖皮质激素.长期规律吸入糖皮质激素适于重度和极重度且反复急性加重地患者,可减少急性加重次数、增加运动耐量、改善生活质量,但不能阻止FEV1地下降趋势.联合吸入糖皮质激素和长效β2受体激动剂,疗效优于单一制剂.不推荐长期口服、肌注或静脉应用糖皮质激素治疗.（3）其他药物.1）祛痰药：常用药物有盐酸氨溴索、乙酰半胱氨酸、羧甲司坦、标准桃金娘油等.2）抗氧化剂：有限证据提示,抗氧化剂如羧甲司坦、N-乙酰半胱氨酸等可降低疾病急性加重次数.3）疫苗：主要指流感疫苗和肺炎疫苗.接种流感疫苗可预防流感,避免流感引发地急性加重,适用于各级临床严重程度地COPD患者；建议年龄超过65岁及虽低于此年龄但FEV1＜40％预计值地患者可接种肺炎链球菌多糖疫苗等以预防呼吸道细菌感染.4）中医治疗：某些中药具有调理机体状况地作用,可予辨证施治.3.非药物治疗.（1）氧疗.长期氧疗对COPD合并慢性呼吸衰竭患者地血流动力学、呼吸生理、运动耐力和精神状态产生有益影响,可改善患者生活质量,提高生存率.提倡在医生指导下施行长期家庭氧疗（LTOT）.1）氧疗指征（具有以下任何一项）：①静息时,PaO2≤55mmHg或SaO2＜88%,有或无高碳酸血症.②56mmHg≤PaO2＜60mmHg,SaO2＜89%伴下述之一：继发红细胞增多（红细胞压积＞55%）；肺动脉高压（平均肺动脉压≥25mmHg）；右心功能不全导致水肿.2）氧疗方法：一般采用鼻导管吸氧,氧流量为1.0-2.0L/min,吸氧时间＞15h/d,使患者在静息状态下,达到PaO2≥60mmHg和（或）使SaO2升至90%以上.（2）康复治疗.康复治疗适用于中度以上COPD患者.其中呼吸生理治疗包括正确咳嗽、排痰方法和缩唇呼吸等；肌肉训练包括全身性运动及呼吸肌锻炼,如步行、踏车、腹式呼吸锻炼等；科学地营养支持与加强健康教育亦为康复治疗地重要方面.（3）外科手术治疗.如肺大疱切除术、肺减容术和肺移植术,可参见相关指南.应当根据COPD地临床严重程度采取相应地分级治疗（见表2）.表2稳定期COPD地分级治疗方案I级（轻度） II级（中度） III级（重度） IV级（极重度）避免危险因素,接种流感疫苗；按需使用短效支气管舒张剂规律应用一种或多种长效支气管舒张剂；辅以康复治疗反复急性加重,可吸入糖皮质激素出现呼吸衰竭,应长期氧疗可考虑外科手术治疗注：短效支气管舒张剂指短效β2受体激动剂、短效抗胆碱药及氨茶碱；长效支气管舒张剂指长效β2受体激动剂、长效抗胆碱药和缓释茶碱；建议首选吸入型支气管舒张剂治疗.（二）急性加重期治疗.1.确定COPD急性加重地原因.引起COPD急性加重地最常见原因是呼吸道感染,以病毒和细菌感染最为多见.部分患者急性加重地原因难以确定,环境理化因素改变亦可能参与其中.对引发COPD急性加重地因素应尽可能加以避免、去除或控制.2.COPD急性加重严重程度地评估.与患者急性加重前病史、症状、体征、肺功能测定、动脉血气分析和其他实验室检查指标进行比较,可据以判断本次急性加重地严重程度.（1）肺功能测定：FEV1＜1L提示严重发作.但加重期患者常难以配合肺功能检查.（2）动脉血气分析：PaO2＜50mmHg,PaCO2＞70mmHg,pH ＜7.30提示病情危重,需进行严密监护并给予呼吸支持治疗.若有条件,应转入内科或呼吸重症监护治疗病房（MICU或RICU）.（3）胸部影像学、心电图（ECG）检查：胸部影像学检查有助于鉴别COPD加重与其他具有类似症状地疾病.若出现低血压或高流量吸氧后PaO2不能升至60mmHg以上地情况,要警惕肺血栓栓塞症地可能,宜安排CT肺动脉造影（CTPA）等相关检查.ECG有助于心律失常、心肌缺血及右心增大和（或）肥厚地诊断.（4）其他实验室检查：血象（血白细胞、红细胞计数、红细胞压积、血小板计数等）、血液生化指标等检查以及病原学检测等均有助于判断COPD急性加重地病情,指导诊疗.3.COPD急性加重地院外治疗.对于病情相对较轻地急性加重患者可在院外治疗,但需注意严密观察病情变化,及时决定需否送医院治疗.（1）支气管舒张剂：COPD急性加重患者地门诊治疗包括适当增加以往所用支气管舒张剂地剂量及次数.若未曾使用抗胆碱能药物,可以加用.对更严重地病例,可以给予数天较大剂量地雾化治疗,如沙丁胺醇、异丙托溴铵,或沙丁胺醇联合异丙托溴铵雾化吸入.支气管舒张剂亦可与糖皮质激素联合雾化吸入治疗.（2）糖皮质激素：全身使用糖皮质激素对急性加重期患者病情缓解和肺功能改善有益.如患者地基础FEV1＜50％预计值,除应用支气管舒张剂外,可考虑口服糖皮质激素,如泼尼松龙每日30-40mg,连用7-10d.（3）抗菌药物：COPD症状加重、痰量增加特别是呈脓性时应给予抗菌药物治疗.应根据病情严重程度,结合当地常见致病菌类型、耐药趋势和药敏情况尽早选择敏感抗菌药物（见表3）.4.COPD急性加重地住院治疗.（1）住院治疗地指征：1）症状明显加重,如短期出现地静息状况下呼吸困难等；2）出现新地体征或原有体征加重,如发绀、外周水肿等；3）新近发生地心律失常；4）有严重地伴随疾病；5）初始治疗方案失败；6）高龄；7）诊断不明确；8）院外治疗效果欠佳.（2）收住ICU地指征：1）严重呼吸困难且对初始治疗反应不佳；2）出现精神障碍,如嗜睡,昏迷；3）经氧疗和无创正压通气（NIPPV）治疗后,仍存在严重低氧血症（PaO2<50mmHg）和（或）严重高碳酸血症（PaCO2>70mmHg）和（或）严重呼吸性酸中毒（PH<7.30）无缓解,或者恶化.（3）COPD急性加重住院地治疗处理.1）根据症状、血气分析、X线胸片评估病情地严重程度.2）控制性氧疗.氧疗是COPD住院患者地基础治疗.无严重合并症地患者氧疗后易达到满意地氧合水平（PaO2>60mmHg或脉搏血氧饱和度SpO2>90％）.应予控制性低浓度氧疗,避免PaO2骤然大幅升高引起呼吸抑制导致CO2潴留及呼吸性酸中毒.施行氧疗30分钟后,须复查动脉血气以了解氧疗效果.3）抗菌药物.抗菌药物治疗在COPD患者住院治疗中居重要地位.当患者呼吸困难加重,咳嗽伴有痰量增多及脓性痰时,应根据病情严重程度,结合当地常见致病菌类型、耐药趋势和药敏情况尽早选择敏感药物.通常COPD轻度或中度患者急性加重时,主要致病菌常为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌等.COPD重度或极重度患者急性加重时,除上述常见致病菌外,常有肠杆菌科细菌、铜绿假单孢菌及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌等感染.发生铜绿假单孢菌感染地危险因素有：近期住院、频繁应用抗菌药物、以往有铜绿假单孢菌分离或定植等.根据可能地细菌感染谱采用适当地抗菌药物治疗（见表3）.长期应用广谱抗菌药和糖皮质激素易继发深部真菌感染,应密切观察真菌感染地临床征象并采取相应措施.表3 COPD急性加重期抗菌药物应用参考表病情可能地病原菌宜选用地抗生素轻度及中度COPD急性加重流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌青霉素、β内酰胺／酶抑制剂（阿莫西林／克拉维酸等）、大环内酯类(阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素等）、第1代或第2代头孢菌素（头孢呋辛、头孢克洛等）、多西环素、左氧氟沙星等,一般可口服重度及极重度COPD急性加重无铜绿假单孢菌感染危险因素流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷白菌、大肠杆菌、肠杆菌属等β内酰胺/酶抑制剂、第二代头孢菌素（头孢呋辛等）、氟喹诺酮类（左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星等）、第三代头孢菌素（头孢曲松、头孢噻肟等）重度及极重度COPD急性加重有铜绿假单孢菌感染危险因素以上细菌及铜绿假单孢菌第三代头孢菌素（头孢他啶）、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、美洛培南等也可联合应用氨基糖苷类、喹诺酮类（环丙沙星等）4）支气管舒张剂.短效β2受体激动剂较适用于COPD急性加重地治疗.若效果不显著,建议加用抗胆碱能药物（异丙托溴铵,噻托溴铵等）.对于较为严重地COPD急性加重,可考虑静脉滴注茶碱类药物,但须警惕心血管与神经系统副作用.β2受体激动剂、抗胆碱能药物及茶碱类药物可合理联合应用以取得协同作用.5）糖皮质激素.COPD急性加重住院患者在应用支气管舒张剂基础上,可口服或静脉滴注糖皮质激素.使用糖皮质激素要权衡疗效及安全性.建议口服泼尼松龙每日30-40mg,连续7-10d后减量停药.也可以先静脉给予甲泼尼松龙,40mg每日一次,3-5d后改为口服.延长糖皮质激素用药疗程并不能增加疗效,反而会使副作用风险增加.6）利尿剂.COPD急性加重合并右心衰竭时可选用利尿剂,利尿剂不可过量过急使用,以避免血液浓缩、痰粘稠而不易咳出及电解质紊乱.7）强心剂.COPD急性加重合并有左心室功能不全时可适当应用强心剂；对于感染已经控制,呼吸功能已改善,经利尿剂治疗后右心功能仍未改善者也可适当应用强心剂.应用强心剂需慎重,因为COPD 患者长期处于缺氧状态,对洋地黄地耐受性低,洋地黄治疗量与中毒量接近,易发生毒性反应,引起心律失常.8）血管扩张剂.COPD急性加重合并肺动脉高压和右心功能不全时,在改善呼吸功能地前提下可以应用血管扩张剂.9）抗凝药物.COPD患者有高凝倾向.对卧床、红细胞增多症或脱水难以纠正地患者,如无禁忌证均可考虑使用肝素或低分子肝素.COPD急性加重合并深静脉血栓形成和肺血栓栓塞症时应予相应抗凝治疗,发生大面积或高危肺血栓栓塞症可予溶栓治疗.。
2011年卫生资格辅导(药理学)：β2受体激动剂药理作用
本类药物对β2受体有较强选择性，对α受体无作用。
口服有效，作用维持4～6小时。
采用吸入给药法几无心血管系统不良反应。
但剂量过大，仍可引起心悸、头晕、手指震颤（激动骨骼肌β2受体）等。
临床常用的有：
沙丁胺醇（salbutamol，舒喘灵）对β2受体作用强于β1受体，兴奋心脏作用仅为异丙肾上腺素1/10.口服30分起效，维持4～6小时。
气雾吸入5分起效，维持3～4小时。
近年来有缓释和控释剂型，可使作用时间延长，适用于夜间发作。
克伦特罗（clenbuterol）为强效选择性β2受体激动剂，松弛支气管平滑肌效为沙丁胺醇的100倍。
口服30μg，10～20分起效，持效4～6小时。
气雾吸入5～10分起效，持效2～4小时。
心血管系统不良反应较少。
特布他林（terbutaline）作用与沙丁胺醇相似，即可口服，又可注射，是选择作用于β2受体药中唯一能作皮下注射的药。
虽肾上素也作皮下注射用，但本品作用持久。
皮下注射5～15分生效，30～60分达高峰，持续1.5～5小时。
重复用药易致蓄积作用。
茶碱（theophylline），能松弛平滑肌，兴奋心肌，兴奋中枢，并有利尿作用。
其松弛平滑肌的作用对处于痉挛状态的支气管更为突出，对急、慢性哮喘，不论口服、注射或直肠给药，均有疗效，对喘息性慢性支气管炎，由于它能兴奋骨骼肌，可增强呼吸肌收缩力和减轻患者呼吸肌疲劳的感觉。
茶碱短期应用能促进儿茶酚胺类物质释放。
近年证明腺苷可引起哮喘病人支气管平滑肌收缩，而茶碱有阻断腺苷受体的作用。
新长效β2—受体激动剂三氟甲磺酸维兰特罗
新长效β2—受体激动剂三氟甲磺酸维兰特罗摘要三氟甲磺酸维兰特罗是一个经口吸入的长效选择性β2-受体激动剂，可持续作用24 h。
与沙美特罗相比，三氟甲磺酸维兰特罗起效更快、持续作用时间更长，在哮喘和慢性阻塞性肺病患者中的安全性和耐受性良好，一日1次的给药方案还可以改善患者的依从性，为哮喘和慢性阻塞性肺病患者提供了新的治疗选择。
关键词三氟甲磺酸维兰特罗慢性阻塞性肺病β2-受体激动剂“慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）全球创议”推荐，II～IV级COPD患者可使用长效β2-受体激动剂（long-acting beta2-agonist，LABA）治疗[1]。
“哮喘全球创议”也推荐，对低剂量吸入糖皮质激素（inhaled glucocorticosteroid，ICS）治疗疗效差的哮喘患者可联用ICS和LABA[2]。
由于吸入频次高及装置复杂，治疗依从性成为COPD和哮喘患者共同存在的医疗难题。
能快速起效且支气管扩张作用可持续24 h的新一代LABA因可给患者带来便捷，故有望提高治疗的依从性[3]。
三氟甲磺酸维兰特罗是一个新型经口吸入的选择性LABA，与ICS联用可以一日1次给药治疗COPD和哮喘患者[4-5]。
Theravance公司和葛兰素史克公司合作研发的糠酸氟替卡松-三氟甲磺酸维兰特罗复方干粉吸入剂（fluticasone furoate-vilanterol trifenatate/Relovair）也已完成Ⅱ期临床研究，并已开始进行Ⅲ期临床试验。
本文对三氟甲磺酸维兰特罗（以下简称为维兰特罗）作一介绍。
1 药理学特性维兰特罗是一个新型经口吸入的选择性LABA，具有支气管扩张作用。
有关实验证实，维兰特罗较沙美特罗起效更快、作用时间更持久。
此外，维兰特罗对β2-受体的亲合力较对β1-受体和β3-受体高1 000倍，具有高度选择性[6]。
20种β2-受体激动剂的性质及检测方法研究进展
20种β2-受体激动剂的性质及检测方法研究进展彭涛;赖卫华;张富生;王茜;叶琴;张莉;张志芳【期刊名称】《食品与机械》【年(卷),期】2013(029)003【摘要】β2-受体激动剂是一类人工合成药物,主要用于防治人、兽支气管哮喘和支气管痉挛等病症,但当使用量超过治疗剂量时,它能促进动物体内蛋白质的合成和脂肪的分解,所以常被当作动物饲料添加剂使用来达到提高饲养动物瘦肉率的目的.但β2-受体激动剂的使用会在畜产品中造成残留,给人类的健康带来威胁.文章比较全面地总结了20种β2-受体激动剂的理化性质、机体代谢、残留危害及常用检测方法,为保障动物性食品的质量安全提供信息.【总页数】7页(P254-260)【作者】彭涛;赖卫华;张富生;王茜;叶琴;张莉;张志芳【作者单位】南昌大学食品科学与技术国家重点实验室,江西南昌330047;南昌大学食品科学与技术国家重点实验室,江西南昌330047;江西省农产品质量安全检测中心,江西南昌330077;江西省农产品质量安全检测中心,江西南昌330077;江西省农产品质量安全检测中心,江西南昌330077;江西省农产品质量安全检测中心,江西南昌330077;江西省农产品质量安全检测中心,江西南昌330077【正文语种】中文【相关文献】1.新药β2-受体激动剂班布特罗的研究进展 [J], 周成华;张洪泉2.吸入糖皮质激素和长效β2-受体激动剂复方制剂治疗哮喘的研究进展 [J], 孙伟;揭志军3.长效β2-受体激动剂及吸入糖皮质激素联合治疗COPD的研究进展 [J], 阳曼丽;邓立普4.β2-受体激动剂增强肺泡Na+及水肿液吸收机制的研究进展 [J], 王萌;韩利;王晓飞5.β2-受体激动剂类药物多残留间接竞争ELISA检测方法的建立 [J], 王瑞;秦立德;王晓茵;王淑婷;李琳;赵思俊;曹旭敏;徐军;李锐;高海侠;张泽宇;苏扣;孙晓亮;李木子因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
药物基因组学
药物基因组学：概念：药物基因组学（pharmacogenomics）是研究DNA和RNA特征的变异与药物反应相关性的科学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系。
这是一门在遗传学、基因组学、遗传药理学基础上发展起来的一门新兴学科。
主要阐明药物代谢、药物运转、和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此基础上研制新的药物或新的用药方法。
研究内容与方法：药物基因组学是基于药物反应的遗传多态性提出来的，遗传多态性是药物基因组学的基础。
药物遗传多态性表现为药物代谢酶的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等。
这些多态性的存在可能导致许多药物治疗中药效和不良反应的个体差异。
药物基因组学从基因水平揭示这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，在基因水平研究药效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。
相关研究及临床证据表明，基因突变对药物作用的影响十分明显。
药物基因组学通过对包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因进行研究，鉴定基因序列的变异，估计它们在药物作用中的意义，用统计学原理分析基因突变与药效的关系。
将基因的多态性与药物效应个体多样性紧密联系在一起并使它的研究结果更易于在临床得到应用。
基因多态性与药物效应的多样性：研究发现，与药物代谢及处置相关的基因多态性在群体中表现出典型的个体表型差异。
分子测序技术的发展，以发现基因多态性(如单核苷酸多态性，single nucleotide polymorphisms，SNPs，特别是起调节作用的基因的SNP或编码区SNPs，即cSNPs)为起始，通过生物化学或临床研究来评价基因多态性在患者中有无表型差异。
许多与药物作用有关的基因已经克隆和功能鉴定，如目前研究比较详细的细胞色素氧化酶P450基因(CYP)，它具有四种多态形式CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19 和CYP2D6，其对药物的影响各不相同。
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Context
β2-AG作为一种支气管扩张药物，单独或与ICS联用广泛 用于治疗各种呼吸系统疾病 90年代中期，ADRB2基因的单核苷酸多态性（SNPs） 被发现 体外实验证实一些SNPs与受体的功能相关。此后，人 们在ADRB2编码区的上游启动子区也发现了SNPs 人群研究发现ADRB2的遗传多态性十分普遍，某些位 点的等位基因频率高达40%以上 ADRB2的遗传多态性在不同种族的分布不同 上述研究使人们推测：作为与β2-AG结合的关键因子， ADRB2的遗传多态性可能影响β2-AG的疗效。
ADRB2活化的MAPK 作用： Gs 1.磷酸化糖皮质激素受体（GR） 的丝氨酸残基，使GR对GCS更 敏感 2.使GR从胞浆向细胞核内移位 ATP 这是ADRB2与GR协同作用的 分子基础
•抑制细胞膜 对Ca2+通道 •抑制肌浆网 Ca2+的释放 •加速胞浆内 Ca2+的摄取
control of muscle tone
ADRB2 distribution in human lung
放射自显影技术显示，ADRB2在肺组织广泛分 布：
airway smooth muscle (30-40,000per cell) epithelialand endothelial cells type II cells mast cells
ADRB2 结构图
SNPs导致的AA转换位点： 16 Arg/GLy 27 Gln/Glu 164 Thr/Ile 34 Val/Met 7个跨膜疏水α螺旋 与受体下调 相关的位点
Β2 AG结合位点
半胱氨酸棕榈酰化， 将C段固定于细胞膜 受体失敏感化的 相关区域
与G蛋白结合的区域
•413个氨基酸残基 •46,500道尔顿
谢 谢
•定位于染色体5q31-32 •其编码区及非翻译序列 均无内含子 •只有一个外显子 •约1,200个碱基对
基 因 图
ADRB2
ADRB2基因编码区存在9个SNPs
（46 、79 、100 、252 、491 、523 、1053 、1098 、1239）， 其中4个导致受体的AA.转换，分别是： 46 79 100 491 ADRB2基因非编码区，已发现10个SNPs 其中至少2个与受体的功能相关 - 47 - 137
β2受体下调
PET扫描发现，连续使用沙丁胺醇2周（4mg po bid/200ug Qid）即导致肺部β2受体密度下降 22%，且沙丁胺醇的支气管扩张作用也下降。 糖皮质激素可以促进β2受体基因的转录，调节 受体数量和受体与腺苷酸环化酶的偶联 在健康个体和哮喘患者，系统使用糖皮质激素 可以逆转由β2激动剂导致的受体下调。但是， 吸入糖皮质激素并不能似乎并不能改善由LABA 引起的受体下调
β2受体失敏感化
伴随受体的活化，开始受体失敏感化的自动调 控，这是为了防止β2受体过度激活 主要步骤：
受体与腺苷酸环化酶失偶联 失偶联的受体内陷 内陷受体磷酸化 磷酸化受体与β抑制蛋白结合 使部分与激动剂结合的β2受体与Gs蛋白解偶联，从而抑制受 体过度激活
受体失敏感化的程度取决于受体与激动剂作用的 强度和持续时间
全激动剂和部分激动剂
大部分β2-AG具有中等效能，如果受体数量足够， 这些药物都是全激动剂，但如果受体数量不足，则 只能是部分激动剂——不能达到应有的最大效应 体外实验发现临床常用剂量的沙美特罗只能占据 4%的ADRB2 ，这意味着有96%的受体储备。因此， 临床上当长期使用沙美特罗的哮喘患者如果出现哮 喘急发，使用沙丁胺醇补救治疗仍然有效
AC
β2受体失敏感化
受体失敏感化过程在不同的细胞和不同的组织有显著差 异 人淋巴细胞暴露于激动剂后迅速出现受体失敏感化；而 人支气管平滑肌细胞就明显延迟 人支气管平滑肌细胞中的β2受体激酶和G蛋白偶联受体 激酶仅为肥大细胞的10%-20%，这提示人支气管平滑 肌细胞受到受体失敏感化的影响较肥大细胞小 有研究发现接触异丙肾上腺素后肥大细胞的cAMP在90 秒内达峰，人支气管平滑肌细胞而得cAMP水平却没有 平台期，在实验期间以恒定的速率增加，这提示：临床 发现重复使用β2激动剂出现耐药的情况，可能是由于肥 大细胞引起，而不是人支气管平滑肌细胞的β2受体失敏 感化引起
Database & search strategy
Pubmed ; Embase; CNKI (((beta 2-adrenergic receptor*) OR (beta 2adrenoceptor*) OR (beta 2-AR) OR (ADRB2)) AND ((genetic polymorphism) OR (genotype*) OR (gene* encoding*))AND ((beta 2-agonist*) OR (beta2 AG) OR (salbutamol) OR (Salmeterol) OR (formoterol) OR (terbutaline) OR (bambuterol) OR (carbuterol) OR (pirbuterol) OR (Bitolterol) OR (fenoterol) OR (colterol) OR (rimiterol) OR (mabuterol) OR (cimaterol) OR (xamoterol) OR (Reproterol) OR (prenalterol) OR (tulobuterol) OR (ibuterol))
β2受体下调
暴露于激动剂数小时后，细胞膜表面的受体数量减少， 称为受体下调，这一过程并不依赖于受体的磷酸化 通过泛素E3连接酶使受体泛素化，从而激活受体的降解 过程 目前认为β2受体除了通过失敏感化过程来负反馈调节自 身功能外，受体与配体结合的同时也通过cAMP途径调 控β2受体的基因表达 当细胞暴露于高浓度异丙肾上腺素时， β2受体的转录 下降约50%，相反，当使用沙美特罗治疗时，β2受体基 因的表达无明显下调
PDE
MAPK途径 5’-AMP
ADRB2信号传导通路
经典的cAMP途径
ADRB2/AG interactions
结合的关键位点是Asp113，Ser204，Ser207， Asp293 结合的位点均位于跨膜疏水的α螺旋的核心 受体的氨基酸残基与配体的特定结构域通过不同 的分子间作用力相结合
β2-AG与ADRB2的结合特性与药物本身的特性有关：
ADRB2遗传多态性
白种人分布频率 Gly16 f = 0. 61 亚洲人群 Gly16 f = 0. 40 黑人 Gly16 f = 0. 50 白种人分布频率 Gln27 f = 0. 57 亚洲人群 Gln27 f = 0. 80 黑人 Gln27 f = 0. 73 白种人分布频率 Ile f = 0. 01
Moore PE
16、27
HASMC
2000
Chong LK
16、27
人肥大细胞
2000
短期SABA & ADRB2多态性
作者 位点 方法 结果 时间
Martinez FD
Lima JJ Lipworth BJ
16、27
16 16、27
儿童，吸入单剂沙 丁胺醇
中度哮喘患者 口服沙丁胺醇6h 单剂福莫特罗吸入 解救乙酰甲胆硷所 致支气管痉挛 口服沙丁胺醇2w后 评估β受体下调 （PET法）
沙丁胺醇为水溶性药物，可直接到达结合位点，但与受体结合的 时间也较短，所以沙丁胺醇作用迅速，持续时间也短。 福莫特罗有中度亲脂性，可进入形成小的含水囊腔，并逐步从其 中渗透出来与受体位点相结合。含水小囊的大小由福莫特罗的浓 度和剂量有关。因此，福莫特罗作用较沙丁胺醇稍慢，持续时间 长，且与剂量相关。 沙美特罗的亲脂性是沙丁胺醇的1000倍。分子很快弥散入细胞膜 （<1min)，而后缓慢弥散至结合位点（>30min) 。而且其分子的 侧链可以和第4跨膜环上的辅助结合位点结合，一旦结合很难解离。 故其作用缓慢而持续时间长，且与剂量无关。 异丙肾上腺素与受体的亲和力最强，沙美特罗和福莫特罗与配体 的亲和力是沙丁胺醇的3-4倍。
体 外 实 验
作者 Reishaus E Green SA Green SA Green SA 位点 16 164 16、27 16、27 对象 转染细胞、 HASMC 转染细胞 转染细胞 HASMC 结果 Gly16组受体下调较其他组显著 Ile164组受体亲和力比Thr164低四倍 Gly16组受体下调增强 Glu27组受体下调减弱 Gly16组受体下调增强 Glu27组受体下调减弱 16位多态性与受体失敏感化无关 Glu27组的受体失敏感化作用减弱 Gly16倾向于受体失敏感化增强 Glu27受体失敏感化增强（与其他人结果矛盾） （—） 时间 1993 1994 2001 1994 1995
Arg16组肺功能改善达预计值的人数是 Gly16组的5.3倍，27位点对结果无影响
Arg16组疗效更佳 （—）
1997
1999 1999
Rahman SU
16、27
Gly16组或杂合子组受体下调增强 Glu27组受体下调减弱
1997
β2-AG长期治疗 & ADRB2多态性
作者 Hancox RJ 位点 16、27 方法 规律使用 fenoterol 结果 肺功能改善及其他指标与基因型无关 但Arg16组的气道反应性反而增高 时间 1998
β2-AG的立体构象
所有的β2-AG都存在β-OH ,导致分子结构不对称， 因此存在旋光异构体（Ｒ，Ｓ），混合物为消旋体。 右旋异构体与受体的亲和力较高 某些β2-AG分子（非洛特罗、福莫特罗、丙卡特罗） 存在两个不对称中心，因此存在4种异构体（RR、 RS、SR、SS） R-沙丁胺醇的受体亲和力是S的100倍 RR-福莫特罗的受体亲和力是SS的1000倍
β2受体遗传多态性与β2受体激动剂