药物遗传学 PPT课件
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药物遗传学
世纪60年代高达90%，目前发达国家已下降至5%～10%。
（二）胰岛素抵抗
胰岛素：胰岛β 细胞合成分泌的一种蛋白激素。 胰岛素受体：为大分子跨膜糖蛋白，由α 和β 两个亚单位 各2分子构成（α 2β 2） 。当胰岛素和受体结合后，激活酪 氨酸激酶，启动细胞内信号转导过程产生胰岛素效应（增 强细胞对葡萄糖的摄取利用等）。 胰岛素抵抗(insulin resistance, IR)：胰岛素作用的
异烟肼的乙酰化快慢发生率在世界不同地区和种 族存在较大差异。 慢代谢者：
埃及人：83%
白种人：49%～68%
黄种人：5%～20%
爱斯基摩人：5%
异烟肼代谢
分类 N乙酰基转移酶 活性（基因型） 快灭活者 慢灭活者
治疗效应
不良反应 （机制）
（二） 琥珀酰胆碱敏感性 案例13-2
临床诊断： G6PD缺乏症，伯氨喹啉型药物性溶血性贫血。
三、葡萄糖-６-磷酸脱氢酶缺乏症
葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症属于酶缺陷性遗传病，
以溶血性贫血为主要临床表现。
全世界约2亿人罹患此病。我国是本病的高发区之一，呈 南高北低的分布特点，患病率为0.2%～44.8%。主要分
布在长江以南各省，以海南、广东、广西、云南、贵州、
案例13-1 （一）异烟肼代谢
患者1：张某，男，28岁。临床诊断为双肺浸润型肺 结核进展期。强化期用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、 盐酸乙胺丁醇，常规剂量每日给药；巩固期用异烟肼、 利福平，常规剂量间日给药。在规律治疗约3周后方 痰结核菌检查转为阴性。治疗1月余后，出现右上腹 不适、腹胀等肝功能损害表现。异烟肼血浆半衰期约 为70分钟。 患者2：李某，男，31岁。临床诊断亦为双肺浸润型 肺结核进展期。治疗方案同上。治疗1周半后转阴。 治疗近2个月时出现双下肢远端对称性分布的深、浅 感觉减退等多发性神经炎表现。异烟肼血浆半衰期约 为200分钟。
药物毒理学：药物遗传毒性
第十六章 药物遗传毒性
1
药物
ADME
体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
单重 次复 给给
突畸 癌 变性 性 性
药药
毒毒
性性
2
遗传毒理学(Genetic toxicology)
❖基本概念 ❖意义与后果 ❖可能的机制 ❖遗传毒性的评价 ❖进展
(triradical, quadriradical)
11
12
13
14
二、遗传改变的后果
❖后果：外源物的遗传毒性
增加人类基因库的遗传负荷 引发肿瘤、出生缺陷等Biblioteka 15遗传与变异突变
图16-1 体细胞与生殖细胞突变的可能后果
16
三、可能的作用机制
17
染色体畸变、微小损害
图16-2 突变类型
18
图16-4
26
啮齿动物微核试验
27
4、用于检测DNA损伤的单细胞凝胶电泳试验
（single-cell gel electrophoresis, SCGE或Comet）
Non-Genotoxic substance
（7）双着丝点染色体 (dicentric chromosome) （8）倒位(inversion) （9）异位(translocation) （10）插入和重复
(acentric ring) （6）环状染色体
(insersion and duplication) （11）辐射体
(ring chromosome)
10
B.结构畸变（structural aberration）
1
药物
ADME
体内的靶部位
一般药理 （安全性药理）
局部毒性
一般毒性
特殊毒性 （三致）
全身毒性 免疫毒性
致致 致
单重 次复 给给
突畸 癌 变性 性 性
药药
毒毒
性性
2
遗传毒理学(Genetic toxicology)
❖基本概念 ❖意义与后果 ❖可能的机制 ❖遗传毒性的评价 ❖进展
(triradical, quadriradical)
11
12
13
14
二、遗传改变的后果
❖后果：外源物的遗传毒性
增加人类基因库的遗传负荷 引发肿瘤、出生缺陷等Biblioteka 15遗传与变异突变
图16-1 体细胞与生殖细胞突变的可能后果
16
三、可能的作用机制
17
染色体畸变、微小损害
图16-2 突变类型
18
图16-4
26
啮齿动物微核试验
27
4、用于检测DNA损伤的单细胞凝胶电泳试验
（single-cell gel electrophoresis, SCGE或Comet）
Non-Genotoxic substance
（7）双着丝点染色体 (dicentric chromosome) （8）倒位(inversion) （9）异位(translocation) （10）插入和重复
(acentric ring) （6）环状染色体
(insersion and duplication) （11）辐射体
(ring chromosome)
10
B.结构畸变（structural aberration）
药物遗传学PPT课件
苯乙肼、肼苯哒嗪、磺胺二甲嘧啶、普鲁 卡因胺、硝西泮、甲基硫氧嘧啶、氨基砜 等药物的代谢也都经过N－乙酰化作用， 也都有快、慢两种类型。
慢乙酰化者使用肼苯达嗪和普鲁卡因胺时 发生狼疮样副作用的频率较高。
二、 琥珀酰胆碱敏感性
琥珀酰胆碱（succinylcholine）是外科麻醉用的 肌肉松弛剂，其作用部位在骨骼肌的神经肌肉接头 处，它能阻断电冲动传递到肌纤维，从而导致肌肉 张力下降，骨骼肌松弛。
常染色体不完全显性遗传，有遗传异质性。 恶性高热的一种形式是由ryanodine受体基
因（RYR1）突变引起的。ryanodine受体 是肌质网钙离子释放通道。
Trask（1993）用荧光原位杂交将RYR1基 因定位于19q13.1。
五、酒精代谢与酒精中毒
症状：面红耳赤，皮温升高，脉搏、心跳加快 0.3~0.5ml/kg
遗传对药物代谢的控制: 1.多基因控制
有些药物在人群中呈连续变异（单峰常态曲线）
药物代谢差异的个体分布
个 体 数
多基因 对不同药物的各种反应方式
2. 单基因控制 一些药物的代谢在人群中是不连续变异，表现
为双峰或三峰。
个
体
数
RR Rr
rr
单基因
个
体
RR
数
Rr
r
r
单基因
对不同药物的各种反应方式
N-乙酰基转移酶
基因簇定位 ：8p23.1-p21.3 快灭活者：RR 慢灭活者：rr （N-乙酰基转移酶缺陷） 杂合子：Rr（具有中等水平的乙酰化灭活速度）
NAT1：催化对氨基水杨酸和对氨基苯甲酸等药 物的乙酰化代谢，无遗传多态性。
NAT2：催化异烟肼等肼类化合物及具有致癌性 的芳香胺或杂环胺类化合物的乙酰化代谢，有 遗传多态性；可发生不同形式的点突变，致N乙酰基转移酶不稳定，活性降低，成为慢灭活 型。
药物遗传学
３、药物遗传学的差异也可能成为一种理想的 筛选高风险家族和在受某些化学物质影响 之前对高风险的人群进行筛选的方法。
化学物质的体内代谢也可能受到特定基 因型的制约，例如： “不耐受乳糖”：成年型乳糖酶缺乏活 性 “中国餐馆综合征”：谷氨酸钠过敏 “酒精中毒”：乙醇脱氢酶活性及同工 酶组成
药物基因组学
4、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症
G6PD基因定位于Xq28，G6PD缺乏症呈 X连锁不完全显性遗传，男性半合子呈显 著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大。 其基因的主要突变形式是点突变，由此而 产生的生化变异型已报告400种以上，中 国人中有30多种。
临床表现： 1）酶活性严重缺乏伴有非代偿性慢性溶血。特
遗传因素影响药物代谢过程的几个途径：
1.药物的摄入与吸收: 药物摄入主要有口服和注 射两种形式，一些药物的吸收需借助膜蛋白的转 运。若膜蛋白异常就会影响药物吸收。
例：恶性贫血患者与Vit B12的吸收
2.药物的分布：许多药物在血液中与特殊的血浆 蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会 影响药物在体内的分布。
导致VitB6缺乏（80%），继而引起神经损害，服用时 合用VitB6消除 ；
2）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。
此外，肼苯达嗪，普鲁卡因酰胺、氨 苯砜、SASP也由N-乙酰基转移酶灭活，在 慢灭活折前两者易出现狼疮样副作用，后 两者易出现血液副作用。
同时患有结核病和癫痫的病人在服用 苯妥英钠时，异烟肼慢灭活者体内的异烟 肼含量高可抑制肝脏氧化酶对苯妥英钠的 作用而使苯妥英钠达到毒性水平。
例：异烟肼的乙酰化作用
药物代谢的遗传变异 1、无过氧化氢酶血症（AR）
临床表现：使用H2O2后创面呈棕黑色 半数患者患齿槽溃、 齿龈畏缩和牙齿脱落
化学物质的体内代谢也可能受到特定基 因型的制约，例如： “不耐受乳糖”：成年型乳糖酶缺乏活 性 “中国餐馆综合征”：谷氨酸钠过敏 “酒精中毒”：乙醇脱氢酶活性及同工 酶组成
药物基因组学
4、葡萄糖－6－磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症
G6PD基因定位于Xq28，G6PD缺乏症呈 X连锁不完全显性遗传，男性半合子呈显 著缺乏，女性杂合子酶活性变异范围大。 其基因的主要突变形式是点突变，由此而 产生的生化变异型已报告400种以上，中 国人中有30多种。
临床表现： 1）酶活性严重缺乏伴有非代偿性慢性溶血。特
遗传因素影响药物代谢过程的几个途径：
1.药物的摄入与吸收: 药物摄入主要有口服和注 射两种形式，一些药物的吸收需借助膜蛋白的转 运。若膜蛋白异常就会影响药物吸收。
例：恶性贫血患者与Vit B12的吸收
2.药物的分布：许多药物在血液中与特殊的血浆 蛋白结合，输送至身体各处。血浆蛋白的异常会 影响药物在体内的分布。
导致VitB6缺乏（80%），继而引起神经损害，服用时 合用VitB6消除 ；
2）异烟肼能抑制苯妥英钠羟化酶活性。
此外，肼苯达嗪，普鲁卡因酰胺、氨 苯砜、SASP也由N-乙酰基转移酶灭活，在 慢灭活折前两者易出现狼疮样副作用，后 两者易出现血液副作用。
同时患有结核病和癫痫的病人在服用 苯妥英钠时，异烟肼慢灭活者体内的异烟 肼含量高可抑制肝脏氧化酶对苯妥英钠的 作用而使苯妥英钠达到毒性水平。
例：异烟肼的乙酰化作用
药物代谢的遗传变异 1、无过氧化氢酶血症（AR）
临床表现：使用H2O2后创面呈棕黑色 半数患者患齿槽溃、 齿龈畏缩和牙齿脱落
药物遗传学学习
第35页/共66页
5. CYP2D6突变临床意义
指导用药
例去甲替林经CYP2D6 代谢解毒
EM: 75-150mg/d PM: 10-20mg/d
第36页/共66页
back
• 恶性高热：全身麻醉时发生的罕见并发症。 患者应用全身性麻醉剂或肌肉松弛剂时，出现肌 强直, 心动过速、出汗、发绀、呼吸困难、电解 质紊乱，体温升高＞42℃, 溶血性凝血，神经系 统障碍，甚至心脏停博致死。 及时注射普鲁卡因或普鲁卡因胺。
第16页/共66页
back
异烟肼：抗结核药物。 代谢：异烟肼乙酰化。
O NH2
NH
N
异烟肼
失活 排出
第17页/共66页
1. 遗传变异
N-acetyl transferase 2
显性纯合子 杂合子
快失活者
NAT2基因, 8p-q
肝细胞 表达
乙酰基 转移酶
隐性纯合子 慢失活者
不同药物反应
第18页/共66页
控制
第4页/共66页
一、药物反应的遗传基础
第5页/共66页
药物摄入机体后，经过吸收、分布，仅有一部分药物与靶细胞（受体）相互作用， 发生药效，大部分药物经过降解或转化排出体外。
药物反应的遗传基础表现在：
药动学：遗传因素对药物吸收、分布、 生物转化和排泄影响。 药效学：遗传因素对药物发挥作用大 小的影响。
第6页/共66页
遗传因素对 药动学的影响
药物代谢的过程 生物转化的主要方式 遗传因素对药动学的影响
第7页/共66页
1 药物代谢(解毒)，是机体摄入药物
药 后，在体内经历的过程。 物
代 谢
吸收
分布
生物转化 排出体外
5. CYP2D6突变临床意义
指导用药
例去甲替林经CYP2D6 代谢解毒
EM: 75-150mg/d PM: 10-20mg/d
第36页/共66页
back
• 恶性高热：全身麻醉时发生的罕见并发症。 患者应用全身性麻醉剂或肌肉松弛剂时，出现肌 强直, 心动过速、出汗、发绀、呼吸困难、电解 质紊乱，体温升高＞42℃, 溶血性凝血，神经系 统障碍，甚至心脏停博致死。 及时注射普鲁卡因或普鲁卡因胺。
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back
异烟肼：抗结核药物。 代谢：异烟肼乙酰化。
O NH2
NH
N
异烟肼
失活 排出
第17页/共66页
1. 遗传变异
N-acetyl transferase 2
显性纯合子 杂合子
快失活者
NAT2基因, 8p-q
肝细胞 表达
乙酰基 转移酶
隐性纯合子 慢失活者
不同药物反应
第18页/共66页
控制
第4页/共66页
一、药物反应的遗传基础
第5页/共66页
药物摄入机体后，经过吸收、分布，仅有一部分药物与靶细胞（受体）相互作用， 发生药效，大部分药物经过降解或转化排出体外。
药物反应的遗传基础表现在：
药动学：遗传因素对药物吸收、分布、 生物转化和排泄影响。 药效学：遗传因素对药物发挥作用大 小的影响。
第6页/共66页
遗传因素对 药动学的影响
药物代谢的过程 生物转化的主要方式 遗传因素对药动学的影响
第7页/共66页
1 药物代谢(解毒)，是机体摄入药物
药 后，在体内经历的过程。 物
代 谢
吸收
分布
生物转化 排出体外
药物遗传学
药物遗传学（pharmacogenetics）药物遗传学（pharmacogenetics）是生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。
临床医生在使用某些药物时，必须遵循因人而异的用药原则。
因为在群体中，不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性（idiosyncracy）。
特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景。
药物遗传学- 概述药物在体内要经过吸收、分布、代谢和排泄，才能完成药物发挥药效的过程。
在此过程中，许多环节都与酶和受体的作用密切相关。
倘若决定这些酶或受体蛋白的基因出现变异或缺陷，必将导致药物代谢发生异常反应。
因此，有必要深入了解遗传变异对药物反应的影响及其分子基础，并据此预测对药物异常反应的个体，从而进行有效的防治。
对药物遗传学的研究，已揭示了许多药物异常反应的遗传基础和生化本质，这对于指导临床医生正确掌握用药的个体化原则，防止各种与遗传有关的药物反应都具有指导价值。
药物遗传学药物遗传学（pharmacogenetics）是生化遗传学的一个分支学科，它研究遗传因素对药物代谢动力学的影响，尤其是在发生异常药物反应中的作用。
临床医生在使用某些药物时，必须遵循因人而异的用药原则。
因为在群体中，不同个体对某一药物可能产生不同的反应，甚至可能出现严重的不良副作用，这种现象称为个体对药物的特应性（idiosyncracy）。
特应性产生的原因相当部分取决于个体的遗传背景。
药物反应的个体差异是临床实践和药物发展的主要问题，它能导致治疗失败或ADR。
对美国39所医院的预期分析研究表明，6.7%的住院病人曾发生过严重ADR，其中0.32%是致命的，ADR导致了美国每年100，000人死亡，是住院病人第四至第六大死亡原因。
是什么决定了个体发生ADR的风险？这种药理变化有多少能被预测？药物的不良反应有多少能被预防？这些将是这篇综述中所涉及的问题。
第九章_药物遗传学
药物基因组学与基因 单核苷酸多态性（ 单核苷酸多态性（SNPs）分析 ）
消化道腺癌5-FU化疗敏感性与亚甲基四氢叶酸还原酶 例：消化道腺癌 化疗敏感性与亚甲基四氢叶酸还原酶 (methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR) 基因 ) 基因C677T 多态性的关系 核酸切除修复（NER）系统ERCC2（即XPD）基因 核酸切除修复（ ）系统 （ ） Lys751Gln（A C）、 ）、Asp312Asn（G A）、 ）、C156A （ ）、 （ ）、 ），XRCC1基因 基因Arg399Gln（G A）与铂类 （silent, C A）， ）， 基因 （ ）与铂类 药物的化疗敏感性 的化疗敏感性。 药物的化疗敏感性。 二氢嘧啶脱氢酶活性与5-FU毒性之间的关系。 毒性之间的关系 二氢嘧啶脱氢酶活性与 毒性之间的关系。
药物代谢相关蛋白的多态性与药物反应的关系
基因座 表型 药物
异烟肼 氨苯砜
反应改变
减慢， 减慢，毒性神经炎 减慢， 减慢，膀胱癌
N－乙酰转移酶 乙酰化加快 － 或减慢 二氢嘧啶 脱氢酶 灭活降低
5－氟尿嘧啶 增强毒性作用 － 药物反应发生改变 对哮喘的控制作用 减弱 治疗效果的多样性 耐药
儿茶酚-O-甲基 甲基化水平增 左旋多巴 甲基 儿茶酚 转移酶 高或减低 甲基多巴 2肾上腺素受体 下调作用增强 沙丁胺醇 肾上腺素受体 5-羟色胺受体 羟色胺受体 多药耐药相关 蛋白 可变的多态性 录氮平 阿霉素， 肿瘤细胞高表 阿霉素，长 春新碱等 达
G6PD缺乏者可诱发贫血的药物 G6PD缺乏者可诱发贫血的药物
药物类别
1. 抗疟药 2. 解热镇痛药 3. 呋喃类 4. 磺胺类 5. 砜类 6. 其它
《药物遗传学》ppt课件
第十一章 药物遗传学 pharmacogenetics
第一节 药物反应的遗传基础 第二节 药物代谢异常的遗传变异 第三节 生态遗传学 第四节 药物基因组学 第五节 药物表观遗传学
12/23/2019
杨利丽
1/70
Same symptoms, Same findings, Same disease?
17/70
N-acetyl transferase 2
显性纯合子 杂合子
•快失活者
遗传特性
NAT2基因, 8p22
肝细胞表达
乙酰基转移酶
隐性纯合子 •慢失活者
• 不同药物反应
12/23/2019
18/70
• 临床表现（副作用）
慢失活者
半衰期 2~4.5h; 引发多发性神经炎, 原因：VitB6(吡哆
Pseudocholinesterase, or Butyrylcholinesterase
12/23/2019
15/70
(Eu、Ea、Es、Ef)
伪胆碱酯酶基因(BChE)的变异型
名称(缩写)
突变
正常(Eu, usual) 非典型
(Ea,Atypical)
无
70GAT→GGT
(Asp70Gly)
患者因某些诱因导致过敏性状 — 溶血性贫血。
药物
蚕豆病
蚕豆
食物
感染
12/23/2019
20/70
1. G6PD的特性
分布：广泛分布生物的细胞质中(管家酶)。 作用：通过控制磷酸戊糖代谢,影响还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的产生。
影响红细胞稳定性
12/23/2019
21/70
2. G6PD缺乏症的病理
第一节 药物反应的遗传基础 第二节 药物代谢异常的遗传变异 第三节 生态遗传学 第四节 药物基因组学 第五节 药物表观遗传学
12/23/2019
杨利丽
1/70
Same symptoms, Same findings, Same disease?
17/70
N-acetyl transferase 2
显性纯合子 杂合子
•快失活者
遗传特性
NAT2基因, 8p22
肝细胞表达
乙酰基转移酶
隐性纯合子 •慢失活者
• 不同药物反应
12/23/2019
18/70
• 临床表现（副作用）
慢失活者
半衰期 2~4.5h; 引发多发性神经炎, 原因：VitB6(吡哆
Pseudocholinesterase, or Butyrylcholinesterase
12/23/2019
15/70
(Eu、Ea、Es、Ef)
伪胆碱酯酶基因(BChE)的变异型
名称(缩写)
突变
正常(Eu, usual) 非典型
(Ea,Atypical)
无
70GAT→GGT
(Asp70Gly)
患者因某些诱因导致过敏性状 — 溶血性贫血。
药物
蚕豆病
蚕豆
食物
感染
12/23/2019
20/70
1. G6PD的特性
分布：广泛分布生物的细胞质中(管家酶)。 作用：通过控制磷酸戊糖代谢,影响还原型辅酶Ⅱ(NADPH)的产生。
影响红细胞稳定性
12/23/2019
21/70
2. G6PD缺乏症的病理
药物遗传学
为什么？
是嵌合体（胚胎早期Ｘ
染色体整的理课件随机失活）
19
第三节 生态遗传学
生态遗传学（ecogenetics）：
是研究群体中不同基因型对各种环境因子的特 殊反应方式和适应特点的一门遗传学分支学科。
一、乙醇中毒
（一）临床表现： 1.面部潮红、皮温升高、脉搏加快，严重者昏迷、死亡等急性中毒症状； 2. 各类精神障碍，精神病、器质性综合征和人格改变等。
②如同时患有结核和癫痫, 较高的异烟肼含量可抑制肝脏氧化酶对苯妥英 钠的作用,导致苯妥英钠中毒；
注意： 苯乙肼、肼苯哒嗪、磺胺二甲嘧啶、普鲁卡因胺、氨基砜等多种
药物都经过N-乙酰基转移酶作用，为整理此课件都有快慢两种类型。
11
四、 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症(蚕豆病)
（glucose -6-phosphate dehydrogenase， G6PD ）
整理课件
18
6.Ｇ６ＰＤ的临床变异型（分三类）(12/78)
G6PD 类型
<１０％ 无诱因反复发作的慢性溶血 １０～６０％ 服用伯氨喹啉等药后溶血 ６０％～１００％ 或＞１５０％ 一般不溶血
G6PD缺乏症的细胞遗传学
男性是半合子，呈G6PD显著性缺乏 女性为杂合子，（正常水平和G6PD缺乏红细胞）
几天后
出现血红蛋白 尿、黄疸、贫 血等急性溶血 反应（因红细 胞破坏）红细 胞记数 Hb浓 度
整理课件
偶然可因 大量溶血 死亡
14
3.临床应注意的问题: G6PD缺乏症是一些临床常见药物性溶血的遗传基础。
整理课件
15
4. G6PD缺乏症发病机制：
血红蛋白巯基氧化
红细胞膜上 的巯基氧化
药物遗传学
性;ADH2编码β链 ,在胎儿及成人肺和肝内有活性。
ADH2具有多态性 大多数白种人ADH由β1β1组成， 90%的黄种人ADH由β2β2组成。 β2β2酶活性约为β1β1酶活性的100倍。 因而，大多数白种人饮酒后产生乙醛较慢，黄种 人则蓄积乙醛速度较快，易出现酒精中毒症状。
（2）乙醛脱氢酶（ALDH）
高胆固醇血症 G6PD缺乏 麸质敏感性 钠-钾泵缺陷
动脉粥样硬化 蚕豆病 腹泻病 高血压
续上表
牛奶 乳糖酶缺乏 乳糖不耐受性 酒精 非典型乙醇脱氢酶(ADH) 酒精中毒 味精 谷氨酸钠敏感性 中国餐馆综合征 草酸盐 高草酸尿症 肾结石 吸入物 灰尘 α1-抗胰蛋白酶缺乏 肺气肿 香烟 AHH诱导性 肺癌 变态反应原 特异性反应 哮喘 感染 免疫缺陷 脊椎炎
有2种同酶：
ALDH1
ALDH2
白种人有ALDH1和ALDH2两种同工酶，氧化乙醛的速
度 比 较 快 ； 黄 种 人 中 约 50% 的 人 仅 有 ALDH1 而 无 ALDH2，因此氧化乙醛的速度比较慢,所以多数黄种 人较白种人对酒精耐受性低。
基因突变→血中伪胆碱酯酶活性↓→琥珀 酰胆碱降解速度↓→作用时间↑→引起个体持续 的呼吸肌麻痹。 基因
伪胆碱酯酶
CH2-COOH-胆碱
CH2-COOH-胆碱 琥珀酰胆碱 (有活性）
CH2-COOH
CH2-COOH-胆碱 琥珀酰单胆碱 （无活性）
CH2-COOH
CH2-COOH 琥珀酸
＋胆碱
呼吸暂停延长
临床表现：
慢灭活者：易发生多发性神经炎（即周围神
经炎）症状，如麻木针刺感，烧灼感，手足
疼痛，步态不稳。 快灭活者：出现肝脏中毒症状，如：食欲差，
16药物遗传学
基因定位于
4q22
三个基因的表达具有组织器官和时期 的差异性。成人主要是 白种人 为 ADH21 等位基因， 编码 1链，形成 11二聚体； 90％黄种人 为 ADH22 等位基因， 生成 2 链，形成 22 二聚体。
22 的活性 >> 11活性
(succinylcholine sensitivity)
琥珀酰胆碱（succinylcholine） 肌肉松弛药。作用在骨骼肌神经肌肉接 头处，阻断神经冲动到达肌纤维，使骨 骼肌松弛。
琥珀酰胆碱的代谢
伪胆碱酯酶
o o (CH3)3+N-CH2CH2—O-CCH2CH2C-O-CH2CH2-N+(CH3)3
（芳基胺类药物N－乙酰化 ） （异烟肼等灭活）
◆ 酶蛋白分别为 33 kD 、31kD
◆ NAT2基因突变
NAT2常见等位基因
等位基因
NAT2*4 (野生) NAT2*5A (M1) NAT2*6B (M2) NAT2*7B (M3)
位置与突变情况
191G 282C 341T 481C 590G 857G 341C 481T 590A 282T 857A
◆基因突变与酶活性
NAT2*4 (野生) NAT2*5A (M1) NAT2*6B (M2) NAT2*7B (M3) 野生型酶 活性降低 活性降低 活性降低
◆表型(快灭活、慢灭活)的遗传方式
NAT2*4为快灭活型(野生型)等位基因， 其余为慢灭活型等位基因。
快灭活者 —— 异烟肼半衰期45-80分钟。
药物遗传学 Pharmacogenetics
１．什么是药物遗传学？它是研究什么的？
２．药物在题内的代谢是受遗传控制的!!