α-2受体激动剂作用机制及应用
α受体激动剂
含量，降低血压的效果
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24
常见的不良反应是口干和便秘。
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右美托咪定
• 选择性α2受体激动剂 • 美国目前唯一的静脉用α2受体激动剂 • 镇静、镇痛
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右美托咪定的催眠作用
• α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生 觉醒的神经元基质的活性来产生睡眠
• 右美托咪定的催眠作用与自然睡眠相似， 且具有有效的唤醒系统
2021/4/26
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11
2.上消化道出血 对食管下端静脉曲张出 血以及胃出血等，取本品1～3mg，适 当稀释后口服，使上消化道粘膜血管剧 烈收缩，发挥局部作用，有助于控制上 消化道大出血。
因局部收缩食管下端及胃粘膜血管，产 生止血效果。
2021/4/26
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12
3.药物中毒性低血压 中枢抑制药、 受体 阻断药
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9
3.影响血压 小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血
管收缩不明显，舒张压略升高，脉压差 变大。
大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差 变小。
对α受体阻断药所引起的低血压有效
2021/4/26
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10
[临床应用]
1.抗休克（舍卒保车）主要用于早期神经源性休 克。去甲肾上腺素抗休克，主要是用小剂量短 时间静脉滴注，使收缩压维持在90mmHg左右， 以保证心、脑、肾等重要器官的血液供应。休 克的关键是微循环血流灌注不足和有效循环血 量下降，其治疗的关键是改善微循环血流灌注 和补充血容量。去甲肾上腺素的应用仅是暂时 措施，若大剂量或也主张NA与α-受体阻断药酚妥拉明合用。
α2受体激动剂应用于紧张型头痛
-52.3
-60
Bettucci D,et al. Combination of tizanidine and amitriptyline in the prophylaxis of chronic tension-type headache: evaluation of efficacy and impact on quality of life. J Headache Pain. 2006 Feb;7(1):34-6
40
32.3
30
28.8
患者比例(%)
20.9 20
14.5
12.8
10
11.3 10.2 9.6 7.6
0
不良情绪 睡眠障碍 阳光
刮风
疲劳
寒冷
炎热 天气变化 饮酒
4.4 4.4 2.3
气味 鼻部疾病 月经周期
Wang J,et al. Triggers of migraine and tension-type headache in China: a clinic-based survey. Eur J Neurol. 2013 Apr;20(4):689-96
50 42
40
• 中国一项入户调查研究结果显示：TTH发病率 占10.8%3
25 23.8
20
发病率(%) 发病率(%)
30
20
10
0 TTH
11 偏头痛
3 CDH
15 10.8
10
5
0 原发性头痛 TTH
9.3 偏头痛
1.0 CDH
1. Stovner L,et al. The global burden of headache: a documentation of headache prevalence and disability worldwide. Cephalalgia. 2007;27(3):193– 210. 2. Bendtsen L, et al. EFNS guideline on the treatment of tension-type headache - report of an EFNS task force. Eur J Neurol. 2010 Nov;17(11):1318-25. 3. Yu S,et al. The Prevalence and Burden of Primary Headaches in China: A Population-Based Door-to-Door Survey. Headache. 2012 Apr;52(4):58291.
α受体激动剂
.
24
α受体激动剂
.
1
肾上腺素受体激动剂分类
• α、β受体激动剂：epinephrine、 ephedrime和dopamine
α受体激动剂：
• α1、α2受体激动剂：norepinephrine、 metaraminol间羟胺
• α1受体激动剂：Phenylephrine去氧肾上腺 素、Methoxamine甲氧明
.
8
2. 心脏 直接：激动心脏1受体，心肌收缩力加强，心 率加快，传导加快，心输出量增加。
间接：心率减慢（减压反射作用）。
整体情况：心率减慢
.
9
3.影响血压 小剂量NA兴奋心脏，收缩压升高，血
管收缩不明显，舒张压略升高，脉压差 变大。
大剂量收缩压和舒张压升高，脉压差 变小。
对α受体阻断药所引起的低血压有效
作用机制：只激动α1受体
.
19
[临床应用]
激动血管平滑肌细胞膜上的α1受体，使血管收 缩，血压升高，可用于防治低血压；如果血压 正常，用药后血压超过生理水平，反射性兴奋 迷走神经，使心率减慢，用于治疗阵发性室上 性心动过速；去氧肾上腺素滴眼后可激动瞳孔 开大肌细胞膜上的α1受体，使其收缩，瞳孔扩 大，用于检查眼底，既作用时间短，又不影响
.
10
[临床应用]
1.抗休克（舍卒保车）主要用于早期神经源性休 克。去甲肾上腺素抗休克，主要是用小剂量短 时间静脉滴注，使收缩压维持在90mmHg左右， 以保证心、脑、肾等重要器官的血液供应。休 克的关键是微循环血流灌注不足和有效循环血 量下降，其治疗的关键是改善微循环血流灌注 和补充血容量。去甲肾上腺素的应用仅是暂时 措施，若大剂量或长时间应用，使外周血管剧 烈收缩，微循环血流灌注降低，反而使休克加 重。现也主张NA与α-受体阻断药酚妥拉明合用。
第四节α2激动剂
第四节α2激动剂第四节α-肾上腺素受体激动剂（Alpha-Adrenergic Agonists）⼀、盐酸可乐定（clonidine Hydrochloride）可乐定是中枢α2-去甲肾上腺素受体激动剂，可以优先激动下丘脑及延脑的中枢突触前α2受体，抑制⼤脑的内源性去甲肾上腺素释放。
减少中枢交感神经冲动传出，从⽽抑制外周交感神经活动。
近年来的⼀些研究认为脑内去甲肾上腺素系统在注意缺陷多动障碍的病理机制中具有重要作⽤。
（⼀）药代动⼒学本品⼝服后70%～80%吸收，并很快分布到各器官，组织内药物浓度⽐⾎浆中⾼，能通过⾎脑屏障蓄积于脑组织。
蛋⽩结合率为20%～40%。
⼝服本品后半⼩时到1⼩时发挥作⽤，3～5⼩时⾎药浓度达峰值，⼀般为1.35ng/ml，作⽤持续时间6～8⼩时。
消除半衰期为12.7(6～23)⼩时，肾功能不全时延长。
在肝脏代谢，约50%吸收的剂量经肝内转化。
40%～60%以原形于24⼩时内经肾排泄，20%经肝肠循环由胆汁排出。
（⼆）禁忌症对可乐定过敏者禁⽤。
有⼼⾎管疾病者是相对禁忌症，使⽤时需要进⾏密切监测。
不能⽤于有抑郁症状或抑郁症病史、抑郁症家族史或双向情感障碍家族史的⼉童少年。
（三）药物相互作⽤1．与⼄醇、巴⽐妥类或镇静药等中枢神经抑制药合⽤，可加强中枢抑制作⽤。
2．与其他降压药合⽤可加强降压作⽤。
3．与β受体阻滞剂合⽤后停药，可增加可乐定的撤药综合征危象，故宜先停⽤β受体阻滞剂，再停可乐定。
4．与三环类抗抑郁药合⽤，减弱可乐定的降压作⽤。
可乐定须加量。
5．与⾮甾体类抗炎药合⽤，减弱可乐定的降压作⽤。
可乐定与哌甲酯合⽤1995年美国媒体报道了3名⼉童服⽤哌甲酯与可乐定后死亡，但美国⾷品药品管理局并未将此事通知临床医师，Popper认为这两者间的关系⾮常不能确定。
之后有许多报道，均认为没有令⼈信服的证据说明两者间的关系。
Popper (1995)和Swanson(1995)都认为可乐定与哌甲酯联合⽤于治疗ADHD是安全的，但还缺乏系统的研究。
α受体激动剂
小，
对α受体阻断药所引起的低血压有效
2022/10/17
药理学
10
临床应用
1.抗休克 舍卒保车 主要用于早期神经源性休克， 去甲肾上腺素抗休克,主要是用小剂量短时间静 脉滴注,使收缩压维持在90mmHg左右,以保证 心、脑、肾等重要器官的血液供应，休克的关 键是微循环血流灌注不足和有效循环血量下降, 其治疗的关键是改善微循环血流灌注和补充血 容量，去甲肾上腺素的应用仅是暂时措施,若大 剂量或长时间应用,使外周血管剧烈收缩,微循 环血流灌注降低,反而使休克加重，现也主张 NA与α-受体阻断药酚妥拉明合用，
常见的不良反应是口干和便秘，
右美托咪定
• 选择性α2受体激动剂 • 美国目前唯一的静脉用α2受体激动剂 • 镇静、镇痛
右美托咪定的催眠作用
• α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生 觉醒的神经元基质的活性来产生睡眠
• 右美托咪定的催眠作用与自然睡眠相似,且 具有有效的唤醒系统
• 维持镇静,同时能够被唤醒 • 此外,阻断交感神经活性,降低儿茶酚按含量,
降低血压的效果
2022/10/17
药理学
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Clonidine可乐定
• 中枢性α2受体激动剂,通过激活抑制性神经 元,降低血管运动中枢的紧张性,使外周交感 神经的功能降低而引起降压作用
• 适用治疗中度高血压,常用于其他药无效时
适用治疗中度高血压,常用于其他药无效时， 降压作用中等偏强,不显著影响肾血流量和 肾小球滤过率,一般用于高血压的长期治疗， 高血压急症用静脉注射,也可静脉滴注，口 服也用于预防偏头痛,或作为治疗吗啡类镇 痛药或瘾者的戒毒药，点眼用于治疗开角 型青光眼，
α2受体激动剂在围术期的应用进展
α2受体激动剂在围术期的应用进展α2受体激动剂与中枢及外周神经系统α2受体特异性结合后产生多种生理效应，以可乐定(clonidine)或美托咪啶(medetomidine)作为代表药物，其具有降压、镇静、镇痛、抗焦虑等多重作用，临床围术期的应用越来越广泛。
现就α2受体激动剂在围术期的应用进展做一综述。
一、α2受体及其亚型α2受体属于α受体亚型，广泛分布于中枢神经系统和外周组织【1】，通过药理学和分子生物学的进一步研究发现，α2受体又可以分成多种亚型，如α2A、α2B 、α2C和α2D等，这些亚型广泛分布在中枢神经系统。
由于α2受体的多样性,以及在动物和人体内各个组织器官的分布多样性,使药物作用于受体产生不同的结果。
临床上最重要的α2受体亚型是α2A和α2B亚型，α2A主要分布于脑干，参与调解知觉、觉醒、和警觉的状态。
α2B亚型主要调解外周血管的紧张度。
物种多样性决定了α2受体亚型在脑干的作用特性。
在犬和鼠的脑干以α2A亚型分布为主，而在绵羊的脑干以α2D 亚型为主【2】。
α2受体激动可以产生镇静和镇痛效应，这种效应不仅和受体所在部位、分布密度以及亚型有关，还与α1、α2和药物的亲和力有关。
目前临床使用的α2受体激动剂均有不同程度的激动α1的作用，因此均有不同程度的α1激动效应【3】。
中枢α1刺激，可以拮抗强效α2受体激动剂产生的催眠作用【4】，而且增加α2受体激动剂药物剂量或达到中毒剂量时，α1激动效应将占优势。
临床使用的α2受体激动剂，其受体选择性越高，其作用效应越显著，因此使用较低的剂量，或者增加药物使用剂量时只需要增加较低的剂量，即可达到预期效应。
下列药物α2/α1受体的选择性如下：美托咪啶(1620:1)；地托咪啶（detomidine）(260:1)；可乐定(220:1)；赛拉嗪（xylazine）(160:1)【5】。
二、α2受体激动剂生理效应α2受体激动可以产生多种效应，包括对意识、循环、呼吸、骨骼肌的影响等等。
地舒单抗的药物相互作用及临床应用指南
地舒单抗的药物相互作用及临床应用指南地舒单抗（Dexmedetomidine）是一种选择性α2-肾上腺素能受体激动剂，广泛应用于手术麻醉、镇静及副麻醉等领域。
随着地舒单抗的临床应用不断扩大，人们对其药物相互作用的关注也日益增加。
了解药物相互作用对地舒单抗的临床应用非常重要，能够提高治疗效果，减少不良反应的发生。
本文将从药物相互作用的角度，为您介绍地舒单抗的药物相互作用及其临床应用指南。
1. 地舒单抗与镇痛药物的相互作用：地舒单抗与镇痛药物（如吗啡、芬太尼）的联合应用可以产生协同作用，使镇痛效果更显著。
地舒单抗通过抑制脊髓背角的传入神经元活性，起到镇痛作用。
在应用吗啡等镇痛药物时，可以减少其剂量，从而减少不良反应。
临床上，地舒单抗与镇痛药物联合使用，可以提供更好的镇痛效果，减轻手术后疼痛，改善患者的术后恢复情况。
2. 地舒单抗与神经肌肉阻断剂的相互作用：地舒单抗与神经肌肉阻断剂（如罗库溴铵）的联合应用可以增强肌肉松弛效果。
地舒单抗可以通过降低喉返神经兴奋性，减少气管插管时的反射性咳嗽和高血压反应，提供更好的可控性和安全性。
此外，地舒单抗还可以减少术中的镇静药物使用量，减轻患者术后混合麻醉的副作用。
3. 地舒单抗与镇静药物的相互作用：地舒单抗与丙泊酚等镇静药物的联合应用可以减少镇静药物的使用量。
临床研究表明，地舒单抗与丙泊酚联合使用时，可以减少丙泊酚的剂量，降低其在呼吸系统的抑制作用，提高患者的安全性。
此外，地舒单抗还可以减少丙泊酚产生的镇静后适应性激活和嗜睡后遗忘，提供更好的术后恢复情况。
4. 地舒单抗与其他药物的相互作用：地舒单抗与阿托品、α1-受体阻滞剂等药物的联合应用时需要慎重。
因为这些药物可能与地舒单抗产生拮抗作用，降低其镇静和副麻醉的效果。
在联合应用时，应根据患者的具体情况，仔细调整用药方案，并密切监测患者的生命体征和神经系统反应。
综上所述，地舒单抗的药物相互作用对其临床应用至关重要。
与镇痛药物、神经肌肉阻断剂和镇静药物的联合应用，可以增强地舒单抗的疗效，减少不良反应。
α2受体激动剂作用机制及应用资料课件
18
VLPO
组胺能
甘丙肽和γ氨基丁酸能
去甲肾上腺素能
非快动眼相睡眠
18
脑侧室视前核损害可消除右美托咪定的催眠作用
VLPO
组胺能
甘丙肽和γ氨基丁酸能
去甲肾上腺素能
右美托咪定诱导睡眠Leabharlann 22安慰剂-右美托咪定
22
图片
GABA类似物不产生非快速动眼型改变
Nelson et al,Nature NS 220402
ITU催眠和镇痛的另一选择
图片
ITU催眠存在的问题
增加机械通气增加ICU住院时间无法进行神经学检查患谵妄的危险增加
ITU采用可有效唤醒的镇静方式的益处
39
合作对医务人员进行应答镇痛需求物理疗法系统功能的评估呼吸神经系统减少隔离在维持镇静的同时允许唤醒
ICU谵妄诊断治疗的重要性
39
Pun BT, Ely EW Chest 132:624-36,2007
MENDS研究随机双盲对照试验
Pandharipande et al,JAMA204507
MICU/SICU机械通气患者，对镇静剂知情同意
对照组劳拉西泮(GABA)+/-芬太尼
干预组右美托咪定(α2)+/-芬太尼
双盲镇静方案
5cc剂量
1-2cc/小时输注
滴定至靶RASS (最大10cc/小时)
主要终点的评估
右美托咪定长期治疗研究
MICU 机械通气并使用镇静剂2(右美托咪定):1(咪达唑仑)随机分组
对照组咪达唑仑(GABA)+/-芬太尼
干预组 右美托咪定+/-芬太尼
64
右美托咪定长期治疗研究结果
Riker R.The Precedex ICU long term sedation trial SCCM,Feb 3rd,200866
α受体激动药
拟肾上腺素药α受体激动药一、α1受体激动药1、去甲肾上腺素1药理作用：是肾上腺素能神经末梢释放的递质,肾上腺髓质分泌少量;主要激动α1受体,对心脏β1受体也有兴奋作用,对β2受体几乎没有作用;心脏作用：使心脏收缩力增强,心率轻度增快;又因小动脉、小静脉高度收缩,外周阻力增加,回心血量增多使血压显著增高,也使冠状动脉灌注压升高;激动心脏还使其代谢产物腺苷增加,舒张冠状血管;血管的作用：强烈地收缩外周血管,降低了组织灌注,包括肾血管收缩,显著降低肾血流肾血管内直接注射可诱发急性肾衰,限制了其在临床使用;进一步研究发现：肾血流改变对肾功能的影响不如肾小球滤过率对肾功能影响大;当去甲肾上腺素引起肾血流显著下降时,由于输出小动脉收缩较输入小动脉强,使肾小球内压增高而代偿了肾血流下降对肾功能的影响,肾小球滤过率改变不明显;健康志愿者输注去甲肾上腺素使肾血流降低50%,也不引起肾小球滤过率的改变;甚至对感染性休克的患者利用多巴胺不能利尿,改用去甲肾上腺素虽肾血流低下但仍可迅速改善利尿状态;因此,去甲肾上腺素近年来再次被临床重视;体内过程：该药起效迅速,停药后1-2min失效,大部分被体内酶代谢;2临床应用：主要用于治疗低血压,特别对于感染性休克高排低阻者,在充分扩容后应用可显著见效；嗜铬细胞瘤切除后低血压应持续静脉注射一段时间；近年来常与扩血管药物并用,治疗低心排血量或难治性休克;具体用法：2-4mg,加入500ml水中,每分钟1ml;每小时应该是60ml;如果每小时进20ml,原来的浓度应该扩大3倍,即将2mg的去甲肾上腺素加入170ml的水中或将6mg的药物加入500ml水中,抽20ml一小时用完;3注意事项：长时间静脉滴注即使没有渗漏皮下也易导致局部组织缺血、坏死;可在去甲肾上腺素溶液中加入酚妥拉明2：1预防,还可改善组织灌注;由于静脉滴注时血压波动剧烈,所以应持续监测血压变化;4不良反应：局部组织缺血坏死局部酚妥拉明或局麻药浸润；肾损害；对高血压、动脉粥样硬化及器质性心脏病者禁用;5、禁忌症：大剂量可引起心律失常,仅用于静滴,禁用于肌注;药液变色或产生沉淀后不能再使用;高血压、动脉硬化、肾病、无尿、甲状腺功能亢进、妊娠晚期兴奋子宫等患者忌用;2、间羟胺：人工合成的非儿茶酚胺类药,具有直接和间接作用于肾上腺素受体,不易被COMT和MAO降解的特性;作用类似去甲肾上腺素,效应稍弱,但持续时间长;主要作用α1受体,对β受体作用弱;长时间滴注可耗尽体内储存的去甲肾上腺素而失效,应改用去甲肾上腺素;3、甲氧明：只选择性激动α1受体,对其他受体无作用；只激动小动脉α1受体,很少兴奋小静脉α1受体,所以回心血量不多,血压升高不明显；可反射性促进迷走神经兴奋,故能治疗室上性心动过速;成人剂量10-20mg静脉注射;4、去氧肾上腺素：性质稳定,作用时间5-10min;直接激动α1受体,收缩小动脉和小静脉,并稍有促去甲肾上腺素释放功能;对β受体作用弱,升高血压可反射性减慢心率,对心肌应激性小;主要用于治疗低血压,常用于低血容量休克及血管阻力降低性低血压;也可用于室上性心动过速;单次静脉注射：40-100μg,静脉滴注0.15μg∕kg.min,按血压调整剂量;心肌缺血患者及前负荷增高者切忌单独应用,应与硝酸甘油并用;二、α2受体激动药1、可乐定为选择性α2受体激动药：主要经肝脏代谢;激活中枢α2受体：抑制去甲肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素负反馈机制,达到抗高血压、降低血管阻力及心率的作用;抑制脊髓P物质的释放,激活脊髓中神经元突触α2受体：产生镇痛作用;激活蓝斑核中的α2受体：产生较强的镇静作用;因不阻滞肾上腺素受体,可保持机体正常反射功能;显效时间：30-60min,峰值时间2-4h;临床应用：治疗高血压,成人0.1-1.2mg∕d,分次口服;临床麻醉：麻醉前用药：口服0.2-0.3mg5μg∕kg可显著镇静,减少麻醉药及阿片类药物剂量40-50%,还有预防气管插管的心血管副反应等;椎管内应用：有显著的镇痛效应,并延长镇痛时间,无恶心、呕吐、乏力及呼吸抑制现象;70-150μg神经阻滞时应用：可强化镇痛效应,延长镇痛时间150μg;注意事项：长期应用突然停药可出现反跳性高血压和心律失常;可能有噩梦、嗜睡、不安、焦虑和压抑感;静脉注射可能一过性兴奋外周α受体,导致急性血压升高;2、右美托咪定：具有镇静、抗焦虑、催眠镇痛和解交感作用;高选择性α2受体激动剂;对α2受体的选择性是α1受体的1600倍; 药理作用作用机制：1、作用于蓝斑核的α2受体,发挥镇静、催眠和抗焦虑作用,与GABA系统的镇静药不同;α2受体拮抗药阿替美唑可以拮抗其催眠作用;2、通过作用于蓝斑核、脊髓及其外周器官的α2受体,产生镇痛作用;纳洛酮不能阻断α2受体激动剂的强效镇痛作用;3、抑制去甲肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素负反馈机制,达到抗高血压、降低血管阻力及心率的作用;中枢神经系统：1、右美托咪定具有镇静、催眠、抗焦虑和镇痛作用;一般静脉注射1μg∕kg,10min注完,其起效时间内为10-15min,达峰时间25-30min;其引发的睡眠效果类似于自然睡眠状态,这一特点不同于临床常用的其他麻醉药物;具有极强的抗焦虑作用,能强效抑制心里恐慌;具有剂量依赖性的遗忘作用;2、可用作气管插管前诱导、麻醉维持及ICU机械通气时镇静等;3、可用于阿片类药物快速脱毒、苯二氮卓类药物耐受等;4、与阿片类药物不同,右美不引起痛觉过敏;5、右美具有神经保护作用;能减少脑组织缺血坏死,改善神经功能预后等;研究表明：α2受体激动剂与拮抗剂均有神经保护功能,所以右美的脑保护不一定是α2受体激动的结果;6、右美有促进痉挛的作用,但临床上未见报道;同时右美可减轻大剂量阿片类药物引起的肌强直;呼吸系统：几乎无呼吸抑制作用,大剂量时潮气量减少,但频率不变;与阿片合用,可增强镇痛作用,但不会进一步加重呼吸抑制;心血管系统：外周机制：作用于周围神经末梢突触前膜,抑制去甲肾上腺素的释放,这可能是其心率减慢的主要机制；中枢机制：抑制交感及增强迷走活性也参与了其心血管作用机制;主要的心血管作用：减慢心率、降低全身血管阻力、间接降低心肌收缩力、心排血量和血压;静脉注射负荷剂量右美,先出现一过性血压升高和心率减慢,其变化幅度与给药剂量与速度相关;故临床建议负荷剂量在10min左右给完;15min后心率减慢可恢复到基础水平,而血压在1h后降低,低于基础值15%;肌注则没有初始的血压升高现象;输注右美引起全身交感张力代偿性降低,而压力反射的敏感性没有变化;对冠脉的影响：对冠脉可产生直接收缩作用；但交感张力降低又抵消了其血管收缩作用；另外,右美又具有对缺血心肌的保护作用;其他作用：直接抑制胰岛β细胞,胰岛素释放减少,但临床未见明显的高血糖反应;使生长激素释放增加,机制及临床意义尚不明确;可抑制唾液分泌,有止吐作用,并可减少胃肠蠕动;对其他激素没有影响;临床应用：1、麻醉诱导：不宜单独使用,但可辅助给药,麻醉诱导前15min静注0.5-1.0μg∕kg,即30-60μg∕15min;也可于术前45-90min 与芬太尼联合肌注,剂量 2.5μg∕kg;可有效减少其他诱导药物用量,很好地减轻插管过程中的循环波动,术后寒战发生率低,但心率慢者多;更可应用于清醒插管;2、麻醉维持：多于吸入性麻醉药、丙泊酚、咪达唑仑及阿片类具有协同作用,以o.2-o.4μg∕kg.h持续静注,可使麻醉更为平顺、更易于管理、循环更稳定,尤其可大大降低患者术后烦躁的发生率;但应注意：长时间输注可使麻醉清醒时间延长,一般应于术毕前40-60min停药;特别适用于术中唤醒麻醉技术,较其他药物有明显优点;3、术中镇静：可应用于局麻、神经阻滞及椎管内麻醉的辅助镇静;其剂量为0.2-o.7μg∕kg.h持续静注,BIS指数在70-80之间;但应注意血压和心率;还可与局麻药混合用于神经阻滞、和局麻;也可于芬太尼、舒芬太尼合用肌肉注射,剂量2μg∕kg;4、ICU镇静：5、其他：用于治疗阿片类药物成瘾后的戒断反应症状；也可用于老年患者术后谵妄;优点：1、镇静同时可被唤醒；2、兼有镇痛、抗焦虑作用；3、无蓄积作用;4、对呼吸无抑制且循环稳定；5、不引起恶心呕吐和便秘;不良反应和禁忌症：不良反应：低血压、心动过缓及口干;可自行缓解,也可用抗胆碱药处理;禁忌症：1、迷走张力过高、糖尿病、高血压、高龄、肝肾功能有损伤者更易发生心动过缓,甚至停搏;2、重度传导阻滞和重度心室功能不全者禁用;处理：停止给药、加快输液、抬高下肢、静注阿托品和麻黄素;。
α2肾上腺素能受体激动剂在疼痛治疗中的使用【内容详细】
α2肾上腺素能受体激动剂在疼痛治疗中的使用从1970年开始，α2肾上腺素能受体激动剂在临床上被用来治疗高血压和药物及乙醇的戒断症状。
这类药物能产生抗焦虑、镇静、抗交感及镇痛等多种作用，因此可以用于手术期间以满足不同的需要。
目前在西方国家中有3种α2肾上腺素能受体激动剂在临床中使用，它们分是可乐定、右美托咪啶和替扎尼定，但在中国右美托咪啶尚未上市。
因此还是有必要就这类药物向中国的疼痛学专家作个简要介绍。
α2肾上腺素能受体在体内分布广泛，当α2肾上腺素能受体激动剂与其结合后就能产生临床效应。
α2肾上腺素能受体有3种亚型，分别是α2a, α2b andα2c，α2肾上腺素能受体激动剂结合每种不同的亚型都能产生独特的效应，例如α2a受体能产生麻醉、镇痛及抗交感作用（低血压和心动过缓），α2b受体有间接升高血压的作用（血管收缩），α2c受体与感觉与运动门控欠缺有关，如精神分裂症, 注意力缺乏及过动症,创伤后功能障碍和停药反应(调节多巴胺的活性)。
在中枢神经系统中α2受体亚型有不均匀的分布，3种受体中α2a受体最普遍且到处存在，α2b 受体仅存在于少数部位。
所有的α2肾上腺素能受体激动剂都是不同程度地作用于各受体亚型，所有的受体亚型都是通过结合G蛋白而产生细胞效应，尤其是对百日咳－毒素易感的G蛋白：Go和G1。
因为没有选择性亚型受体激动剂可供使用，所以想只产生单一所需要的α2肾上腺素能效应可能是不行的，如只是产生镇痛作用，而不会产生其他不利作用如低血压等。
激活α2肾上腺素能受体可抑制腺苷酸环化酶，导致cAMP生成减少，cAMP是许多细胞作用的重要调节剂，它能通过cAMP 依赖的蛋白激酶而控制调节蛋白的磷酸化状态。
另外α2肾上腺素能受体兴奋导致了神经递质释放受到抑制，这是通过在电压门控钙离子通道中钙离子的减少而介导的，这个过程需要结合一个Go蛋白。
激活α2肾上腺素能受体还可加速Na+-H+的交换，引起血小板内部碱化，刺激磷脂酶A2活性的增加，最终导致血栓素A2的生成增多。
抗高血压药(思维导图)
抗高血压药神经调节交感神经系统中枢可乐定降压作用中等偏强，α2和咪唑啉受体激动剂药理作用降压激动孤束核突触前膜α2受体一NE↓激动延髓嘴端腹外侧区咪唑啉Ⅰ1受体→外周交感神经活性↓镇痛镇静激动蓝斑核α2受体→嗜睡临床应用中度高血压高血压危象不良反应常见口干、便秘久用可致水钠潴留一合用利尿药血压反跳性增高一合用酚妥拉明莫索尼定选择性作用于Ⅰ1咪唑啉受体适用于轻、中度高血压神经节樟磺咪芬、美卡拉明末梢递质释放利血平与去甲肾上腺素能神经末梢囊泡膜上的胺泵呈难逆性结合并抑制其活性，抑制NA的贮存和释放，使递质耗竭而发挥降压作用胍乙啶用于重症高血压突触后膜α1受体药理作用降低动脉血管阻力、增加静脉容量和肾素活性哌唑嗪药理作用阻断α1受体，扩张动静脉增加患者HDL，降低LDL、甘油三脂和总胆固醇缓解前列腺增生病人的排尿困难临床应用轻中度伴有高血脂或前列腺肥大的高血压患者不良反应首剂现象（低血压）血管平滑肌硝普纳（NO供体药）直接扩张动静脉、降低心脏的前后负荷，改善心功能常用抗高血压药物利尿药机制初期：减少细胞外液容量及心输出量长期：扩血管1、动脉平滑肌细胞内Na↓→Na-Ca交换↑→细胞内Ca↓→平滑肌舒张2、胞内Ca减少，平滑肌对NA、血管紧张素等缩血管物质反应性降低3、诱导血管壁产生扩血管物质，如激肽、前列腺素氢氯噻嗪降压特点口服吸收良好、降压作用温和，持久不良反应多高血脂、高血糖、高尿酸 水钠潴留、耐受性吲达帕胺（寿比山）不具有传统利尿药造成代谢异常的副作用钙通道阻滞药降压机制抑制胞外Ca内流→胞内Ca↓→血管平滑肌松弛、血管扩张、血压下降药理作用抑制心脏舒张血管短效硝苯地平临床应用适用于轻、中、重度高血压伴心绞痛、肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高血脂的患者目前推荐使用硝苯地平缓释片（伲福达），减轻迅速降压造成的反射性交感神经活性增加中效尼群地平扩血管作用强于硝苯地平长效氨氯地平起效慢、作用时间长、生物利用度高、靶器官保护作用β肾上腺素受体阻断药普萘洛尔（心得安）药理机制心脏β1受体→心输出量↓肾肾小球旁器细胞β1→分泌肾素↓→RAAS↓→血管紧张素↓中枢下丘脑、延髓β→中枢兴奋性神经元↓→外周交感神经张力↓→血管阻力↓降低外周交感神经活性突触前膜β2↓→正反馈↓递质↓压力感受器敏感性↓；PGI2↑临床应用各种原发性高血压对肾素活性高和心输出量高的年青高血压患者疗效好尤其适用于高血压伴心绞痛和心律失常以及伴脑血管病变的患者肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI)卡托普利药理作用降压抑制ACE→使AngⅠ转变为AngⅡ减少→血管舒张减少醛固酮分泌抑制激肽酶→缓激肽降解→血管扩张通过缓激肽-NO途径保护心血管特异性肾血管扩张增加机体对胰岛素敏感性减缓或逆转心血管重构保护靶器官临床应用适用于各型高血压尤其适用于合并糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、心衰、急性心梗的高血压患者与利尿药合用于重型或顽固性高血压依那普利长效、高效（卡的10倍）不含-SH无皮疹、嗜酸细胞增加等不良反应血管紧张素工受体（AT1）阻断药氯沙坦药理作用拮抗AngⅡ的缩血管作用减缓或逆转心血管重构保护靶器官临床应用各型高血压，改善左心室肥厚充血性心衰高血压药物治疗的新概念有效治疗与终身治疗、保护靶器官、平稳降压、联合用药信号传递。
α受体激动药
拟肾上腺素药a受体激动药一、a 1受体激动药1、去甲肾上腺素1）药理作用：是肾上腺素能神经末梢释放的递质，肾上腺髓质分泌少量。
主要激动a 1受体，对心脏B 1受体也有兴奋作用，对B 2受体几乎没有作用。
心脏作用：使心脏收缩力增强，心率轻度增快。
又因小动脉、小静脉高度收缩，外周阻力增加，回心血量增多使血压显著增高，也使冠状动脉灌注压升高。
激动心脏还使其代谢产物腺苷增加，舒张冠状血管。
血管的作用：强烈地收缩外周血管，降低了组织灌注，包括肾血管收缩，显著降低肾血流（肾血管内直接注射可诱发急性肾衰，限制了其在临床使用）。
进一步研究发现：肾血流改变对肾功能的影响不如肾小球滤过率（对肾功能）影响大。
当去甲肾上腺素引起肾血流显著下降时，由于输出小动脉收缩较输入小动脉强，使肾小球内压增高而代偿了肾血流下降对肾功能的影响，肾小球滤过率改变不明显。
健康志愿者输注去甲肾上腺素使肾血流降低50%，也不引起肾小球滤过率的改变。
甚至对感染性休克的患者利用多巴胺不能利尿，改用去甲肾上腺素虽肾血流低下但仍可迅速改善利尿状态。
因此，去甲肾上腺素近年来再次被临床重视。
体内过程：该药起效迅速，停药后1-2min 失效，大部分被体内酶代谢。
2）临床应用：主要用于治疗低血压，特别对于感染性休克高排低阻者，在充分扩容后应用可显著见效；嗜铬细胞瘤切除后低血压应持续静脉注射一段时间；近年来常与扩血管药物并用，治疗低心排血量或难治性休克。
具体用法：2-4mg,加入500ml水中，每分钟1ml。
每小时应该是60ml。
如果每小时进20ml，原来的浓度应该扩大3倍，即将2mg的去甲肾上腺素加入170ml的水中或将6mg的药物加入500ml 水中，抽20ml 一小时用完。
3）注意事项：长时间静脉滴注即使没有渗漏皮下也易导致局部组织缺血、坏死。
可在去甲肾上腺素溶液中加入酚妥拉明（2：1）预防，还可改善组织灌注。
由于静脉滴注时血压波动剧烈，所以应持续监测血压变化。
α受体激动剂
2020/4/17
W
11
2.上消化道出血 对食管下端静脉曲张出 血以及胃出血等，取本品1～3mg，适 当稀释后口服，使上消化道粘膜血管剧 烈收缩，发挥局部作用，有助于控制上 消化道大出血。
因局部收缩食管下端及胃粘膜血管，产 生止血效果。
2020/4/17
W
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3.药物中毒性低血压 中枢抑制药、 受体 阻断药
视力。比阿托品作用弱，不升高眼内压.
2020/4/17
W
20
Clonidine可乐定
• 中枢性α2受体激动剂，通过激活抑制性神 经元，降低血管运动中枢的紧张性，使外 周交感神经的功能降低而引起降压作用
• 适用治疗中度高血压，常用于其他药无效 时
W
21
适用治疗中度高血压，常用于其他药无效时。 降压作用中等偏强，不显著影响肾血流量 和肾小球滤过率，一般用于高血压的长期 治疗。高血压急症用静脉注射，也可静脉 滴注。口服也用于预防偏头痛，或作为治 疗吗啡类镇痛药或瘾者的戒毒药。点眼用 于治疗开角型青光眼。
2020/4/17
W
17
其作用特点为：
①作用比去甲肾上腺素弱，但作用持久 (因不被MAO灭活)；
②可肌内注射也可静脉滴注，不引起局 部缺血坏死；
③不易引起肾功能衰竭。常作为去甲肾 上腺素的代用品，用于抗休克和治疗低 血压。
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去氧肾上腺素
(苯氧肾上腺素，新福林) (Phenylephrine,neosynephrine)
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W
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【禁忌证】
高血压、动脉硬化、器质性心脏病、少 尿或无尿者应慎用或禁用。
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MENDS 研究 • 主要结果
– 急性脑功能障碍的持续时间和患病率(谵妄和昏迷) – 用右美托咪定或劳拉西泮获得理想的镇静水平
• 其他结果
– 不用机械通气的日数 – ICU和医院内入住日数 – 28天死亡率
Pandharipande et al,JAMA2007
MENDS研究 随机双盲对照试验
MICU/SICU机械通气患者，
LDGg/PPTg
清醒
PeF LC TMN Raphe
(ox)
“开”
VLPO eVLPO
睡眠
“关”
与催眠等剂量的全麻过程中 食欲素能神经元的活性
c-Fos-ir核食欲素能神经元%
60 50 40 30 20 10 0 SAL DEX ISO PTB PRO MUS
* * *
*
解
释
右美托咪定的催眠作用与自然睡眠 相似,且具有有效的唤醒系统
甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
唤 醒
(+) HIS 组胺能 TMN
甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
(-) NE 去甲肾上腺素能 TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
非快动眼相睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
对镇静剂知情同意
对照组
干预组
劳拉西泮(GABA)
+/-芬太尼
右美托咪定(α2)
+/-芬太尼
Pandharipande et al,JAMA2007
双盲镇静方案
5cc剂量
1-2cc/小时 输注
滴定至靶RASS (最大10cc/小时)
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
“尽管接受插管或机械通气,接受右美托咪定镇
静的患者仍可轻松唤醒并配合诊疗操作(如 理疗,X线检查),无烦躁”
在右美托咪定和咪达唑仑镇静期间被 噪音唤醒并完成任务的能力比较
110 100
任务和噪音
任务
%采样数
90 80 70 60 50 安慰剂 右美托咪定 咪达唑仑
图片
穹隆周核食欲素能神经元 在唤醒过程中起关键作用
• 图片
25 20
OAA/S
15 10 5 0
右美托咪定在志愿者中引 起剂量依赖性觉醒缺失
100 75
基线
0.7
1.2
1.9
3.2
5.1
8.4
14.7
VASsed
50 25 0 基线 0.7 1.2 1.9 3.2 5.1 8.4 14.7
血浆右美托咪定浓度（mg/ml)
Ebert et al.2000
自然睡眠的潜在益处
• 避免睡眠不足
– 认知功能障碍
• 谵妄
– 免疫功能障碍
• 恢复和修复
ITU患者镇静的必要性
• 减少焦虑
• 降低氧耗 • 减少紧张反应 • 减少呼吸同步 • 预防精神疾病和沮丧
Rotondi AJ,et al.Crit Care Med 2002;30:746-52A Weinert C et al.Curr Opin in Crit Care 2005.11(4):376-380 Kress et al.J Respir Crit Care Med 1996;153:1012-1018
脑侧室视前核损害 可消除右美托咪定的催眠作用
100
表现为慢波脑电图的时间%
生理盐水 右美托咪定
80 60 40 20 0
脑侧室视前核损害 右美托咪定+脑侧室视前核损害
Nelson et al, Anesthesiology 2003
右美托咪定诱导睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
(-)
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
安慰剂-右美托咪定
• 图片
GABA类似物不产生非快速动眼型改变
15
C-Fos阳性神经元数量
12 9 6 3 0 蓝斑 腹外侧视前区
NS MUS
结节乳头核
Nelson et al,Nature NS 2002
GABA类似物集中在下丘脑睡眠通路
假说
以α2受体为作用靶点
(右美托咪定) 与以GABAA受体为靶点的镇静方案(劳拉西泮)相比, 对进行机械通气的内外科ICU患者更易达到镇静 目的，并缩短谵妄和昏迷时间.
Maximize Efficacy of targeted sedation and reduce Neurological Dysfunction 靶向镇静的最大效应及减少神经系统功能障碍
• Orion, Abbott提供咨询和实验室支持
• 右美托咪定未获准连续输注超过24小时
报告内容
• 右美托咪定和可乐定的药代动力学特性
• 右美托咪定催眠作用的药效学特性
• 右美托咪定催眠作用的分子机制
• 右美托咪定催眠作用的神经基质
• 与其他催眠剂的比较 • 右美托咪定在ITU的临床预后研究
α-2受体激动剂
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
右美托咪定可使参与非快动眼相睡眠的 神经元活性发生改变
Nelson et al, Anesthesiology 2003
非快动眼相睡眠
组胺能 TMN (-) 甘丙肽和γ氨基丁酸能
VLPO
(-)
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
(-)
gal
脑桥 LC
(-)
安慰剂-咪达唑仑
• 图片
解释
• 催眠作用集中在睡眠通路的不同节点
– α2受体激动剂主要在脑干 – GABA类似物主要在下丘脑
• 不同催眠反应的定量结果
右美托咪定与丙泊酚用于ICU镇静比较
Venn RM, Grounds RM British Journal of Anaesthesia,87:684-690,2001
α2AR
GG
-
GK +
K+ K+ K+
Ca++内流减少
右美托咪定的催眠作用
• 催眠作用来自蓝斑(LC)
• 通过使胞膜高极性的机制转导 • 使蓝斑神经元激发率降低
哪种神经元基质可引起觉醒缺失?
假说
α2肾上腺素受体激动剂通过调节负责产生觉 醒的神经元基质的活性来产生睡眠
• 图片
通 路
组胺能 TMN
主要终点的评估
• 谵妄
– +ve ICU谵妄诊断的意识状态评估法 (CAM-ICU)
• 精神状态突然发生改变 • 注意力不集中 • 意识水平和思维无序性改变
• 昏迷
– RASS>-4(只对物理刺激有反应)
• 纳入超过12天时间 (5天镇静时间+之后7天停止镇静的时间)
基线特征
人口统计学资料 劳拉西泮(n=51) 年龄 男性 APACHE II SOFA评分 认可的诊断 败血症/ARDS COPD 肺及其他疾病 39% 4% 22% 37% 4% 23% 0.78 0.99 0.85 59(45,67) 45% 27(24,32) 9(7,11) 右美托咪定(n=51) 60(49,65) 58% 29(24,32) 10(8,2) P值 0.96 0.20 0.75 0.23
150(0,922)
镇静效果适当的患者
P=0.04
右美托咪定
劳拉西泮
坐标轴标注看不清楚
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
过度镇静的患者
右美托咪定
劳拉西泮
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
镇静不足的患者
右美托咪定
劳拉西泮
Pandharipande et al,JAMA2007;298:2644-53
认知结果
结果 无谵妄/昏迷日数 无谵妄日数 有谵妄日数 昏迷日数 昏迷发生率 谵妄发生率 劳拉西泮 3（1，6） 7(5,10) 4(1,5) 3(2,5) 92% 82% 右美托咪定 7（1，10） 9(5,11) 2.5(1,5.2) 2(0,3) 68% 79% P值 0.01 0.09 0.71 0.003 0.002 0.65
基线特征
人口统计学资料 劳拉西泮(n=51) ICU类型 内科ICU 外科ICU 69% 31% 71% 29% 22h(14,35) 0.78 0.78 0.18 右美托咪定(n=51) P值
机械通气及纳入 17h(8,27)
纳入研究前使用 0(0,3) 劳拉西泮(mg)
0.25(0,4.25)
VLPO
(-)
去甲肾上腺素能
TMN:结节乳头核
LC
VLPO:脑侧室视前核 LC:蓝斑
大鼠全身应用GABA 对右美托咪定催眠反应的影响
100 80 %LORR 60 40 20 0 对照 +GBZ
1
2
4
6
8
10
右美托咪定剂量(μg/0.2μl)
Nelson et al,Nat Neurosci 2003
催眠作用由哪一亚型的α2肾上腺素受体介导？
α2A（α2-C10） α2B（α2-C2） α2C（α2-C4）
• 各亚型在整个中枢神经系统广泛分布 • 无亚型选择型配体 • 转基因制剂用于获得功能
对右美托咪定反应的转棒疲劳实验