三合一清洗验证方案
三维混合机清洗验证
三维混合机清洗验证⽂件编号: DS-D01-003版号:A/0EYH-800三维混合机清洗验证⽅案起草⼈起草⽇期审核⼈审核⽇期批准⼈批准⽇期⽣效⽇期药业股份有限公司⽬录1 引⾔1.1 验证⼩组⼈员及责任1.2 概述1.3 验证⽬的1.4 相关⽂件2 验证内容2.1 原理2.2 执⾏的清洗程序2.3 确定设备最难清洗部位2.4 设备⽣产的⼀组产品2.5 取样位置3 取样条件4 分析⽅法5 接受标准6 时间进度7 验证周期8 结果评价和建议9 验证记录空⽩样张10 验证报告空⽩样张验证⽅案审批表⽅案名称：三维运动混合机清洗验证⽅案1 引⾔1.1 验证⼩组⼈员及责任1.1.2 责任验证⼩组组长-负责⽅案起草、⽅案实施全过程的组织和验证报告。
验证⼩组组员-分别负责⽅案实施中具体⼯作。
1.1.3 验证⼯作中各部门责任验证⼯作领导⼩组-负责验证⽅案的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证项⽬合格单的发放。
⽣产部-负责配合设备部与车间完成验证⼯作。
⽣产车间-负责⼚房清洁，配合各部门验证的实施。
质检部-负责验证的协调⼯作，负责组织编写验证⽅案，以保证本验证⽅案规定项⽬的顺利实施；负责清洁验证周期的确认；根据验证结果整理验证报告，报验证⼯作领导⼩组批准。
动⼒设备部-负责验证的实施；负责仪器、仪表的校正；负责设备的安装、调试，并作好相应的记录；负责收集各项验证记录，报验证领导⼩组；负责起草系统操作、维护保养及参与制定设备清洁的标准操作规程；负责三维运动混合机的操作、清洗和维护保养规程。
供应部-为验证过程提供物质⽀持。
1.2 概述根据GMP要求，在每次更换品种、批号或⽣产⼯序完成后，要认真按清洗规程，对设备、容器、⽣产场地进⾏清洁。
设备清洁在制药⽣产中有特殊地位，是防⽌交叉污染的有效措施，⽣产设备的清洗是指从设备表⾯去除可见及不可见物质的过程。
这些物质包括活性成分及其衍⽣物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质、冲洗⽔残留物及设备运⾏过程中释放出的异物。
清洗消毒验证方案 (3)
清洗消毒验证方案
清洗消毒验证方案可以分为以下几个步骤：
1. 确定验证目标：首先要确定需要验证的清洗消毒过程，例如病房、实验室、食品加工区等。
2. 制定验证计划：根据验证目标和需求，制定详细的验证计划，包括验证时间、地点、验证方法等。
3. 确定验证指标：根据相关标准和规范，确定清洗消毒的关键指标，例如微生物指标、化学指标等。
4. 采集样品：根据验证计划，在不同时间和地点采集清洗消毒过程中的样品，例如空气样品、表面样品、手部样品等。
5. 进行分析和检测：将采集到的样品送往实验室进行分析和检测，根据验证指标确定样品的微生物负荷或化学残留物含量等。
6. 分析检测结果：根据实验室的分析检测结果，比较验证指标和标准要求，判断清洗消毒过程是否符合要求。
7. 提出改进建议：根据分析检测结果，对清洗消毒过程中存在的问题提出改进建议，例如调整清洗时间、增加消毒剂浓度等。
8. 编制验证报告：根据验证过程和结果，编制详细的验证报告，记录验证的目的、方法、结果和改进建议等。
9. 定期复核验证：根据验证报告中的改进建议，定期复核验证清洗消毒过程，确保持续有效。
注意事项：
1. 验证计划和方法要科学合理，确保验证的可靠性和准确性。
2. 采集样品和分析检测要遵循相关的操作规范和标准。
3. 分析检测结果要与相关标准进行比较，确保验证结果的
准确性和可靠性。
4. 验证报告要详细记录验证过程和结果，并提出改进建议，以便后续的持续改进。
5. 定期复核验证要根据实际情况和需求进行，确保清洗消
毒过程的持续有效性。
三合一灌装机验证方案(word文档良心出品)
三合一灌装机验证方案目录1、验证方案起草﹑审核﹑批准2、验证方案的实施日期3、设备概述4、验证目的5、验证内容5.1灌装机的设计确认5.2灌装机安装环境确认5.3灌装机的安装确认5.4灌装机的运行确认5.5 灌装机的性能确认5.6 相关资料6、验证结果评价7、验证周期1、验证方案起草、审核、批准1.1 、验证方案起草起草部门职务/姓名签名日期液组车间主任 /1.2 验证方案审核审核部门职务/姓名签名日期生产部经理 /1.3 验证方案批准批准部门职务/姓名签名日期总经办2.验证方案实施日期本方案计划于年月日至年月日实施。
3、设备概述2000BPH型三合一灌装机用于我公司生产的透析液的自动罐装，集洗瓶、罐装、旋盖于一机。
额定生产能力为2000 瓶 /H(5L/ 瓶) 。
整机生产效率：＞99%。
具有自动化程度高，成品率高，适应性广，稳定性好等特点4、验证目的为确保 2000BPH型三合一灌装机的安装，运行性能能满足生产工艺要求，特制定本验证方案。
方案规定该机器的验证方法，相关资料，确认结果，用于该机的安装、运行以及和其联动设备的配合性能和配置设施的配置能够满足设计、生产工艺的要求。
5、验证内容5.1灌装机的设计确认：再次审核灌装机的相关性能指标，及参数，记入下表并附入验证报告中序号验证内容验证要求验证方法结果1 性能指标查标牌和说明书1.1 生产能力2000 瓶/H(5L/ 瓶)1.2 灌装容量5L1.3 灌装精度不小于标示装量（≥5L）1.4 上盖率≥ 98%1.5 旋盖率≥ 98%1.6 成品率≥ 95%1.7 电源电压380V、 50Hz2 功率及压力2.1 总功率7KW2.2 洗瓶机纯化水0.3MPa压力3 耗水量0.8-1.0M 3/H4 备品备件物品齐全检查人 /日期:5.2灌装机的安装环境确认序号验证内容验证要求验证方法结果1 环境温湿度环境温度： 18-26 ℃；温湿度计相对湿度 45%-65%2 空气洁净度洁净级别： 10 0000 级尘埃粒子计数器测定确认人 / 日期: 检查人 /日期:5.3 灌装机的安装确认5.3.1 随机文件以及附件确认内容5.3.1.1 开箱检查和资料附件的确认（1）按照 2000BPH型三合一灌装机的装箱单确认该机的规格型号、附机附件及文件资料。
药品生产车间清洁验证方案
药品生产车间清洁验证方案目的：1 生产过程中，由于存在药物的残留,因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求,不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。
2 为再验证提供数据资料。
范围:适用于以下设备、容器具的清洁验证工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。
人力资源部负责对验证相关人员组织培训。
生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁,确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。
质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证.内容：1、验证领导小组成员主要职责:对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准,领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施,并对实施过程进行监督管理。
验证结束阶段，对验证结果进行临时批准。
2、 验证实施小组成员主要职责：起草验证方案，提交验证领导小组审核批准后，由人力资源部人员组织,对各相关部门人员进行培训。
培训考核合格后，验证实施小组对验证方案进行组织实施.详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程.验证结束阶段，对验证数据进行统计分析,填写验证报告，并提交验证领导小组,对验证结果进行临时审核批准. 2、验证计划2.1生产过程中,生产完OMM 后，按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。
2.2验证时间:与生产时同步进行，记录连续三次清洁检测结果 3、验证内容：3.1验证所需文件3.2 验证方法3.2.1需验证的关键部位脱色釜内壁、底阀;暂存釜的内壁、底阀；结晶釜的内壁、底阀；压滤器内壁、压滤管道；三合一（内壁、底部）；粉碎机(内壁、底部）.3。
设备清洗验证检测标准
检测指标1 结晶罐残留量限度检测≤0.05ppm2 结晶罐微生物限度检测≤100CFU/ml3 三合一残留量限度检测≤0.1ppm4 三合一微生物限度检测≤100CFU/ml5 粉碎整粒机残留量限度检测≤24.0mg/25cm26 粉碎整粒机微生物限度检测≤25CFU/ml7 混粉机残留量限度检测≤3.4mg/25cm28 混粉机微生物限度检测≤25CFU/ml检验方法1. 结晶罐残留量限度检测：精密称取吉他霉素5mg，加浓硫酸2.5 ml，缓缓摇匀，加水至100 ml溶（0.05 ppm）液显红色，做对照颜色。
取试液100ml在105℃烘箱中烘干，加浓硫酸2.5 ml，缓缓摇匀，加水至100 ml其颜色应比对照颜色浅。
2. 结晶罐微生物限度检测：取20ml供试液于滤杯中过滤（样品过滤前用冲洗液湿润薄膜），用冲洗液（PH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液）或其他适宜的冲洗液冲洗薄膜，冲洗完毕，将滤膜放在已注有大豆酪蛋白消化物的琼脂平皿上（集菌面朝上）同法操作，做一平行实验。
另取供试验的冲洗液20ml替代供试液，其他按样品测试操作，结果应无菌生长。
平皿于30～35℃培养5天。
结果计算：菌落总数（CFU/100ml）=二只平皿菌落数之和×100/2V3. 三合一残留量限度检测：精密称取吉他霉素10mg，加浓硫酸5.0 ml，缓缓摇匀加水至100 ml溶（0.1ppm）液显红色，做对照颜色。
取试液100ml，在105℃烘箱中烘干，加浓硫酸5.0 ml，缓缓摇匀，其颜色应比对照颜色浅。
4. 三合一微生物限度检测：方法同结晶罐微生物限度检测。
5. 粉碎整粒机残留量限度检测：精密称取吉他霉素24.0mg加浓硫酸12.5 ml，加水至100 ml（0.24 ppm），，溶液显红色，做对照颜色。
把25cm2的棉签擦拭样用纯化水配成试液100ml，弃去棉签在105℃烘箱中烘干加硫酸浓12.5 ml，缓缓摇匀，加水至100 ml其颜色应比对照颜色浅。
三合一机组验证
三合一机组GMP验证的技术要求“三合一”多功能洗涤、过滤、干燥机组，近几年来越来越多地被原料药生产厂所采用。
该类机组在简化生产丁艺过程，防止物料交叉污染，提高产品的质量与收率等方面起了积极作用。
由于它使整个结晶之后的生产过程，例如：过滤、清洗、搅拌，脱液、干燥和排料等功能在一个密闭的容器里实现自动化操作，同时又具备CIP与SIP 的功能，减少物料的移位搬运次数，这些功能使它更符合GMP对生产设备的各项要求。
原料生产厂，尤其是无菌级原料的生产更喜欢选用这种融合了一系列高技术含量，又容易操作的装置。
机组的液压传动快开门结构、PLC程控自动操作、搅拌桨叶自动升降、正、反转动按需调节、排料阀自动操作排出大部分晶体、又可以自动清洗阀腔等，这些优点已被大家所接受。
但在这种机组安装后如何对它进行GMP的验证，各厂家做法不一，为了更好地按GMP规范对其验证，本文提出丁“三合一”机组实施CMP验证的几项技术要求，供选用或使用这类设备的厂家在进行设备验证时参考。
1998版的《药品生产质量管理规范》，第四章对设备的验证有明确的要求：设备的设计选型，安装应符合生产的工艺要求，易于清洗、消毒、灭菌，便于操作，维修和保养，并能防止差错和减少污染。
“三合一”设备的验证由：设计确认(DQ)、安装确认(1Q)、运行确认(PQ)和性能确认(0Q)四个方面组成。
一、“三合一”多功能过滤装置的设计确认：设计确认初看起来似乎仅仅是设计部门和制造部门的事情，其实不然，要使设备符合生产的工艺要求，使用者与制造者一定要把技术特征彻底交流清楚，才能设计制造出符合生产工艺要求的设备，“三合一”的设计确认内容与要求应包括下列几方面：A．与物料性质有关事项的确认1．物料的性状：结晶后固液混合物的比重、粘度、酸碱度，固含量以及料液的温度，晶体的形态，例如：球状、针(棒)状、无定型及结晶颗粒的大小，每次的处理量等。
2．母液(原液)成分：有机溶媒，如：乙醇，丙酮、丁醇、乙酸乙脂，甲醇等含量。
三合一机组验证
三合一机组GMP验证的技术要求“三合一”多功能洗涤、过滤、干燥机组，近几年来越来越多地被原料药生产厂所采用。
该类机组在简化生产丁艺过程，防止物料交叉污染，提高产品的质量与收率等方面起了积极作用。
由于它使整个结晶之后的生产过程，例如：过滤、清洗、搅拌，脱液、干燥和排料等功能在一个密闭的容器里实现自动化操作，同时又具备CIP与SIP的功能，减少物料的移位搬运次数，这些功能使它更符合GMP对生产设备的各项要求。
原料生产厂，尤其是无菌级原料的生产更喜欢选用这种融合了一系列高技术含量，又容易操作的装置。
机组的液压传动快开门结构、PLC程控自动操作、搅拌桨叶自动升降、正、反转动按需调节、排料阀自动操作排出大部分晶体、又可以自动清洗阀腔等，这些优点已被大家所接受。
但在这种机组安装后如何对它进行GMP的验证，各厂家做法不一，为了更好地按GMP规范对其验证，本文提出丁“三合一”机组实施CMP验证的几项技术要求，供选用或使用这类设备的厂家在进行设备验证时参考。
1998版的《药品生产质量管理规范》，第四章对设备的验证有明确的要求：设备的设计选型，安装应符合生产的工艺要求，易于清洗、消毒、灭菌，便于操作，维修和保养，并能防止差错和减少污染。
“三合一”设备的验证由：设计确认(DQ)、安装确认(1Q)、运行确认(PQ)和性能确认(0Q)四个方面组成。
一、“三合一”多功能过滤装置的设计确认：设计确认初看起来似乎仅仅是设计部门和制造部门的事情，其实不然，要使设备符合生产的工艺要求，使用者与制造者一定要把技术特征彻底交流清楚，才能设计制造出符合生产工艺要求的设备，“三合一”的设计确认内容与要求应包括下列几方面：A．与物料性质有关事项的确认1．物料的性状：结晶后固液混合物的比重、粘度、酸碱度，固含量以及料液的温度，晶体的形态，例如：球状、针(棒)状、无定型及结晶颗粒的大小，每次的处理量等。
2．母液(原液)成分：有机溶媒，如：乙醇，丙酮、丁醇、乙酸乙脂，甲醇等含量。
003三维混合机清洗验证
文件编号：DS-D01-003版号:A/0EY H-80（三维混合机清洗验证方案起草人起草日期审核人审核日期批准人批准日期生效日期药业股份有限公司1引言1.1 验证小组人员及责任1.2 概述1.3 验证目的1.4 相关文件2验证内容2.1 原理2.2 执行的清洗程序2.3 确定设备最难清洗部位2.4 设备生产的一组产品2.5 取样位置3取样条件分析方法接受标准时间进度验证周期结果评价和建议验证记录空白样张10验证报告空白样张验证方案审批表方案名称：三维运动混合机清洗验证方案1引言1.1验证小组人员及责任验证小组人员1.1.2 责任验证小组组长-负责方案起草、方案实施全过程的组织和验证报告。
验证小组组员-分别负责方案实施中具体工作。
1.1.3 验证工作中各部门责任验证工作领导小组-负责验证方案的批准；负责验证数据及结果的审核；负责验证报告的审批；负责验证项目合格单的发放。
生产部-负责配合设备部与车间完成验证工作。
生产车间-负责厂房清洁，配合各部门验证的实施。
质检部-负责验证的协调工作，负责组织编写验证方案，以保证本验证方案规定项目的顺利实施；负责清洁验证周期的确认；根据验证结果整理验证报告，报验证工作领导小组批准。
动力设备部-负责验证的实施；负责仪器、仪表的校正；负责设备的安装、调试，并作好相应的记录；负责收集各项验证记录，报验证领导小组；负责起草系统操作、维护保养及参与制定设备清洁的标准操作规程；负责三维运动混合机的操作、清洗和维护保养规程。
供应部-为验证过程提供物质支持。
1.2概述根据GM要求，在每次更换品种、批号或生产工序完成后，要认真按清洗规程，对设备、容器、生产场地进行清洁。
设备清洁在制药生产中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施,生产设备的清洗是指从设备表面去除可见及不可见物质的过程。
这些物质包括活性成分及其衍生物、辅料、清洁剂、润滑剂、环境污染物质、冲洗水残留物及设备运行过程中释放出的异物。
三合一机组验证
三合一机组GMP 验证的技术要求“三合一”多功能洗涤、过滤、干燥机组，近几年来越来越多地被原料药生产厂所采用。
该类机组在简化生产丁艺过程，防止物料交叉污染，提高产品的质量与收率等方面起了积极作用。
由于它使整个结晶之后的生产过程，例如：过滤、清洗、搅拌，脱液、干燥和排料等功能在一个密闭的容器里实现自动化操作，同时又具备CIP与SIP的功能，减少物料的移位搬运次数，这些功能使它更符合GMP 对生产设备的各项要求。
原料生产厂，尤其是无菌级原料的生产更喜欢选用这种融合了一系列高技术含量，又容易操作的装置。
机组的液压传动快开门结构、PLC程控自动操作、搅拌桨叶自动升降、正、反转动按需调节、排料阀自动操作排出大部分晶体、又可以自动清洗阀腔等，这些优点已被大家所接受。
但在这种机组安装后如何对它进行GMP的验证，各厂家做法不一，为了更好地按GMP规范对其验证，本文提出丁三合一”机组实施CMP验证的几项技术要求，供选用或使用这类设备的厂家在进行设备验证时参考。
1998 版的《药品生产质量管理规范》，第四章对设备的验证有明确的要求：设备的设计选型，安装应符合生产的工艺要求，易于清洗、消毒、灭菌，便于操作，维修和保养，并能防止差错和减少污染。
“三合一”设备的验证由：设计确认（DQ）安装确认（1Q）、运行确认（PQ）和性能确认（0Q）四个方面组成。
一、“三合一”多功能过滤装置的设计确认：设计确认初看起来似乎仅仅是设计部门和制造部门的事情，其实不然，要使设备符合生产的工艺要求，使用者与制造者一定要把技术特征彻底交流清楚，才能设计制造出符合生产工艺要求的设备，“三合一”的设计确认内容与要求应包括下列几方面：A.与物料性质有关事项的确认1．物料的性状：结晶后固液混合物的比重、粘度、酸碱度，固含量以及料液的温度，晶体的形态，例如：球状、针（棒）状、无定型及结晶颗粒的大小，每次的处理量等。
2．母液（原液）成分：有机溶媒，如：乙醇，丙酮、丁醇、乙酸乙脂，甲醇等含量。
三合一场所卫生安全排查整治方案
三合一场所卫生安全排查整治方案1. 背景为了保障公众的健康和安全，有必要对三合一场所的卫生状况进行排查和整治。
本方案旨在提供一套简单而有效的卫生安全管理措施，以确保三合一场所的卫生状况符合相关标准和要求。
2. 排查目标本方案的排查目标是确保三合一场所的卫生状况符合以下要求：- 食品安全：确保食品储存、加工和销售环节的卫生标准符合相关法规和规定。
- 环境卫生：确保场所内部和周边环境的卫生状况符合相关标准和要求。
- 个人卫生：确保经营者和从业人员的个人卫生惯符合规定。
3. 排查内容本方案的排查内容主要包括以下几个方面：3.1 食品安全排查- 检查食品储存设施，确保食品存放符合相关规定，防止交叉污染和变质。
- 检查食品加工设备，确保设备的卫生状况良好，防止食品污染。
- 检查食品销售环节，确保食品的标签、包装和质量符合相关要求。
3.2 环境卫生排查- 检查场所的卫生设施，包括洗手间、垃圾处理设备等，确保设施的清洁和运行良好。
- 检查场所内的卫生条件，包括地面、墙壁、天花板等，确保场所的整洁和无异味。
- 检查场所周边环境，包括排水系统、垃圾处理设施等，确保周边环境的清洁和无污染。
3.3 个人卫生排查- 检查从业人员的卫生惯，包括是否按规定穿戴工作服、戴手套等，确保个人卫生符合相关规定。
- 提供卫生培训和宣传，加强从业人员的卫生知识和意识。
4. 整治措施根据排查结果，采取以下整治措施：- 针对发现的问题，制定整改方案，并指定责任人负责整改工作。
- 加强对经营者和从业人员的培训和宣传，提高其对卫生安全的重视和管理意识。
- 加强对卫生设施和设备的维护和管理，确保其正常运行和清洁卫生。
5. 检查与评估定期进行卫生安全检查和评估，对排查整治效果进行监测和评估。
根据评估结果，及时调整和改进卫生安全管理措施。
6. 管理责任相关部门和经营者共同承担对三合一场所卫生安全的管理责任。
相关部门应加强监管和指导，经营者应主动履行管理责任，确保卫生安全管理措施的有效实施。
清洗验证方案-最新
清洗验证方案起草人：审核人：批准人：批准日期：年月日清洗验证方案1 目的清洗验证是保证产品质量的一个非常重要的环节，为了保证清洗后产品满足公司及国家的法律法规要求，通过验证清洗后产品的微粒污染指数以及初始污染菌来确定清洗效果。
2 范围2.1 验证对象：A注射水清洗：针座、固定翼、基座、基座帽、针护套；B 纯化水清洗：调节阀、旋转翼。
2.2 清洗后产品贮存条件：根据我公司生产条件，将半成品储存于洁净区相应区域内。
3 验证内容验证内容包括2.1中提及的所有材料。
4 检验依据《医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械要求》GB/T 19973-2015 《医疗器械的灭菌微生物学方法第1部分：产品上微生物总数的测定》GB 15980-2009《一次性使用医疗用品卫生标准》YY/T 0328-2015《一次性使用动静脉穿刺器》GB 8369-2005《一次性使用输血器》《中国药典》-20155 验证人员及职责表1 验证人员表6 文件准备和培训检查验证所需的各类文件资料，应齐全；相关的文件草案是否已具备。
表2 文件准备验证报告起草人在方案批准后（且在验证实施前）对本次验证相关人员进行培训。
培训记录见附件1。
7 验证条件7.1仪表量器经过确认和校验，且在有效期内；7.2 培养基及试剂7.2.1 试剂试液0.9%氯化钠配制记录见附件2。
7.2.2 培养基7.3 验证用仪器及相关设备结果没有影响。
8 初始污染菌和微粒检测方法及可接受标准8.1 抽样方法和抽样规律以每一个清洗批为产品抽样批，A类原材料，随机抽取样品10件记为1个单位(其中基座帽取样品1件记为1个单元，其他均相同)，共抽取3个批次90件，进行微粒测试；B类原材料，随机抽取1件记为1个单元，共抽取3个批次9件，进行微粒测试。
以每一个清洗批为产品抽样批，随机抽取样品1件记为1个单位，共抽取3批9件，进行初始污染菌试验。
微粒污染与初始污染菌测试均进行不低于三个清洗批次的测定。
混合机清洁验证方案
混合机清洁验证方案1. 引言混合机是一种常见的用于混合和搅拌各种物料的设备。
由于长时间使用以及物料的不同，混合机内部往往会积累污垢，导致设备性能下降和产品质量问题。
因此，定期进行混合机清洁是至关重要的。
本文档旨在提供混合机清洁验证方案，以确保混合机的清洁和卫生符合标准，以确保产品质量和生产效率。
2. 清洁验证方法混合机清洁验证应该包括以下几个步骤：2.1 确定清洁标准首先，需要根据产品特性和相关法规要求确定混合机的清洁标准。
清洁标准应包括物料残留物的容许量、微生物污染的容许量等。
清洁标准可参考相关法规、行业标准以及公司内部制定的规范。
2.2 制定清洁程序根据清洁标准，制定混合机的清洁程序。
清洁程序应包括以下内容：•清洁剂的选择：选择适合清洁目标的清洁剂，考虑到物料的特性和设备表面的材质。
•清洗方法：确定清洗的步骤和方法，包括预清洗、主洗和后处理等。
•清洗条件：确定清洗的温度、压力和时间等参数。
•清洗设备：选择适合的清洗设备，如高压水枪、清洗刷子等。
•清洗验证：确定清洗验证的方法和标准。
2.3 进行清洁按照清洁程序进行混合机的清洁。
在清洗过程中，需要正确使用清洁剂和清洗设备，并保持清洗条件的稳定。
清洗过程应记录相关参数，如清洗剂的浓度、清洗时间等，以备后续验证使用。
2.4 进行清洁验证在清洁完成后，需要进行清洁验证以确保混合机达到预定的清洁标准。
清洁验证可以通过以下方法进行：•目视检查：对混合机的内外表面进行目视检查，确认是否有残留物或异味等。
•取样分析：在混合机内部取样，并通过化学或微生物分析来检测残留物和微生物污染。
•检测设备：使用特定的设备来检测设备表面的清洁情况，如Adenosine Triphosphate（ATP）检测仪等。
清洁验证结果应满足预定的清洁标准，否则应重新进行清洁。
清洁验证过程和结果应记录并存档，以备审查和追溯。
3. 清洁验证频率混合机的清洁验证应定期进行，以确保设备的清洁状况能够满足要求。
SHB-1000型三维运动混合机清洁验证方案
SHB-1000三维运动混合机清洁验证方案(阿莫西林克拉维酸干混悬剂)辅仁药业集团有限公司验证/确认方案审批表起草:审核:批准:目录1、概述 -------------------------------------------------------------- 12、验证目的 ---------------------------------------------------------- 13、验证组织、职责、及时间安排 ---------------------------------------- 13.1验证职责------------------------------------------------------ 13.2验证时间安排-------------------------------------------------- 14、验证适用范围 ------------------------------------------------------ 15、风险评价 ---------------------------------------------------------- 25.1评估方法------------------------------------------------------ 25.2风险评估表---------------------------------------------------- 36、验证前确认 -------------------------------------------------------- 66.1相关文件的确认------------------------------------------------ 66.2人员培训的确认------------------------------------------------ 66.3 主要检测仪器确认 --------------------------------------------- 77、清洁剂的确认方案 -------------------------------------------------- 78、取样部位确定 ------------------------------------------------------ 78.1取样部位确定的原则-------------------------------------------- 78.2确定取样部位-------------------------------------------------- 89、残留物限度中的目标物选择 ------------------------------------------ 810、清洁方法及折装顺序预定方案 --------------------------------------- 910.1设备外表面--------------------------------------------------- 910.2设备内表面--------------------------------------------------- 910.3折装顺序----------------------------------------------------- 911、验证项目及批次 --------------------------------------------------- 911.1外观检查----------------------------------------------------- 911.2微生物限度检测---------------------------------------------- 1011.4清洁剂（0.5%NaOH溶液）残留量检测 --------------------------- 1312、偏差处理 -------------------------------------------------------- 1313、验证评价与结论 -------------------------------------------------- 1413.1验证结果分析------------------------------------------------ 1413.2验证存在问题及建议------------------------------------------ 14对本次验证得出的结论。
混合机清洁验证方案
混合机清洁验证方案1. 引言混合机是一种用于将不同材料充分混合的设备，在许多行业中得到广泛应用。
随着混合机的使用频率增加，其清洁保养变得至关重要，以确保设备正常运行并确保生产质量。
本文档旨在提供一套混合机清洁验证方案，以确保清洁程序的落实和有效性。
2. 混合机清洁程序2.1 清洁频率和时间点为了确保混合机在每次使用后都能得到适当的清洁，应制定清洁频率和时间点的规定。
一般而言，混合机在每次使用后应立即进行清洁，以防止不同材料残留导致交叉污染。
2.2 清洁步骤混合机的清洁步骤应明确详细，以确保每个操作员能够按照规定的程序进行清洁。
典型的清洁步骤包括：1.关闭混合机并断开电源。
2.移除残留物，如粉尘、颗粒或未反应的材料。
3.使用适当的清洁剂和工具进行外部清洁。
4.拆卸并清洗混合机内部的可移动部件，如搅拌器、过滤器等。
5.冲洗和清洗混合机内部的固定部件，如浮子、管道等。
6.重新组装混合机并进行必要的润滑。
7.对清洁后的混合机进行验证。
3. 混合机清洁验证方案3.1 验证目的混合机清洁验证的目的是确保清洁步骤的有效性，检测和消除任何可能导致污染或交叉污染的残留物。
通过验证清洁程序，可以确保混合机达到预期的清洁标准，并减少产品质量风险。
3.2 验证方法混合机清洁验证可以通过以下方法进行：3.2.1 目测检查目测检查是最常用的验证方法之一，操作员应仔细检查混合机的外观和内部部件，确保没有残留物。
任何可见的污染都应进行清洗和消除。
3.2.2 化学分析化学分析可以通过采集和分析混合机内部的样品来验证清洁程度。
对样品进行化学分析，如高效液相色谱（HPLC）或气相色谱质谱联用（GC-MS），以检测是否存在任何残留物。
3.2.3 微生物检测对混合机进行微生物检测可以验证清洁程度。
通过采集表面或内部样品，并进行微生物培养实验，以检测是否存在微生物污染。
3.3 验证频率混合机清洁验证的频率应根据实际情况进行确定。
一般而言，建议进行定期验证，特别是重要产品或材料更换之前。
三合一清洗验证方案分析
2006年新车间杆菌肽洗涤过滤干燥机清洗验证方案文件编号：三合一清洗AmB-PV-F1 目的通过清洗验证，验证杆菌肽洗涤过滤干燥机清洗操作的适用性及有效性，确认按照清洗操作规程操作，设备上的杆菌肽的残留达到了规定的清洁限度要求，不会对下批或更换品种后的生产造成交叉污染。
2 系统简介2.1 设备简图电机废乙醇或丙酮2.2 概述：洗涤过滤干燥机是将杆菌肽结晶液进行最后精处理的主要设备。
结晶液压入洗涤过滤干燥机进行过滤，收集滤液到废乙醇贮罐。
过滤完毕，氮气吹净液相，将搅拌桨下降至与滤饼刚好接触，通过搅拌桨位置读出滤饼厚度。
并据此计算出工业乙醇、工业丙酮洗涤用量，按每次洗涤加量90～140L工业乙醇、工业丙酮分次洗涤。
洗涤液通过精滤器进入洗涤过滤干燥机。
先用工业乙醇洗涤，再用工业丙酮洗涤，浸泡一定时间后将液相过滤至废溶媒贮罐，用氮气吹净液相。
每次洗涤前将搅拌桨慢下到最低位置，疏松并搅拌滤饼。
在加洗涤液的同时，将搅拌桨上升至最高位置。
最后用氮气吹干60~120分钟。
开洗涤过滤干燥机搅拌，确认搅拌转速为最小值，将搅拌桨慢下至最低位置。
打开平衡阀、真空阀，保持一定的真空度。
打开夹套热水阀门，调节水温在所需范围内，待洗涤过滤干燥机温度（下部温度计）升到40℃以上时，开始进行真空干燥。
控制洗涤过滤干燥机温度，干燥36~37小时。
本系统为温州亚光机械制造有限公司生产的集过滤、洗涤、干燥为一体的三合一设备。
该设备为不锈钢制立式容器，由罐体装置、搅拌装置、轴端密封装置、升降机构、液压装置、罐底座（可拆卸）、加热装置、传动装置、过滤装置、卸料装置、取样装置、洗涤灭菌装置、行程指示装置、触摸屏与手动操作控制装置等部件组成。
可在同一容器内完成滤、洗涤、干燥全过程连续操作。
设备在真空状态下操作，实现固液分离；其内侧装有两个360°旋转的喷淋球，使清洗液均匀分布于容器内，通过升降桨叶搅拌将滤饼和清洗液混合，使浆状结晶及滤饼得到充分洗涤；滤饼被搅拌桨叶逐层刮松，均匀对滤饼加热，同时用热水对湿物料加热，加速蒸发干燥。
过滤洗涤干燥机(“三合一”)验证过程的研究
过滤洗涤 干燥 机 （ 三 合一 ” 验证过程 的研 究 “ ）
谢 玲 梁 毅
（ 国药 科 大学 国际 医药 商 学 院 ， 苏 南 京 ２０ ０） 中 江 １０ ９
摘
要： 在对 欧盟 Ｇ 和相 关验证 指南 深入 理解 的基础 上 ， 过滤 、 涤 、 ＭＰ 对 洗 干燥 机 的验证 过程进 行研 究 ， 即通过 对“ 三
法 或系 统 能够持 续地 产 生符合 既定 接受 标 准 的结 果 生产 中用 的所有 设备 或 者仪 器 都要 经过 验 证 ，所 谓 提供 充 分保 证 的文件 程序 。另一 个 相关 概 念 为确 认 关 键设 备就 是可 能对 所 生产 的 药 品质量 有 不 良影 响 （ ｕ ｌ ｃ ｔ ｎ ，其 实验 证 和 确 认 的意 思 基 本 相 同 ， Ｑ ａｉ ａ ｏ ） ｉ ｆ ｉ
要 求 的深入 理 解和 国 际标准 的 准确 把握 ， 完成 了“ 三 及 运 行 的正 确性 以及 工 艺 适应 性 的测 试 和评 估 ， 证 合一 ” 设备 验 证 ， 践经 验 、 实 心得 体 会 和 建 议值 得 设 实该 设备 能达 到设 计 要求及 规 定 的技术 指标 。 备 厂 家和制 药 企业 借鉴 。 无 论 是 国 内药 品生产 质 量管 理规 范 ，还 是 国 际 药 品 生产 质 量 管 理 规 范 及 相 应 附件 ［ ］ 对 设 备 验 ２都 － ３
在对 欧 盟Ｇ 和 相关 验证 指 南深 入理 解 的基础 类 可 以分 为前验 证 、 同步 验证 、 回顾性 验证和 再验证 。 上 ， 过 滤洗 涤干 燥 机 （ 下简 称“ 合 一 ’ 的验 证 对 以 三 ， ） 过 程 进行 研 究 ， 即通 过 对“ 合 一 ” 三 四项确 认 的学 习 ２ 设 备 验 证 概 述 和 实 践结果 定 性及 定量 分 析 ，使其 达 到欧 盟 的设 备 验 证 要求 。结 果 与结 论 ： 过 对 欧 盟 Ｇ 设备 验 证 通 ＭＰ 设 备验 证 是指对 生产 设 备 的设 计 、 型 、 装 ｔ ］ 选 安
清洗验证方案
清洗验证方案随着现代工业的发展，各行各业对设备的清洗工作要求也越来越高。
无论是食品加工行业还是制药行业，清洗验证方案都是确保产品质量和工厂安全的关键环节。
本文将探讨清洗验证方案的重要性、常见的验证方法以及其实施步骤，以帮助企业制定一个有效的清洗验证方案。
一、清洗验证方案的重要性清洗验证方案是确保设备清洁有效的重要保障，其重要性体现在以下几个方面：1. 保证产品质量：清洗验证方案可以有效去除设备中的残留物，确保下一批产品的品质不受污染。
这对于食品加工行业和制药行业来说尤为关键，因为任何污染物的存在都可能导致产品质量问题。
2. 确保工厂安全：清洗验证方案可以消除设备中的有害物质，减少工厂内部安全隐患。
特别是对于易燃、易爆等危险品的处理设备，清洗验证方案更是必不可少的。
3. 符合法规要求：在很多行业中，清洗验证方案是必须遵守的法规要求。
例如，食品行业必须符合相关的卫生标准，制药行业必须符合相关的GMP法规等。
制定一套有效的清洗验证方案可以帮助企业达到法规要求。
二、常见的清洗验证方法清洗验证方法有多种，根据不同的设备和行业需求可以选择相应的方法。
以下是几种常见的清洗验证方法：1. 可视检查法：通过肉眼观察设备表面是否有残留物来判断清洗是否有效。
这种方法适用于设备表面不太复杂、残留物容易被发现的情况。
2. 粒度测试法：使用粒度测试仪器对清洗液进行粒度检测，如果发现有超过设定范围的颗粒存在，则说明清洗不彻底。
这种方法适用于要求高度清洁的设备。
3. 光学显微镜法：利用光学显微镜对设备表面进行观察，以判断是否有残留物存在。
这种方法对于微小残留物的检测非常有效。
4. 化学荧光法：通过在清洗液中加入荧光剂，再通过紫外灯观察是否有荧光出现来判断清洗是否彻底。
这种方法对于检测难以被肉眼观察到的残留物非常有效。
三、清洗验证方案的实施步骤制定一个完整的清洗验证方案需要经过以下几个步骤：1. 确定验证目标：明确清洗验证的目标，即验证哪些方面的清洁效果。
过滤、洗涤、干燥“三合一”设备的原理及要求
过滤、洗涤、干燥“三合一”设备的原理及要求S毫圆过滤,洗涤,干燥"三合一"设备周立法(上海森松制药设备肯限公司,上海201208)的原理及要求摘要:从原料药物过滤,洗涤,干燥的"三合一"多功能设备的工作原理出发,对其性能,用途,结构,功能等分别阐述,同时对其控制,安装要求作了论述.关键词:过滤;洗涤;干燥;三合一;原料药物1概述在原料药的生产过程中,无论是无菌药品还是非无菌级药品都会遇到物料(晶体)在生产过程中的转移.常见的生产工艺过程为:结晶一过滤一洗涤一过滤一千燥等工艺操作.而以前在原料药生产中沿用老工艺流程为:结晶罐结晶一晶体过滤器或离心机进行固液分离一洗涤剂清洗晶体一抽真空过滤一人工出料一装盘,罩绸布袋一真空干燥箱干燥(或双锥干燥)一人工出料一装原料桶.其中,物料(晶体)在转移的过程中,由于晶体过滤器内用铲刀翻铲晶体或压碾晶体滤饼时会产生龟裂缝,而在出料挖晶体(粉)装盘的操作过程中,晶体暴露时间长,人为污染因素多,同时劳动强度又大,这种老工艺己很难满足GMP对药品生产的要求.然而,近年研发的"三合一"(过滤,洗涤,干燥)多功能设备集晶体的固液分离,洗涤过滤和低温真空干燥于一体,在一个密封的容器内完成上述工艺操作,从而有效地防止了人为污染,保证了药品内在质量,其工艺流程为:原料药结晶罐结晶一三合一多功能过滤器(过滤一洗涤一千燥)一自动排料.这种新的操作具有过程简便,密封操作,物料转换方便,生产效率高,产品质量好等特点.从结晶固液悬浮液进料到原料干燥后自动排出的整个生产过程均在一个容器内完成,使原料药生产收稿日期:2005—02—05作者简介:周立法(1941一),上海人,上海森松制药设备有限公司技术顾问(原上海先锋药业有限公司),高级工程师,研究方向:制药工程及制药装备应用技术.设备的总数减少,既降低了投资费用,又缩小了厂房的面积.由于"三合一"设备具备了上述优点,己逐渐为原料药生产厂所采用.本文以上海森松制药设备有限公司所生产的"三合一"(过滤,洗涤,干燥)多功能设备为蓝本,对该设备的原理和要求作一详述.2"三合一"设备的主要结构和工作原理2.1"三合一"设备的主要结构"三合一"设备的内部结构图见(图1),它主要有过滤一洗涤一干燥机组本体,搅拌装置,过滤盘与底座,排料装置,液压装置及控制箱等组成.2.1.1过滤一洗涤一干燥机组本体机组本体又称为"简体",是一个带有夹套装置的受压容器(夹套可以是半管夹套或蜂窝夹套).由椭圆形封头及圆柱形简体焊接而成,封头项部配有搅拌装置接口,(人/手)孔,灯视镜,(压力/真空)表口,进料口,清洗剂或洗涤液的进料口,旋转喷淋球安装口,真空或压缩气体(净化或惰性气体)口及安全阀口等:筒体侧面有排料口(兼取样与验证用).夹套外面有保温层,最外层为304板材装饰保持本体,便于表面清洁.2.1.2搅拌装置(1)搅拌装置由电机,减速机,轴封装置,搅拌轴,搅拌浆叶和变频器组成.(2)电机:常用的为防爆电机,这是因为在工艺操作中使用有机溶媒.(3)减速机:齿轮减速箱体宜整体铸造,齿轮应选择机电信息2005年第8期总第92期19}=:孕机电荡喜做成多种形式非无菌级或化工级设备可做成平浆式, 图1"三合一"设备的内部结构图优质合金经渗碳淬火处理以提高齿面硬度,增强减速机的承载能力.(4)轴封装置:非无菌级的设备可以选用填料密封或单端面机械密封,可用油渍石墨填料,聚四氟乙烯及特氟隆填料.但对医药级(无菌级)设备,因为有卫生及洁净度的要求,应采用机械密封(均采用双端面机械密封).又因搅拌主轴穿过筒体,上下移动,为了防止泄漏, 在主轴外面加一道不锈钢(3l6L)波纹管套,其两端头固定在机械密封装置与搅拌浆叶上,防止万一有异物进入及泄漏也不会进入本体内部,从而达到GMP的要求.(5)搅拌轴:根据需要可制作成实心轴或空芯轴,在机组中起到带动浆叶正/反转和上下移动的作用.空芯轴中间可以通入热媒介质使之与空芯浆叶连通,在筒体内起到对物料干燥时的加热作用.当搅拌轴顺时针(正转)运转时,可以搅起物料,使物料混合均匀;当搅拌轴逆时针(反转)运转时,可以压碾及抹平物料表面,杜绝滤饼龟裂现象,克服断路,保障过滤操作的顺利进行. (6)搅拌浆叶:根据不同的工艺要求,搅拌浆叶可以20机电信息2005年第8期总第92期并可以在下面带有钉钯式刮刀:无菌级设备浆叶常做成"S"型(双浆叶或三浆叶),浆叶形状可以加工成类似三角形式梯形.如果不需要进行内部加热可选择实芯浆叶,若需要内部加热,可制成空芯浆叶.浆叶的数目也可以根据过滤面积的大小而定,一般在2m以下设备常用"S"型双浆叶(见图2),过滤面积若大于3m可选用三浆叶形式.(7)变频器,安装于控制箱内,用来控制搅拌轴的转速.图2双桨叶外形图2.1-3过滤盘与底座过滤盘与底座组件由过滤板,支撑环,底盘(座)及脚轮组成.2.1.3.1过滤板(Yc):又称过滤介质,有织物介质(UP用合成纤维编织成的网状物),还有固体性的多孔物质烧结而成的烧结板,烧结金属网(见图3)或用聚合物烧结的过滤板,烧结金属网可分单层网和多层网.常用多层为4～6层烧结而成,这种烧结网,钢性好,孔径准确,可以反复清洗,长期使用,经常被药厂选用的孔径为5～50um(孔径可以依据物料性状而决定).(1)过滤板的材质:金属为304,3l6L;特殊材料为哈氏合金,磷铜网,黄铜网:聚合物为合成纤维编织网, 尼龙,聚四氟乙烯,聚丙烯等.S燕固图3烧结金属网板图(2)过滤烧结板的层数:可为单层网板,也可做成多层网板.同时,也可以做成不同孔径,分上,下两层孔径不同的烧结板.(3)过滤烧结板的包边:烧结板大部分为圆形片状结构,周边的包边材料可以选用铝合金,铜镀镍或不锈钢,无菌级设备的过滤板包边大部分为不锈钢包边.不锈钢烧结网过滤板直径与过滤面积经验对照如表l所示.2.1.3.2支撑环:支撑环由过滤花板及支撑架组成,用来支撑烧结过滤板,二者焊接或三者焊接,然后固定在表1过滤板直经与过滤面积对照底盘上.2.1.3.3底盘与支腿脚轮:底盘下置夹层可通入热媒对干燥物料起加热作用,而过滤板(片)支撑环花板则全部与底盘联结,底盘再通过卡箍与"三合一''机组本体相连结(tg可通过螺栓与本体连结).当底盘从本体卸下来后,可以用支腿脚轮从简体下面移出来,完成滤盘的清洗工作,除去积存在滤板上的少量物料,完成批次间的清场工作.2.1.4排料装置:多数"三合一"设备在本体圆筒下侧面设置排料阀,并与设备本体内壁紧密吻合.其中,阀杆外面套有波纹管,材质可用316L或聚四氟乙烯,在阀腔中配置自动清洗装置,而阀腔下方出料口配有卡箍式快开盲板,平时闷住排料阀出口,出料时打开.排料阀可全自动液压开/闭,也可以手动操作,无菌级设备的排料阀应具备CIP和SIP功能.2.1.5液压装置:液压系统由液压缸,分流阀,电机,油泵,引导止逆阀,流量阀,滤油器空气滤清器,压力表组, 油箱,油路板及油路管组成.若采用人工操作,则除了搅拌轴的升降使用液压外其余可以不配置液压系统.液压系统用于自动打开或关闭底盘及排料阀,控制底盘的上升/下降,同时用于搅拌轴在垂直方向的上升/下降.2.1.6控制箱:控制箱一部分置于配电机中,一部分放在机组周围,便于操作控制.2.2"三合一"设备的工作原理2.2.1"三合一"设备的工作原理:"三合一"设备是在一个密闭容器中把结晶后的固液混合物利用滤饼前后的压力差为推动力进行固液分离,并在同一设备完成过滤一清洗一再过滤一再清洗一过滤或压滤一干燥等工艺过程.因此,无论是初过滤还是清洗后的再过滤,都是滤饼方式的过滤,即在一个压力差为推动力的作用下, 使结晶后的晶体与液体的固液混合悬浮液经过多孔烧结网板,使晶体(固体状的颗粒)被截流在过滤介质的上面,而母液(液体)则经过介质而分离出来.2.2.2过滤速率的计算:"三合一"设备的过滤原理为滤饼过滤,在过滤的过程中,晶体颗粒被截留在过滤介质的一侧,而不断增厚的滤饼层也逐渐形成了一个过滤介质层,而在介质的另一侧是滤出的清液.由于滤饼的可压缩性,随着滤饼层厚度的增加使其也越来越紧密,与之产生的过滤阻力也随之增大,而对滤饼两侧外加的压力差(或用压缩气体或抽真空)即为过滤过程的推动力, 因此,可由下列公式中推算出过滤速率:过滤速率=其中,过滤速率指的是在单位时间通过单位过滤面积所得的过滤后的液体量.推动力△P可由施加于过滤介质两侧的压差计算机电信息2005年第8期总第92期21n"OH如OOO●1223456368O5O5OOOOOOO●12234566O2468O368OO●●1●●2222m加如∞机电荡亳出来;阻力来自于两个方面,一是过滤网介质层的阻力,另一个是滤饼层的阻力.各类结晶在过滤过程中形成的滤饼层的阻力可以经过小样试验求出.2.2_3洗涤与洗涤时间:晶体洗涤的作用是把残留在滤饼中的滤液或者把溶于洗涤剂中的可溶物逐步置换掉, 保证药物晶体的纯度,它的原理是置换作用.然而,洗涤时间也可先做小样试验再决定.洗涤阶段一般分3个阶段,初始洗涤阶段,清洗出大部分母液; 中间洗涤阶段,其洗涤剂中的母液含量越来越少;后洗涤阶段,滤饼中大部分母液已被置换出来,滤饼层中的结晶颗粒为纯净的药物结品固形物.洗涤时间不是越长越好,而是从小样试验中找出一个最经济合适的时间及洗涤次数.2.2.4滤饼厚度:在选择"三合一"设备(尤其在决定过滤面积大小)时,应先推算一下晶体滤饼的厚度,根据下列经验公式可以估算出滤饼的厚度.4Wd/92×了【式中湿滤饼的厚度(指未干燥前厚度),mm;一湿滤饼的重量(可由小样试验),kg;卜湿滤饼的比容,g/ml,可由小样试验求出.拟选定的"三合一"过滤板的有效直径D,m;其中,W,d可以做小样试验得出,计算出来的滤饼厚度可与下列表(参考数值)中经验数值比对,如果厚度值靠近选定的规格,则说明选择正确.若有偏差则再选择其他数值的直径,计算后进行比对,找出最佳滤板直径.除了结晶非常松散极易过滤的物料外,当滤饼厚度超过500mm以上,由于在滤饼层产生阻力也越来越大,过滤时间加长,过滤效率下降,因此建议不宜随意增大滤饼的厚度.(具体比照见表2)3"三合一"设备的主要特点和功能3.1"三合一"设备的主要特点3.1.1多功能一体化操作"三合一"设备把搅拌,过滤,洗涤,干燥等工艺过程在同一台密闭设备内完成,因此避免了物料在转移过程22机电信息2005年第8期总第92期表2滤饼厚度选择中异物的混入和微生物的污染,使产品质量得到充分的保证.3.1.2自动控制,操作方便,减轻劳动强度,工艺控制更稳定"三合一"设备可以全自动进行晶体搅拌,过滤,滤饼的清洗,压碾龟裂缝隙,进行物料的干燥以及物料的自动排出等所有操作采用液压控制,操作稳定.3.1_3具备在位清洗和在位灭菌功能凡与物料接触的部件均可以进行全自动在位清洗,包括本体,管道,管接件,排料阀等,在自动清洗后,可以不移动及拆开零部件的状态下进行在位灭菌,便于做好设备的清洗验证和空罐的灭菌验证.3.1.4设备结构简单,生产环境得以改善"三合一"设备从进料开始到干燥后成品排出的全部过程在一台装置中完成,所需工艺设备的总数大幅度减少,起到一台顶多台常规过滤设备的作用.由十整个操作均在密封状态下进行,无论是液体,气体,粉尘均不排放在洁净室内,无污染和危害人体的因素存在,从而减少洁净区域的面积,降低工程总的投资费用.3.1.5符合GMP对原料药生产设备的要求在同一台设备中分别完成搅拌,过滤,洗涤,压碾,脱液,干燥和物料自动排出等单元操作,降低避免了环境对物料可能产生的污染,减少物料暴露时间,保证了产品内在质量,使该类型设备符合GMP的要求.3.2"三合一"设备的"五大"功能(见图4)3.2.1搅拌过滤功能:结晶罐中结晶后的物料(固液混悬物)进行搅拌均匀,然后过滤进行晶体与母液的固液分离.3.2.2滤饼清洗过滤功能:又称滤饼的淋洗或置换清洗,对易清洗的物料,可以不翻起晶体的滤饼层进行清翻S熏圆醯鞋鱼搅拌,过滤滤饼清洗脱液,延展干燥,it}出在线清洗与流消毒图4"三合一"设备的"五大"功能图洗,过滤.对于难于清洗的物料,可搅起晶体的滤饼层,用洗涤剂进行置换清洗及过滤,可进行一次,也可以反复进行几次,直到清洗干净,达到工艺要求为止.3.2.3脱液延展功能:对滤饼进行压碾,除去滤饼中的龟裂缝,克服过滤中的断路现象,用压空或真空方式,使过滤顺利进行,固液分离清晰.3.2.4干燥出料功能:低温真空干燥达到干燥标准指标后,可以自动出料.真空干燥时,抽真空可由罐体上面抽,也可以从罐体滤板下方抽,同时在简体夹套,搅拌轴,浆叶通入恒温热水对物料进行加热,从而达到干燥的目的.干燥后,开启搅拌阀和排料阀进行自动出料.3.2.5CIP和SIP功能:工艺操作结束后,在简体内和排料阀腔中对整个简体和排料阀进行在位清洗(内部均安装旋转喷淋球)清洗后再用蒸汽灭菌,完成CIP和SIP功能过程.4"三合一"设备的主要技术要求无菌级(化工级)产品,而自动操作式用于生产无菌级产品的设备.随着机电一体化的普及和模块化操作方式的发展,目前单纯采用手工操作方式的很少采用,大部分设备都采用机电一体化的模块式控制来完成整套工艺操作.非无菌级,无菌级两类不同要求设备在结构中的区别如表3所示.4.2对"三合一"设备的使用的工艺要求在选择使用"三合一"设备时,首先要弄清楚下列几表3非无菌级和无菌级设备的要求4.1"三合一"设备的选用要求"三合一"设备按用途可以分为二种,一种为非无菌级设备(化工级),即产品不需微生物指标检测;另一种为无菌级产品的设备,即产品需要检测无菌,热原,澄明度等指标."三合一"设备按操作方式来区分也有二种(手动操作和自动操作),在常规情况下,手动式用于非个工艺方面的要求:4.2.1处理对象(物料)的理化性状,即结晶后的固液混合悬浮液中的固含量.处理时的温度,料液的粘度,比重,pH值,每批处理量,结晶固体的形状和粒径等要求, 这样可以便于过滤板孔径和材质的选择.4.2.2所需洗涤剂(液)的种类,清洗方法,洗涤次数,温度,用量及DH值.机电信息2005年第8期总第92期23机电荡霉4.2-3对设备的具体工艺要求,如工作压力,工作温度, 加热方式,过滤方式等.4.2.4对电气配件及防爆等级的要求.4.2.5工艺过程设置的要求.以上基本要求清楚后,结合小样试验的数据,选择一款适用的型号设备,用于原料药物的生产.4.3"三合一"设备的制造与控制要求4.3.1"三合一"设备的制造要求4.3.1.1筒体材质与表面处理:对化工级(非无菌级)可选用304不锈钢制作,表面处理为机械抛光到表面平均粗糙度Ra~<0.8um;对无菌级设备,则宜全部选用316L不锈钢制作,表面处理(机械抛光+电抛)Ra≤0-3um.4.3.1.2筒体内部设置的清洗球,搅拌轴,浆叶,搅拌轴套(耐压波纹管)及功能管接口的材质与表面处理要求:对化工级(非无菌级)可选用304不锈钢,表面处理Ra≤0.8um;对无菌级设备,则选用316L不锈钢,表面处理(机械抛光+电抛)Ra≤0-3um.4.3.1.3自动卸料阀为无积液结构,无菌级设备材质为316L不锈钢表面处理(机械抛光+电抛)Ra~<0-3m, 阀杆套可选用聚四氟波纹管或耐压不锈钢波纹管;化工级设备可选用304不锈钢制造Ra≤0.8um.4.3.1.4设备上部的搅拌装置(电机,减速器等),材质可选用304不锈钢或普通钢材.电机减速器为固定式为好,仅仅使搅拌轴可以上下移动(也有的设备是轴,电机减速器上下一齐移动).固定部分用304不锈钢外罩壳包起来,便于清洁,使其更加符合GMP规范中无菌管理的清洁卫生制度的要求.4.3.1.5过滤板,盘,支撑架,无菌级设备用3l6L不锈钢制作,表面处理(机械抛光+电抛)Ra<~0.4lam;化工级的设备可用304不锈钢制作,表面处理为机械抛光Ra≤0.8um.4.4"三合一"设备的控制要求4.4.1"三合一"设备的控制配置及安装"三合一"设备的控制性能对使用性能的影响很大,一般的控制系统常采用可编程控器(PLC)集中控制,同时有些用户会配备并采用集散控制系统(DCS)或现场24机电信息2005年第8期总第92期总线系统(FCS)."三合一"设备在进行自控设计时要优先配置(DCS)或(FCS)的接口,以便用户可以联机,联网集中控制."三合一"设备控制部分按常规配置,分为两部分,一是控制箱,另一个是操作箱,为便于现场(在洁净室内)操作及临场控制,系统也可以采用触摸控制(HMI), 对工艺操作和整个机组进行监控.常规做法是:控制箱放在现场(洁净区)防爆区域内,所以必须使用防爆结构,如果把触摸屏放在洁净区内进行操作,则触摸屏也必须是防爆型产品.控制柜一般放在非防爆区域,采用非防爆结构.4.4.2"三合一"设备的控制目的与操作方式"三合一"设备的控制系统可控制搅拌浆叶的正转(jml~时针)/反转(逆时针),而浆叶的转速调整则由机组的变频调速器进行直接控制.搅拌浆叶的升降,过滤板盘的升降,卡箍的开/关,排料阀的开/关等工艺操作过程均由PLC控制的液压系统中的电磁阀来完成.在控制系统中设有手动和自动控制功能.在手动状况下,电机,电磁阀均可以按工艺过程进行控制和操作. 在安装完毕初期调试时,必须先用手动操作,对各类工艺参数进行测试,调整.另外,当设备正常自动运行遇到意外情况时,需紧急停车,即可用手动方式对故障进行排除.整个控制过程包括:搅拌,过滤,清洗碾压,抹平,干燥,排料及排料阀的清洗等过程.在自动控制时,也应该对工艺中每个工序都能有效地控制操作,而每个工序也可以进行组合,连续运行.4.5"三合一"设备的安装与系统配置要求4.5.1"三合一"设备的安装要求4.5.1.1无菌级设备安装于l万级洁净厂房,与结晶罐邻近分开安置(也可以同置于一室),并由卫生级管路连结.凡进入"三合一"设备中的物料,如晶体与母液混合浮悬液,压缩气体纯化水,注射用水,清洗剂(溶剂)等均需进行无菌过滤后方可加入简体里面.4.5.1.2化工级(非无菌级)设备可安装于一般生产区域或l0万级区域.4.5.2"三合一"设备的系统配置要求国S煮圃详见系统安装流程图(见图5),主要外接口有原料液进入,空气及氮气进入口,真空抽出管道,滤液排出管道,热水进出管道及固体物料排出,此外还可以根据工艺要求配备一定种类的外接管道.对晶体物料的表面进行机械性压碾,开始搅拌按逆时针旋转,一边压碾晶体表面,平整并修复滤饼上的裂纹;一边继续进行加压过滤或抽真空过滤.4.6.6干燥,真空干燥或加热空气干燥图5"三合一"设备的安装流程图4.6"三合一"设备的操作要求4.6.1进料过程开启容器上部的进料阀,把已经在结晶罐或反应罐中结晶好的物料放入"三合一"简体内,并搅拌均匀.4.6.2过滤甩干过程可以选用加压方式过滤或抽真空方式进行抽滤,同时也把搅拌浆叶降到晶体滤饼表面, 进行压碾并过滤.4.6.3淋洗晶体(物料)由容器上部的清洗球中加入规定的清洗球(液),喷淋球到晶体滤饼的表面进行抽滤清洗(又称置换清洗).4.6.4搅拌清洗淋洗后可以再从清洗喷淋球中加入清洗剂(液),并开启搅拌顺时针方向旋转,把晶体滤饼粉碎松开使其与清洗液充分混合呈糊状,并通过搅拌对晶体进行搅拌清洗.4.6.5压碾过滤,脱液开启真空阀门对筒体内进行减压,同时开夹套加热循环系统(简体,筒底,搅拌轴,浆叶),按工艺规定的温度进行真空干燥,届时也可以开搅拌,顺时针转动粉碎松开滤饼加快干燥,或更换方式用通入干燥的热空气对物料进行热空气干燥.4.6.7物料的排出,自动卸料按生产工艺规定的条件(时间,温度,真空度,水分)进行物料干燥,符合质量标准后,顺时针启动搅拌使干燥好的物料通过旋转的浆叶移到排出口,经排料阀自动排出.4.6.8在位清洗与在位灭菌卸料完毕后,即可对简体,排料阀进行在位清洗与在位灭菌.5小结本文以上海森松制药设备有限公司所生产的"三合一"(过滤,洗涤,干燥)多功能设备为蓝本,通过对该设备的特点与功能,结构与工作原理以及技术要求的详述,可体会到该设备在原料药生产中的运用价值,了解到设备运用的技术要求,这对推动国内原料药生产走向新的高点均有一定现实意义.上海森松制药设备有限公司所生产的"三合一"设备系日本技术产品,其溶入了世界先进洁净设备制造技术,在结构上着力对无菌产品应用的研发,故特别适用于无菌原料药的制备.【参考文献】[I]周立法."三合一"过滤洗涤干燥机组实施设备GMP验证的技术要求.制药机械,2004[2]化工原理.中国化学工业出版社机电信息2005年第8期总第92期25。
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2006年新车间杆菌肽洗涤过滤干燥机
清洗验证方案
文件编号：三合一清洗AmB-PV-F
1 目的
通过清洗验证，验证杆菌肽洗涤过滤干燥机清洗操作的适用性及有效性，确认按照清洗操作规程操作，设备上的杆菌肽的残留达到了规定的清洁限度要求，不会对下批或更换品种后的生产造成交叉污染。
2 系统简介
2.1 设备简图
电机
废乙醇或丙酮
2.2 概述：
洗涤过滤干燥机是将杆菌肽结晶液进行最后精处理的主要设备。
结晶液压入洗涤过滤干燥机进行过滤，收集滤液到废乙醇贮罐。
过滤完毕，氮气吹净液相，将搅拌桨下降至与滤饼刚好接触，通过搅拌桨位置读出滤饼厚度。
并据此计算出工业乙
醇、工业丙酮洗涤用量，按每次洗涤加量90～140L工业乙醇、工业丙酮分次洗涤。
洗涤液通过精滤器进入洗涤过滤干燥机。
先用工业乙醇洗涤，再用工业丙酮洗涤，浸泡一定时间后将液相过滤至废溶媒贮罐，用氮气吹净液相。
每次洗涤前将搅拌桨慢下到最低位置，疏松并搅拌滤饼。
在加洗涤液的同时，将搅拌桨上升至最高位置。
最后用氮气吹干60~120分钟。
开洗涤过滤干燥机搅拌，确认搅拌转速为最小值，将搅拌桨慢下至最低位置。
打开平衡阀、真空阀，保持一定的真空度。
打开夹套热水阀门，调节水温在所需范围内，待洗涤过滤干燥机温度（下部温度计）升到40℃以上时，开始进行真空干燥。
控制洗涤过滤干燥机温度，干燥36~37小时。
本系统为温州亚光机械制造有限公司生产的集过滤、洗涤、干燥为一体的三合一设备。
该设备为不锈钢制立式容器，由罐体装置、搅拌装置、轴端密封装置、升降机构、液压装置、罐底座（可拆卸）、加热装置、传动装置、过滤装置、卸料装置、取样装置、洗涤灭菌装置、行程指示装置、触摸屏与手动操作控制装置等部件组成。
可在同一容器内完成滤、洗涤、干燥全过程连续操作。
设备在真空状态下操作，实现固液分离；其内侧装有两个360°旋转的喷淋球，使清洗液均匀分布于容器内，通过升降桨叶搅拌将滤饼和清洗液混合，使浆状结晶及滤饼得到充分洗涤；滤饼被搅拌桨叶逐层刮松，均匀对滤饼加热，同时用热水对湿物料加热，加速蒸发干燥。
排气口安装有过滤精度为0.2µm的呼吸器，进罐溶媒经过0.2μm的过滤器。
管路全部使用卫生级不锈钢管道连接，设计和安装时避免了死角、盲端。
杆菌肽在生产过程中容易附着在洗涤过滤干燥机的内壁、搅拌桨等部位上。
在批号结束时，需要将这些残留在设备上的杆菌肽清洗干净才能进行下一批的生产，以避免对下一批产品产生污染。
两性霉素B不易溶于水，所以采用人工擦拭与三乙胺的乙醇溶液浸泡的方法，用注射用水进行最后的冲洗。
洗涤过滤干燥机每批清洗一次。
3 范围
本验证是对杆菌肽洗涤过滤干燥机的清洗方法的验证。
4 可接受的标准
4.1注射用水
4.2清洗水样
4.3表面擦拭样
3000g )
cm ()g/cm (B cm 222积洗涤过滤干燥机内表面的含量两性霉素每 ＜0.1%
其中：3000g 为试生产以来的最小投料量。
5 验证小组
6 验证方案 6.1 仪器仪表检测
a ） H PLC 仪
b ） 气相色谱仪
6.2 清洗方法
批号结束后，打开并卸下洗涤过滤干燥机底部滤板，1小时后操作人进入洗涤过滤干燥机内，用洁净抹布擦拭内壁、搅拌桨、波纹管、出料口等部位，直至目测无可见污物。
擦拭完毕后上好滤板。
拆洗真空捕集器。
打开洗涤过滤干燥机注射用水阀及两个清洗球阀，冲洗溶媒过滤器及洗涤过滤干燥机5～10分钟。
清洗过程中，开搅拌，打开洗涤过滤干燥机排水阀排水。
清洗结束后，排干净洗涤过滤干燥机中的水后关闭排水阀。
检查并确认结晶罐可以向洗涤过滤干燥机加三乙胺乙醇溶液。
打开洗涤过滤干燥机进料阀，用氮气将结晶罐内三乙胺乙醇溶液压到洗涤过滤干燥机中。
溶液压完后浸泡30～60分钟，浸泡时开着搅拌（搅拌桨处于最低位）。
浸泡结束后，打开洗涤过滤干燥机排水阀，排干净溶液。
排干净三乙胺乙醇溶液后从结晶罐向洗涤过滤干燥机中压注射用水，冲洗进料管道。
打开洗涤过滤干燥机注射用水阀及两个清洗球阀，冲洗溶媒过滤器及洗涤过滤干燥机15～20分钟。
清洗过程中，开搅拌，打开洗涤过滤干燥机排水阀排水。
清洗结束后，排干净洗涤过滤干燥机中的水后关闭排水阀。
6.3 取样方法
6.3.1清洗水样
在注射用水清洗过程中，取第5，10分钟的清洗水样各20ml；在清洗结束后，打开注射用水阀2~3分钟，由罐底排水处取最终淋洗水样20ml于洁净取样瓶中，标明名称、编号及取样日期。
6.3.2 表面擦拭样
6.3.2.1清洗结束后，用DMSO润湿棉签，并将其靠在溶剂瓶上挤压除去多余的DMSO，擦拭设备的指定部位A、B、C点（见设备简图）。
6.3.2.2将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。
擦拭过程应覆盖整个表面，翻转棉签，将棉签的另一面也在取样表面上擦拭，但与前次擦拭方向垂直（见下图）。
擦拭区域约为10cm×10cm，每擦拭一个区域，换一根棉签。
6.3.2.4擦拭完毕后将棉签放入盛有5mlDMSO的试管中，加塞，标识次序。
放置10min 钟使两性霉素B溶出，挤干棉签，用5mlDMSO润洗三次，测定DMSO溶液中两性霉素B的含量。
6.3.2.5 制备对照样品：按照6.3.2.2相关内容，湿润棉签，将棉签直接放入试管并加塞。
6.3.2.6 在试管上标明名称、位置、编号及取样日期。
6.3.3 取样方法验证
6.3.3.1 准备一块500×500mm的不锈钢板，平整即可。
6.3.3.2 用钢锥划出400×400mm的区域，每搁100mm划线，形成16个100×100mm 的方块。
6.3.3.3 精密称取0.0080g两性霉素B，DMSO溶解后用乙醇定容至50ml。
6.3.3.4 用微量移液器准确移取0.625ml上述溶液，分五次移至100×100mm的方块中，使其均匀分布。
6.3.3.5 根据实际转移的溶液体积计算单位面积的两性霉素B的含量（约1µg/cm2）。
6.3.3.6 自然干燥或用电吹风温和地吹干表面。
6.3.3.7 按照6.3.2.2擦拭表面，每擦一个方块（100cm2）换一根擦拭棒，共擦6个方块。
6.3.3.8擦拭完成后，将棉签放入盛有5mlDMSO的试管中，加塞。
放置10min钟使两性霉素B溶出，挤干棉签，用5mlDMSO润洗三次，测定DMSO溶液中两性霉素B的含量。
6.3.3.9 计算回收率和回收率的RSD。
6.3.3.10 可接受的标准
取样回收率大于70%，体现重现性多次取样回收率的RSD小于20%。
6.4 检查方法
6.4.1 污物目测
人工擦拭后，检查洗涤过滤干燥机罐壁、罐底、搅拌桨、波纹管及出料口处，无明显的目测污物。
6.4.2 HPLC法
表面擦拭样用HPLC法测定。
6.4.2气相色谱法
清洗水样用气相色谱法测定。
6.5 检查频率
全面检查设备的清洗效果3次，连续检查3批。
7 验证记录
8 数据分析
对检验数据进行统计分析，记录偏差及处理情况。
9 偏差分析
对验证实施中出现的偏差及处理情况进行评价，确认偏差级别。
10 验证小结
11 附录
回收率验证记录
年AmB-QX-01
洗涤过滤干燥机清洗检查记录
年AmB-QX-02 上次生产产品批号第次验证
上次生产产品批号第次验证
上次生产产品批号第次验证
洗涤过滤干燥机清洗验证检验记录
年AmB-QX-03。