《医学生化遗传学》PPT课件
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第十章生化遗传病精品PPT课件
A.重型β地中海贫血
患者不能合成β链 α链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发
生严重的溶血反应，引起肝脾增大。 组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨
质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额 隆等特殊的“地中海贫血面容”。
B.中间型β地中海贫血
•
一般是β+地中海贫血基因的纯合子，患者的基因
2.3 地中海贫血的分子机制
α地中海贫血的分子机制
基因缺失：主要，缺失型α地中海贫血 基因突变：非缺失型α地中海贫血
地中海贫血的分子机制
基因缺失 基因突变： 主要
编码序列突变； 转录调控序列突变（TATA box)； RNA加工和修饰信号序列突变（GT-AG接头）
小结
1. 血红蛋白的分子结构及其发育演变过程 2. 镰形红细胞贫血症的特点。 3. 地中海贫血的类型与特点。
生化遗传病
DNA
RNA
Protein
基因的突变可引起蛋白质的相应改变
基因突变
蛋白质改变
轻微的突变引起多态性, 严重的突变表现为生化遗传病
按照缺陷蛋白对机体产生影响的差异， 生化遗传病可以分为分子病和酶蛋白病
生化 遗传病
分子病
由于基因突变造 成蛋白质分子结 构或合成量的异 常，从而引起机 体功能障碍的一 类疾病。
b.无义突变
Hb Mckees-Rock
β 145 TAT 酪氨酸
TAA 终止
c. 终止密码突变
碱基序列 139 140 141 142 143 144 145 146
正常血 红蛋白
AAA UAC CGU UAA GGU GGA GCC UCC
丝 赖 酪 精 （终止）
第10章 生化遗传学.ppt
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
第十章 生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
医学遗传学课件：第8章 生化遗传学
•α2起始密码子ATG→ACG
无功能mRNA
•Hb Quong Sze (α125亮→脯) 二聚体形成受阻
•α2多聚A信号AATAAA→AATAAG
RNA切割和多聚腺 苷化突变体
•Hb Constant Spring (α终止→谷胺) mRNA不稳定
2.移码突变
•α1密码子14TGG－T
α-LCR区 无功能mRNA
(地2)
– ／–
– ／
临床类型
Gene缺失程度不同，临床症状表现不同，临床分为四类
Gene型 类 型
产物
临床症状
1 - -/- - α地1纯合子 无α链，γ4 HbBarts胎儿水肿
（严重缺氧、贫血、心衰）
2 - -/- α α1α2杂合子 α链↓，β4 HbH 溶血性贫血
3 - -/αα α1αA 杂合子 α链↓，轻型， 轻或无症状
– α基因的缺失
• 非缺失（微缺失）
串联重复基因：易在减数分裂 时发生非同源配对而发生不等 交换
– 碱基取代、缺失、插入、移码等
• 5’转录控制信号、外显子密码、终止密码 • 内含子拼接信号、共有序列 • 外显子和内含子潜在的拼接部位 • 3’多聚腺苷化信号
α珠蛋白生成障碍性贫血
突变类型
分子缺陷
1.核苷酸取代
血红蛋白
血红蛋白的分子结构
珠蛋白 血红素
2×α链 2×非α链
α Alfa β beta γ gama δ delta ε epsilon ζ zita Ψ pusai θ theta
血红素
血红蛋白
血红蛋白的结构
• 一、二级结构：
– 氨基酸排列顺序及 多肽链螺旋
• 类α链：（α、ζ） 141个氨基酸
生化遗传病ppt课件
一．
重型地中海贫血患儿
一．
父母均为-地贫 基因携带者。 姐15岁，妹11岁 ，均为重型-地 中海贫血者
二．
重 型 地 中 海 贫 血
父亲
母亲
子1
子2
子3
子4
β地中海贫血遗传规律示意图
β-地贫临床表现
轻型： 无症状，轻度贫血，肝脾不肿大； 中间型： 幼童期后逐渐出现肝脾肿大，轻度黄疸，贫 血面容。 重型： 贫血面容，重度贫血，黄疸，必须输血维持 生命，如不治疗多于5岁前死亡。
生化遗传病
朱劲华
概念
一．
生化遗传病又称分子病和遗传 性酶病，是由基因的缺陷引起 的，由于基因的缺陷造成蛋白 质的异常，使得人正常的生理 生化功能被扰乱，从而表现出 来的各种病症。
血红蛋白病
一．
血红蛋白病是指珠蛋白分子结 构异常或合成量异常引起的疾 病。分为两类，一类是珠蛋白 结构异常引起异常血红蛋白病 ，一类是珠蛋白数目异常造成 的地中海贫血。
镰型红细胞
镰型红细胞
一．
二．
HbS杂合体（HbAHbS）个体既含正常 的血红蛋白HbA（α2β2），也含镰 形细胞血红蛋白HbS（α2β2S）， 一般无临床症状，但在严重缺氧时 （例如在高海拔地区），红细胞就 会部分镰变呈现镰状细胞特征。 HbS纯合子（HbSHbS）个体不能合成 正常的β链，血红蛋白组成只有 α2β2S，表现为镰状细胞贫血症。
镰形细胞贫血症
由于患者红细胞中的血红蛋白的β珠蛋白 链第6位的谷氨酸被缬氨酸替代（错义突 变），形成HbS（α2β26谷→缬）所致 。在氧分压低的毛细血管，溶解度低的 HbS易聚合成凝胶化的棒状结构，使红细 胞发生镰变，导致其变形能力降低，当 它们通过狭窄的毛细血管时，易挤压破 裂，引起溶血性贫血。另外，镰变细胞 使血液粘度增加，阻塞微循环，致使组 织局部缺血缺氧，甚至坏死，产生剧痛 。
生化遗传学PPT课件 (2)
一有δβ融合基因，无δ、β基因 另一有βδ融合基因，δ、β基因
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
10.1.3 地中海贫血
地中海贫血(thalassemia)是最常见的人类单基 因遗传病，突变造成血红蛋白合成障碍或稳定 性下降，又称珠蛋白生成障碍性贫血。
α地中海贫血 (α- thalassemia)
β地中海贫血 (β- thalassemia)
10.1.2.3 造成地中海贫血表现的血红蛋白结构变异型
大多数此类突变主要影响mRNA 或蛋白质的合成速率
HbE
Hb Lepore和Hb anti-Lepore
β26谷→赖，β珠蛋白 的合成速率下降，引 起轻度地中海贫血样 表现。最常见的结构 异常的血红蛋白
减数分裂时δ和β基因间发生错 配和不等交换，产生两种不同 染色体
反复自发性或在轻微损伤后出血不止，体 表、体内任何部分均可出血。
10.2.2 血友病A
成分
凝血Ⅷ因子即抗血友病球蛋白（AHG）遗传性缺乏 Ⅷc具有Ⅷ因子凝血活性 ⅧAg是Ⅷ因子凝血活性的载体蛋白
遗传
发病及 治疗
X连锁隐性遗传。基因位于Xq28的近侧，长 186kb，26个外显子，编码2332个氨基酸 。 基因突变涉及核苷酸取代、缺失、插入和移码
分子机制 突变、缺失
类型
重型地中海贫血 β地中海贫血性状
10.1.3.2 β地中海贫血
β0 地中海贫血
单倍体的突变β基因完全不能合成β链
β+ 地中海贫血
突变β基因造成β链合成量降低，但仍能合 成部分β链
β珠蛋白基因的突变类型
突变类型
1．核苷酸取代
(1) β-28核苷酸A→C (2) βIVS-1第1核苷酸G→A (3) βIVS-1第5核苷酸G→C (4) βIVS-2第654核苷酸C→T (5) β第17密码子A→T (6)Hb Knossos(β27丙→丝)
(医学课件)人类生化遗传病PPT演示课件
四聚体
珠蛋白肽链： 类 α ——α 、 ζ
（原始α ；zita ）
类 β— — 单 β、Gγ（甘136）、 体 3
What is Hemoglobin?
血红素（hoem、heme） 血红蛋白 （Hemoglobin） 珠蛋白 （globin）
4
2、血红蛋白的发育变化——协调平衡出现交替消长
正常血红蛋白的组成和发育 变化
10
HbS HbS 早期死亡，预后不佳
纯
合
子
—
—
HbA HbS 杂 大部分无临床症状。
合
子
—
—
细胞镰状；轻慢贫血
AR遗传， 11p15.5 （ β 链）
11
HbS
镰型细胞贫血
12
2）.
血红蛋白M病（ Hb M病）：
高铁血红蛋白血症；AD遗传 Fe原子特定的组aa连接（ α 87， β 92）
β 63）
TCC(丝氨酸）丢失1个C，
第142位终止密码TAA变为可读密码
AAG（赖氨酸），翻译至147位终止。
α 链146aa
18
3）整码突变：
三联体密码子的缺失或插入， 只是突变区减少或增加相应aa 。 Hb Gun Hill——β 链第91位--第95位5个aa 缺失 Hb Grady ——α 链第117-119位 插入苯丙aa -苏aa-脯aa
发育阶段 组成
血红蛋白类型
分子
胚 胎
ζ 2ε 2 Hb
Hb
Gower
I
Gower
II ζ5
α 2ε2
HbPortland
（二） 人类珠蛋白基因及其表达
紧密连锁 ； 进化、重复形成；
《医学遗传学》ppt课件
3
基因突变影响基因表达和调控 突变影响基因的表达和调控，导致细胞生长、分 化和凋亡异常，进而引发疾病。
常见基因突变导致疾病案例
镰状细胞贫血
由β-珠蛋白基因突变引起，导致 红细胞形态异常和功能缺陷。
囊性纤维化
由囊性纤维化跨膜传导调节因子 （CFTR）基因突变引起，导致 呼吸道、消化道和生殖道黏液分 泌异常。
重要性
随着医学和遗传学的发展，越来越多的遗传性疾病被发现和认识，医学遗传学 在医学领域中的地位日益重要。它对于疾病的预测、诊断、治疗和预防具有重 要意义，有助于提高人类健康水平和生活质量。
医学遗传学发展历史及现状
发展历史
医学遗传学的发展经历了从经典遗传学、分子遗传学到现代遗传学的历程。随着人 类基因组计划的完成和精准医疗的提出，医学遗传学正迎来新的发展机遇。
教学要求
要求学生系统掌握医学遗传学的基本概念和基本理论，熟悉常见遗传性疾病的临床表现、诊断方法和治疗 措施，了解遗传性疾病的预防策略和最新研究进展。同时，要求学生具备独立思考和自主学习的能力，能 够运用所学知识分析和解决临床实际问题。
02
遗传物质基础
染色体结构与功能
染色体的化学组成
主要由DNA和蛋白质组成，其中 DNA是遗传信息的载体，蛋白质 则对DNA的包装、稳定和调控起
X连锁隐性遗传病
致病基因位于X染色体上，且为隐性 基因。男性患者多于女性患者，且女 性患者多为携带者。如红绿色盲、血 友病等。
04
人类基因组计划与基因组学
人类基因组计划背景及意义
人类基因组计划的提出
揭示人类生命奥秘，探索基因与疾ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ 关系
人类基因组计划的意义
推动生命科学、医学等领域的发展，为 个性化医疗和精准治疗奠定基础
生化遗传病PPT课件
• 基因突变类型：单个碱基置换 密码子缺失或插入 移码突变 基因缺失和融合基因
2019/11/14
44／１０２
(1) 单个碱基置换
碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生 转换或颠换。 单个碱基置换的结果： ①肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。 ②使终止密码(UAA、UAG或UGA) 成为可读 密码，肽链延长。
遗传方式 ？
2019/11/14
AD
杂合子有症状
34／１０２
遗传类型 β0
(－/－)
β＋
(－/＋)
β＋表达量低
(＋/＋)
2019/11/14
临床类型
重型β地中海贫血 轻型β地中海贫血 中间型β地中海贫血
35／１０２
1．重型 地中海贫血
• 重型β珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血 • 发生原因：β珠蛋白基因突变或缺失。 • 基因型：0纯合子(－/－)
2019/11/14
36／１０２
细胞学特征
患者β珠蛋白肽链缺乏， 肽链过剩沉降到红细 胞膜上→细胞膜变脆→ 严重溶血反应；细胞体 积变小。 Hb水平＜5g/dl，RBC着色变浅— 低色素性小细胞性溶血性贫血。
2019/11/14
37／１０２
临床症状：患婴出生正 常，半周岁时发生严重小 细胞性溶血性贫血。
根据每条16号染色体α基因缺失数目分为：
α 地1(α -thal1)：16号染色体上的2个α 基因均缺失或丧 失功能。
α 地2(α -thal2)：16号染色体上的2个α 基因中有1个缺 失或丧失功能。
2019/11/14
26／１０２
基因缺失 正常基因
2019/11/14
27／１０２
临床分型
2019/11/14
44／１０２
(1) 单个碱基置换
碱基置换：指血红蛋白基因的某个碱基发生 转换或颠换。 单个碱基置换的结果： ①肽链中单个氨基酸被另一氨基酸取代。 ②使终止密码(UAA、UAG或UGA) 成为可读 密码，肽链延长。
遗传方式 ？
2019/11/14
AD
杂合子有症状
34／１０２
遗传类型 β0
(－/－)
β＋
(－/＋)
β＋表达量低
(＋/＋)
2019/11/14
临床类型
重型β地中海贫血 轻型β地中海贫血 中间型β地中海贫血
35／１０２
1．重型 地中海贫血
• 重型β珠蛋白生成障碍性贫血, Cooley贫血 • 发生原因：β珠蛋白基因突变或缺失。 • 基因型：0纯合子(－/－)
2019/11/14
36／１０２
细胞学特征
患者β珠蛋白肽链缺乏， 肽链过剩沉降到红细 胞膜上→细胞膜变脆→ 严重溶血反应；细胞体 积变小。 Hb水平＜5g/dl，RBC着色变浅— 低色素性小细胞性溶血性贫血。
2019/11/14
37／１０２
临床症状：患婴出生正 常，半周岁时发生严重小 细胞性溶血性贫血。
根据每条16号染色体α基因缺失数目分为：
α 地1(α -thal1)：16号染色体上的2个α 基因均缺失或丧 失功能。
α 地2(α -thal2)：16号染色体上的2个α 基因中有1个缺 失或丧失功能。
2019/11/14
26／１０２
基因缺失 正常基因
2019/11/14
27／１０２
临床分型
【医学ppt课件】人类疾病的生化与分子遗传学
(二）地中海贫血 α地中海贫血 β地中海贫血
1.α地中海贫血
❖ α链完全不能合成者，称为 0 地贫
❖ 尚有部分α链合成者，称为 ＋ 地贫
Types
Genotype Deletion Alpha protein
Hemoglobin Barts
0/0
－－/－－
0
HbH disease
+/0
－/－－
一、氨基酸代谢病
概念:氨基酸分解代谢过程中遗传性酶缺乏所引起的氨 基酸代谢缺陷。
苯丙酮尿症（PKU)（AR)
病因：
肝苯丙氨酸羟化酶缺 乏（PAH)
PAH基因12q24 13个外显子
氨基酸代谢途径
苯丙氨酸 苯乙酸
抑制
抑制
L-谷氨酸 5-羟色氨 脱羧酶 脱羧酶
r氨基丁 5-羟色 酸减少 氨减少
影响大脑的发育
第一节 血红蛋白病
一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变
α链(α和ζ) 由141个氨基酸残 基组成，非α链 (β, γ, δ和ε) 由146个氨基酸残 基组成。
第一节 血红蛋白病
一、正常血红蛋白的分子结构和发育演变
构成血红蛋白的珠蛋白肽链有 7 种：α、β、Gγ、Aγ、δ、ε、 ζ。绝大多数血红蛋白由一对α链和 一对非α链组成6类血红蛋白。
无义突变
mRNA可读密码
突变为终止密码
点突变
例如 Hb McKees-Rock
肽链合成提前终止
3、异常血红蛋白病例
➢ 镰状细胞贫血
镰 状 细 胞 贫 血 (sickle cell anemia) 是 因 β 珠 蛋 白 基 因 缺 陷 所 引起的一种疾病，为常染色体隐性 遗传(AR)。
第八章-生化遗传病PPT课件
.
Hemoglobin Composition
2 2 2 2 2G 2 2A 2 2G 2 2A 2 22 22
17
异常血红蛋白病的分子基础
（1)单个碱基置换 错义突变：如镰形细胞贫血、不稳定血红蛋白病 无义突变：突变为终止密码使肽链合成提前终止 终止密码突变：肽链合成延长 （2)密码子缺失或插入 （3)移码突变：插入或缺失的碱基数不是3的倍数 （4)融合基因：可能在减数分裂时同源染色体之
.
26
Sickle Cell Disease
.
27
Sickle Cell Disease
.
28
纯合子症状严重，由于
镰变引起血粘度增高，产生 血管阻塞危象，可引起如腹 部疼痛、脑血栓等，另有严 重溶血性贫血及脾肿大等症 状。杂合子不表现临床症状 ，可以引起红细胞镰变，称 为镰形红细胞性状(sickle cell trait)。
种分子病》论文
1956年，Ingram测定出了镰形血红蛋白的氨基酸取 代。
全世界异常血红蛋白携带者有1亿多人
.
9
What is Hemoglobin?
血红蛋白是位于红细胞内 的一种由珠蛋白（globin）和 色素辅基血红素（heme）所组 成的一种复合蛋白，在体内担 负着携带氧重任。
.
10
A hemoglobin molecule consists of four polypeptide chains: two α globin chains (shown in green and blue) and two β globin chains (shown in yellow and orange). Each globin chain contains a heme (shown in red).
Hemoglobin Composition
2 2 2 2 2G 2 2A 2 2G 2 2A 2 22 22
17
异常血红蛋白病的分子基础
（1)单个碱基置换 错义突变：如镰形细胞贫血、不稳定血红蛋白病 无义突变：突变为终止密码使肽链合成提前终止 终止密码突变：肽链合成延长 （2)密码子缺失或插入 （3)移码突变：插入或缺失的碱基数不是3的倍数 （4)融合基因：可能在减数分裂时同源染色体之
.
26
Sickle Cell Disease
.
27
Sickle Cell Disease
.
28
纯合子症状严重，由于
镰变引起血粘度增高，产生 血管阻塞危象，可引起如腹 部疼痛、脑血栓等，另有严 重溶血性贫血及脾肿大等症 状。杂合子不表现临床症状 ，可以引起红细胞镰变，称 为镰形红细胞性状(sickle cell trait)。
种分子病》论文
1956年，Ingram测定出了镰形血红蛋白的氨基酸取 代。
全世界异常血红蛋白携带者有1亿多人
.
9
What is Hemoglobin?
血红蛋白是位于红细胞内 的一种由珠蛋白（globin）和 色素辅基血红素（heme）所组 成的一种复合蛋白，在体内担 负着携带氧重任。
.
10
A hemoglobin molecule consists of four polypeptide chains: two α globin chains (shown in green and blue) and two β globin chains (shown in yellow and orange). Each globin chain contains a heme (shown in red).
《生化遗传病》课件
《生化遗传病》PPT课件
生化遗传病是一类由于遗传和环境因素引起的疾病。本课件将介绍生化遗传 病的定义、原因、诊断、治疗、预防和研究现状。
什么是生化遗传病？
定义
生化遗传病指由于基因突变或酶缺陷导致的代谢紊乱的遗传病。
常见类型
生化遗传病包括酶缺陷病、溶血病、脂代谢紊乱等多种类型。
生化遗传病的原因
1 遗传因素
生化遗传病多由于遗传的突变或缺陷导致，常为常染色体隐性或显性遗传。
2 环境因素
环境因素如饮食、毒物暴露等也可能对生化代谢产生影响，导致生化遗传病的发生。
生化遗传病的诊断
生化检查
分子遗传学诊断
通过血液、尿液等检查生物体体液的化学成分， 通过对患者遗传物质的分析和检测，确定突变
以判断是否存在代谢异常。
结语
生化遗传病对个人和社会的影响巨大。未来的研究将继续推动生化遗传病的预防、诊断和治疗， 为患者带来新的希望与机遇。
2 婚前医学检查
进行婚前医学检查，筛查携带生化遗传病基因的人群，引导合理婚配。
3 婚配禁忌
对于携带生化遗传病基因的人群，禁止其与其他携带相同基因的人结婚，以减少疾病遗 传风险。
生化遗传病的研究现状
重要性
生化遗传病的研究对于预防、诊断和治疗这类 疾病具有重要意义。
目前研究进展
科学家们正在探索基因编辑、基因治疗等新技 术在生化遗传病中的应用。
基因，确诊生化遗传病。
生化遗传病的治疗
药物治疗
通过药物干预调节代谢， 减轻症状，改善生活质 量。
骨髓ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ植
对于一些严重的生化遗 传病，骨髓移植可以替 换病变细胞，治愈或改 善病情。
基因治疗
利用基因工程技术，修 复或替换患者的异常基 因，治疗生化遗传病。
生化遗传病是一类由于遗传和环境因素引起的疾病。本课件将介绍生化遗传 病的定义、原因、诊断、治疗、预防和研究现状。
什么是生化遗传病？
定义
生化遗传病指由于基因突变或酶缺陷导致的代谢紊乱的遗传病。
常见类型
生化遗传病包括酶缺陷病、溶血病、脂代谢紊乱等多种类型。
生化遗传病的原因
1 遗传因素
生化遗传病多由于遗传的突变或缺陷导致，常为常染色体隐性或显性遗传。
2 环境因素
环境因素如饮食、毒物暴露等也可能对生化代谢产生影响，导致生化遗传病的发生。
生化遗传病的诊断
生化检查
分子遗传学诊断
通过血液、尿液等检查生物体体液的化学成分， 通过对患者遗传物质的分析和检测，确定突变
以判断是否存在代谢异常。
结语
生化遗传病对个人和社会的影响巨大。未来的研究将继续推动生化遗传病的预防、诊断和治疗， 为患者带来新的希望与机遇。
2 婚前医学检查
进行婚前医学检查，筛查携带生化遗传病基因的人群，引导合理婚配。
3 婚配禁忌
对于携带生化遗传病基因的人群，禁止其与其他携带相同基因的人结婚，以减少疾病遗 传风险。
生化遗传病的研究现状
重要性
生化遗传病的研究对于预防、诊断和治疗这类 疾病具有重要意义。
目前研究进展
科学家们正在探索基因编辑、基因治疗等新技 术在生化遗传病中的应用。
基因，确诊生化遗传病。
生化遗传病的治疗
药物治疗
通过药物干预调节代谢， 减轻症状，改善生活质 量。
骨髓ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ植
对于一些严重的生化遗 传病，骨髓移植可以替 换病变细胞，治愈或改 善病情。
基因治疗
利用基因工程技术，修 复或替换患者的异常基 因，治疗生化遗传病。
生化遗传学课件
靶点发现
通过生化遗传学方法，发 现药物作用的靶点，为新 药研发提供基础。
药物筛选
利用高通量筛选技术，快 速筛选出具有潜在活性的 药物候选分子。
药物优化
对筛选出的药物分子进行 结构优化和改造，提高其 活性和选择性，降低毒副 作用。
06
生化遗传学研究前沿与展望
表观遗传学研究
表观遗传学是研究基因表达的调控机制，通过非基因序列改变的方式影响基因的表 达。
生化遗传学的发展历程
总结词
生化遗传学经历了从孟德尔遗传学到分 子遗传学的发展历程。
VS
详细描述
自19世纪末孟德尔发现遗传规律以来， 生化遗传学不断发展。20世纪初， Mendelian遗传学的研究深入到细胞水平 ，发现了染色体是遗传物质的载体。随着 DNA双螺旋结构的发现和分子生物学的 发展，人们开始揭示基因的分子结构和功 能，以及基因表达的调控机制。如今，随 着新一代测序技术的发展，人类基因组计 划已经完成，对基因组结构和功能的认识 更加深入。
基因突变与遗传性疾病
基因突变
由于DNA序列的改变导致基因功能异常，进而引发遗传性疾 病。
遗传性疾病
由基因突变引起的疾病，如唐氏综合征、囊性纤维化等。
03
蛋白质合成与代谢
蛋白质的结构与功能
蛋白质的结构
蛋白质是由氨基酸组成的大分子化合物，其结构包括一级、二级、三级和四级结 构。一级结构是指蛋白质中氨基酸的排列顺序，决定了蛋白质的生物活性和功能 。
总结词：米氏方程、双倒数作图和Km值
• 详细描述：米氏方程是描述酶促反应速度与底物浓度关系的方 程，其形式为V=Vmax[S]/(Km+[S])，其中V是反应速度， Vmax是最大反应速度，[S]是底物浓度，Km是米氏常数。双倒 数作图是将米氏方程两边取倒数后得到的图，可以用来求Km值。 Km值是米氏常数，表示底物浓度达到多少时反应速度达到最大 速度的一半。
生化遗传3PPT幻灯片
Hb–Constant Spring：α基因的142位的TAA （终止密码子）→CAA（谷氨酰胺）。
（二）移码突变
基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的 碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常 或合成速率改变。 Hb Wayne：α基因的138位的TCC缺失一个C。
（三）密码子缺失或插入
16pter-p13.3
5‘
1 2 1
3’
1 31 32 99 100 141
β珠蛋白基因簇
定位于11p15.5（OMIM#141900） 总长度为60kb 按5′→3′方向排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′ 一条11号染色体有1个β基因（用βA表示），正常2n细胞有2个β 基因
11p15.4-pter
εGLeabharlann A ψ1 δ β5’3’
1 30 31 104 105 146
❖ 每个珠蛋白gene=3个外显子+2个内含子
α基因
β基因
1 31 32 99 100 141
1 30 31 104 105 146
❖ 珠蛋白基因的表达：按照特定的质量、数量和时空
有规律地依次进行表达。
（发育过程中α类珠蛋白基因和β类珠蛋白基因的表达顺序与 其排列先后顺序相一致 ，即发育早期是5′端ζ基因和ε、γ 基因表达；成人期主要为3′端的α2、α1基因和β基因表达）
两个非同源基因部分片断拼接而成的基因。 RD时，同源染色体的错误联会导致不等交换形成。 Hb Lepore：β链→δβ链。 Hb anti–Lepore：β链→βδ链。
四、血红蛋白病的分类
❖ 异常血红蛋白病 ❖ 地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）
（一）异常血红蛋白病
1、定义：
（二）移码突变
基因中缺失或者插入一个或多个碱基，致使后面的 碱基移位，重新编码，导致珠蛋白肽链的结构异常 或合成速率改变。 Hb Wayne：α基因的138位的TCC缺失一个C。
（三）密码子缺失或插入
16pter-p13.3
5‘
1 2 1
3’
1 31 32 99 100 141
β珠蛋白基因簇
定位于11p15.5（OMIM#141900） 总长度为60kb 按5′→3′方向排列顺序为：5′-ε-Gγ-Aγ-δ-β-3′ 一条11号染色体有1个β基因（用βA表示），正常2n细胞有2个β 基因
11p15.4-pter
εGLeabharlann A ψ1 δ β5’3’
1 30 31 104 105 146
❖ 每个珠蛋白gene=3个外显子+2个内含子
α基因
β基因
1 31 32 99 100 141
1 30 31 104 105 146
❖ 珠蛋白基因的表达：按照特定的质量、数量和时空
有规律地依次进行表达。
（发育过程中α类珠蛋白基因和β类珠蛋白基因的表达顺序与 其排列先后顺序相一致 ，即发育早期是5′端ζ基因和ε、γ 基因表达；成人期主要为3′端的α2、α1基因和β基因表达）
两个非同源基因部分片断拼接而成的基因。 RD时，同源染色体的错误联会导致不等交换形成。 Hb Lepore：β链→δβ链。 Hb anti–Lepore：β链→βδ链。
四、血红蛋白病的分类
❖ 异常血红蛋白病 ❖ 地中海贫血（珠蛋白生成障碍性贫血）
（一）异常血红蛋白病
1、定义：
生化遗传病PPT课件
20
（一）单个碱基的替代（90%） 1、错义突变：
是由于单个核苷酸的改变导致由特定3碱 基密码子编码的氨基酸的改变。
例： HbS（镰形细胞贫血症）
6 GAA → GUA
谷氨酸 缬氨酸
21
缬氨酸替代谷氨酸---缺氧---异常Hb聚合-- 红 细胞镰变-- C膜脆性增加-- 微循环阻塞---RBC 裂解---贫血
Hb 22
22 22 22 22 22
GowerⅠGowerⅡ Portland Ｆ Ａ２ Ａ
Hb类型
胚胎Hb
胎儿Hb 成人Hb 15
H b 类型：
成人Hb ： Hb A 22 97～98% Hb A2 22 2～3% Hb F 22 ＜1%
胎儿Hb： Hb F 22 胚胎Hb： Hb GowerⅠ 22 (妊娠12周内）Hb Gower Ⅱ 22
临床症状：
骨严重受损； 内脏器官损伤：心脏、肺脏、肾脏损伤； 脑血管意外； 严重的慢性溶血性贫血等
患者多在成年期死亡
SＡ
诊断：① 血涂片“镰变试验”阳性 ② 电泳：有一“Ｓ”区带
22
正常RBC
镰状RBC
23
24
改变---HbS • 地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链
合成缺乏或合成量异常-α 、β 地贫
19
一）基因突变致珠蛋白异常----质变 异常血红蛋白病的分子基础
特定的基因座突变→蛋白结构、分子功能 特性改变→提供了认识遗传病分子基础的 途径。 1949 ，Pauling-------分子病的概念。 随后’ Ingram--------证实氨基酸替换。
1949年,Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究, 提出分子病(molecular disease)的概念.
（一）单个碱基的替代（90%） 1、错义突变：
是由于单个核苷酸的改变导致由特定3碱 基密码子编码的氨基酸的改变。
例： HbS（镰形细胞贫血症）
6 GAA → GUA
谷氨酸 缬氨酸
21
缬氨酸替代谷氨酸---缺氧---异常Hb聚合-- 红 细胞镰变-- C膜脆性增加-- 微循环阻塞---RBC 裂解---贫血
Hb 22
22 22 22 22 22
GowerⅠGowerⅡ Portland Ｆ Ａ２ Ａ
Hb类型
胚胎Hb
胎儿Hb 成人Hb 15
H b 类型：
成人Hb ： Hb A 22 97～98% Hb A2 22 2～3% Hb F 22 ＜1%
胎儿Hb： Hb F 22 胚胎Hb： Hb GowerⅠ 22 (妊娠12周内）Hb Gower Ⅱ 22
临床症状：
骨严重受损； 内脏器官损伤：心脏、肺脏、肾脏损伤； 脑血管意外； 严重的慢性溶血性贫血等
患者多在成年期死亡
SＡ
诊断：① 血涂片“镰变试验”阳性 ② 电泳：有一“Ｓ”区带
22
正常RBC
镰状RBC
23
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改变---HbS • 地中海贫血：基因突变导致珠蛋白肽链
合成缺乏或合成量异常-α 、β 地贫
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一）基因突变致珠蛋白异常----质变 异常血红蛋白病的分子基础
特定的基因座突变→蛋白结构、分子功能 特性改变→提供了认识遗传病分子基础的 途径。 1949 ，Pauling-------分子病的概念。 随后’ Ingram--------证实氨基酸替换。
1949年,Pauling等通过对镰状细胞贫血的研究, 提出分子病(molecular disease)的概念.
【基础医学】第九章、生化遗传学(03-7-28终稿)
⑶无义突变：Hb Mckees-Rock：β链的第145 位TAT→TAA，使肽链合成提前终止，形成比 正常HbA β链少2个AA的异常血红蛋白。
⑷移码突变：HbWayne: α链第138位UCC→丢 失1个C→使第142位UAA变为可读→结果至 147位才终止。
⑸整码缺失：
①Hb Leiden：β链第6或第7位氨基酸缺失；
****《医学遗传学》CAI教学 ****
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2003-02制作
■ 甲 型 Xq28 ， 乙 型 Xq27 ， 丙 型 定 位 15q ，
vWF 在 12 ； Hurler 定 位 在 22 ， Hunter 定 位
Xq ， 脆 性 部 位 q27 ， G6PDq28 ， DMD 在
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25
2003-02制作
自 1949 年 Pauling 发 现 第 一 种 异 常 血 红 蛋 白 (HbS)至今，全世界已有650多种。本病常见 类型有：镰型细胞贫血症、不稳定血红蛋白病、 血红蛋白M病(HbM)、氧亲和力改变的血红蛋 白病四种。
■分子发生机制：
⑴错义突变：
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β珠蛋白基因簇
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****《医学遗传学》CAI教学 ****
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2003-02制作
㈡珠蛋白基因的表达：与其它真核生物基因表达 过程相似（见下页）。
三、血红蛋白病的分子遗传学： 异常血红蛋白病和地中海贫血的突变类型虽然 不同，但有共同的分子基础。
血管性假血友病
不稳血红蛋白病
血红蛋白M病
氧亲和力改变 的血红蛋白病
⑷移码突变：HbWayne: α链第138位UCC→丢 失1个C→使第142位UAA变为可读→结果至 147位才终止。
⑸整码缺失：
①Hb Leiden：β链第6或第7位氨基酸缺失；
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■ 甲 型 Xq28 ， 乙 型 Xq27 ， 丙 型 定 位 15q ，
vWF 在 12 ； Hurler 定 位 在 22 ， Hunter 定 位
Xq ， 脆 性 部 位 q27 ， G6PDq28 ， DMD 在
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自 1949 年 Pauling 发 现 第 一 种 异 常 血 红 蛋 白 (HbS)至今，全世界已有650多种。本病常见 类型有：镰型细胞贫血症、不稳定血红蛋白病、 血红蛋白M病(HbM)、氧亲和力改变的血红蛋 白病四种。
■分子发生机制：
⑴错义突变：
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β珠蛋白基因簇
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㈡珠蛋白基因的表达：与其它真核生物基因表达 过程相似（见下页）。
三、血红蛋白病的分子遗传学： 异常血红蛋白病和地中海贫血的突变类型虽然 不同，但有共同的分子基础。
血管性假血友病
不稳血红蛋白病
血红蛋白M病
氧亲和力改变 的血红蛋白病
人类生化遗传病PPT课件
血 红 蛋 白 病 （ hemoglobinopathy ） 是 由 于 血红蛋白分子结构或合成量异常而引起的疾病。
(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化
2条类α链 : ζ 、α链，141个aa组成
珠蛋白
血红蛋白
2条类β链 : ε、Gγ、Aγ、δ、β
HB
血红素
链 ，146个aa组成。
不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白
僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不 易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
血红蛋白M 病 HBA→HBM 遗传方式：AD
产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子 结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细 胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。
β–珠蛋白生成障碍性贫血 (β地中海贫血) β链生成减少或完全不能合成者
生化遗传病
α0地贫 ：α链完全不能合成(――）
α地中海贫血
1条16号染色体上缺失2个α基因
α＋地贫 ：α链有部分能合成 （α－）
1条16号染色体上缺失1个α基因
αA :1条16号染色体有2个α基因(正常)
α地贫的临床分类及发病机制
生化遗传病
镰状细胞贫血
HbA O2
HbS
镰状细胞贫血
机制:
β6 GAG→GTG 谷氨酸→缬氨酸, HBA→ HBS, 血红蛋白的溶解度下降
在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状
凝胶结构(如棒状结构)
红细胞扭曲
成镰刀状(即镰变)
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化 使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血 缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。
(一)、人类正常血红蛋白分子的结构与发育变化
2条类α链 : ζ 、α链，141个aa组成
珠蛋白
血红蛋白
2条类β链 : ε、Gγ、Aγ、δ、β
HB
血红素
链 ，146个aa组成。
不同珠蛋白肽链组成不同类型血红蛋白
僵硬的镰状红细胞变形能力低，通过狭窄的毛细血管时，不 易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血。
血红蛋白M 病 HBA→HBM 遗传方式：AD
产生原因：珠蛋白链上的一些位置与血红素中铁原子 结合的氨基酸发生突变(α58His→Tyr), 使血红素固定在高铁状态，影响携氧能力，使组织细 胞供氧不足，患者的血呈深棕色，自幼有发绀症状。
β–珠蛋白生成障碍性贫血 (β地中海贫血) β链生成减少或完全不能合成者
生化遗传病
α0地贫 ：α链完全不能合成(――）
α地中海贫血
1条16号染色体上缺失2个α基因
α＋地贫 ：α链有部分能合成 （α－）
1条16号染色体上缺失1个α基因
αA :1条16号染色体有2个α基因(正常)
α地贫的临床分类及发病机制
生化遗传病
镰状细胞贫血
HbA O2
HbS
镰状细胞贫血
机制:
β6 GAG→GTG 谷氨酸→缬氨酸, HBA→ HBS, 血红蛋白的溶解度下降
在氧张力低的毛细血管区，HbS形成管状
凝胶结构(如棒状结构)
红细胞扭曲
成镰刀状(即镰变)
这种僵硬的镰状红细胞不能通过毛细血管，加上HbS的凝胶化 使血液的黏滞度增大，阻塞毛细血管,引起局部组织器官缺血 缺氧，产生脾肿大、肌肉骨骼痛、胸腹疼痛等痛性危象。
《医学遗传与胚胎发育》12生化遗传课件
医学遗传咨询的作用与重要性
风险评估
医学遗传咨询可以对个体的遗传风险进行评估和解释。
决策支持
遗传咨询帮助个体做出明智的决策，包括遗传测试和基因治疗。
心理支持
医学遗传咨询还提供心理支持，帮助个体应对遗传疾病的可能风险。
结论与总结
医学遗传与胚胎发育是一个广泛而重要的领域，它为我们了解遗传威胁、预 防疾病和健康维护提供了重要的基础。
先天性神经管缺陷是胚胎发育过程中神经管闭合不完全导致的疾病。
医学遗传学的应用与前景
遗传咨询
遗传测试
医学遗传学为人们提供遗传咨询， 帮助他们了解遗传风险并做出明 智的决策。
通过遗传测试，人们可以了解Fra bibliotek 己的遗传状况，预防遗传性疾病 的发生。
基因治疗
基因治疗是一种新兴的医学技术， 可以治疗某些遗传性疾病。
医学遗传与胚胎发育
这个课件将介绍医学遗传与胚胎发育的基本概念和相关知识，以及其在临床 应用中的重要性和前景。
胚胎发育基本过程
受精
受精是胚胎发育的第一步，它将 雄性精子和雌性卵子结合，形成 受精卵。
分裂
受精卵开始迅速分裂，将细胞数 量逐渐增加。
囊胚形成
分裂后的胚胎称为囊胚，它是一 群细胞组成的液体囊泡。
人类胚胎的发育阶段
受精卵
受精后，卵子逐渐发育成受精卵。
胚胎
囊胚在子宫内植入后，发育为胚胎。
囊胚
受精卵经过几天的发育，形成囊胚。
胚胎发育
胚胎经历不同的发育阶段，最终成为一个完整的 个体。
胚胎发育相关的遗传学知识
1 基因表达
胚胎发育过程中，基因的表达和调控起着重 要的作用。
2 突变
突变可能导致胚胎异常发育和出生缺陷。
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地中海贫血又可以区分为不同的类型：
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
HbH病
α+/ α0
标准型α地贫 αA/ α0
α+/ α+
静止型α地贫 αA/ α+
正常
αA/ αA
缺失基因 --/--
α-/-αα/-α-/ααα/ααα/αα
α链的合成 0% 25% 50%
75% 100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链， γ链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力， 在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组 织缺氧。
总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β 基因，正常的二倍体细胞有2个β 基因。
β 珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程 的表达顺序相关。
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和
2个内含子（I）。
α 珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子 之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码 子之间，含140bp。
生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
正常红细胞形状
红细胞镰刀状改变
镰形细胞贫血症的基因诊断
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：正常血红蛋白（HbA）血红素中 的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α 87 组，β 92组）和作用（α 58组，β 63组），保证二价 铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。
β 珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子 之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子 之间，约850bp。
二、异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin） 指由于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相 应的mRNA上编码氨基酸的密码子变异而产生 的血红蛋白。这些变异如果使血红蛋白分子 的功能、溶解度和稳定性发生异常，就会导 致血红蛋白病的发生。最常见而且最具临床 意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红蛋白 （HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和不稳 定血红蛋白病等。
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成 彼此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代， 导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价 铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧 能力，使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
1．α 珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ 2-ψ ζ l-ψ α l-α 2-α l-θ -3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α 基因，正常的二倍体细胞有4个α 基因。 α 珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程 中表达顺序相一致。
2．β 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和 排列顺序是： 5′-ε -Gγ -Aγ -ψ β l-δ -β -3′
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
α：141个氨基酸
β：146个氨基酸
1 条珠蛋白 ( globin)肽链
δ Gγ：在第136位上为甘氨酸者
γ
Aγ：为丙氨酸者
ε
ζ
四聚体
4个血红素辅基 4条珠蛋白肽链
2条α链(α或ζ) 2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
Hb Gowerl(ζ2ε2) Hb Gower2( α2ε2) Hb Portland(ζ2γ2) HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的 结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构 或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病 或先天性代谢病。
第一节 血红蛋白病
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合白，
由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的
四聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血 红素辅基构成。
血红蛋白分子结构
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ个亚单位
四 个
1个血红素(heme)辅基
名称
基因型
胎儿水肿综合征 α0/ α0
HbH病
α+/ α0
标准型α地贫 αA/ α0
α+/ α+
静止型α地贫 αA/ α+
正常
αA/ αA
缺失基因 --/--
α-/-αα/-α-/ααα/ααα/αα
α链的合成 0% 25% 50%
75% 100%
1. Bart’s胎儿水肿综合征 发病机制： 基因型：α0 / α0 ；基因缺失：--/-患儿发病于胎儿期，由于不能合成α链， γ链便聚合为γ四聚体（γ4），称为Bart Hb 。Hb Bart’s（γ4）具有很高的氧亲合力， 在氧分压低的组织中，不易释放出氧，造成组 织缺氧。
总长度为60kb。每条11号染色体只有1个 β 基因，正常的二倍体细胞有2个β 基因。
β 珠蛋白基因簇的排列先后也与发育过程 的表达顺序相关。
3．珠蛋白基因结构
各种珠蛋白基因均含有3个外显子（E）和
2个内含子（I）。
α 珠蛋白基因的I1位于31位和32位密码子 之间，由117bp组成；I2位于99位和100位密码 子之间，含140bp。
生化遗传学
（biochemical genetics)
生 化 遗 传 学 （ biochemical genetics）： 是用生物化学的原理和方法研究生物的遗 传物质与遗传性状之间的代谢关系，从而阐明 基因的基本功能及其表达过程的一个遗传学分 支学科。 生化遗传学可为某些先天性代谢缺陷和分 子病的治疗提供理论基础。
杂合子（HbAHbS）不表现临床症状，但在 氧分压低时可引起部分细胞镰变。
正常红细胞形状
红细胞镰刀状改变
镰形细胞贫血症的基因诊断
(二)血红蛋白M病（高铁血红蛋白症） 遗传方式：呈AD遗传。 发病机制：正常血红蛋白（HbA）血红素中 的铁原子与珠蛋白链上特定的组氨酸连接（α 87 组，β 92组）和作用（α 58组，β 63组），保证二价 铁离子（Fe2+）的稳定，以便结合氧。
β 珠蛋白基因的I1位于30位和31位密码子 之间，为130bp；而I2位于104位和105位密码子 之间，约850bp。
二、异常血红蛋白
异常血红蛋白（abnormal hemoglobin） 指由于珠蛋白基因上碱基发生改变，再由相 应的mRNA上编码氨基酸的密码子变异而产生 的血红蛋白。这些变异如果使血红蛋白分子 的功能、溶解度和稳定性发生异常，就会导 致血红蛋白病的发生。最常见而且最具临床 意义的血红蛋白变异型是镰状细胞血红蛋白 （HbS）、血红蛋白M病、血红蛋白H病和不稳 定血红蛋白病等。
HbA(α2β2) HbA2(α2δ2)
胚胎血红蛋白 成人红细胞中血红蛋白
2．血红蛋白的发育变化 在人体发育的不同阶段，血红蛋白的组成 彼此各不相同，上述各种血红蛋白先后出现， 并且有规律地相互更替， 其合成呈现严格的 消长过程。
（二）珠蛋白基因 人体中珠蛋白是由珠蛋白基因家族编码的，
珠蛋白基因家族包括两个珠蛋白基因簇，即： α 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇
由于基因突变使上述某个氨基酸发生替代， 导致部分血红素的二价铁离子（Fe2+）变成高价 铁离子（Fe3+），形成高铁血红蛋白，影响携氧 能力，使组织细胞供氧不足，产生发绀症状。
三、地中海贫血（thalassemia）
患者由于某种或某些珠蛋白链合成速率 降低，造成一些肽链缺乏，另一些肽链相对过 多，出现肽链数量的不平衡，导致溶血性贫血， 称为地中海贫血。
1．α 珠蛋白基因簇 定位于16p13.33，组成及排列顺序为： 5′-ζ 2-ψ ζ l-ψ α l-α 2-α l-θ -3′ 总长度为30kb。每条16号染色体有2个α 基因，正常的二倍体细胞有4个α 基因。 α 珠蛋白基因簇的排列顺序与发育过程 中表达顺序相一致。
2．β 珠蛋白基因簇 β 珠蛋白基因簇定位于11p15.5，组成和 排列顺序是： 5′-ε -Gγ -Aγ -ψ β l-δ -β -3′
类型： 按照合成速率降低的珠蛋白链类型，可以 把地中海贫血区分为多种不同的类型： α地中海贫血：α珠蛋白链合成减少 β地中海贫血：β链合成减少 γ地中海贫血：γ链合成减少 δβ地中海贫血：δ和β链合成减少 以此类推
（一）α地中海贫血（α- thalassemia） 按照α珠蛋白链合成速率降低的程度，α
α：141个氨基酸
β：146个氨基酸
1 条珠蛋白 ( globin)肽链
δ Gγ：在第136位上为甘氨酸者
γ
Aγ：为丙氨酸者
ε
ζ
四聚体
4个血红素辅基 4条珠蛋白肽链
2条α链(α或ζ) 2条非α链(β或ε、δ、Gγ、Aγ)
这样形成的血红蛋白分子就有这几种类型：
Hb Gowerl(ζ2ε2) Hb Gower2( α2ε2) Hb Portland(ζ2γ2) HbF（α2Gγ2和α2Aγ2）
(一)镰形细胞贫血症（sickle cell anemia）
遗传方式：常染色体隐性(AR)遗传。
分子机制：患者β 珠蛋白基因的第6位密码 子由正常的GAG变成了GTG（A→T），使其编码的 β 珠蛋白N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了 缬氨酸，形成HbS。
分子表面电荷改变→疏水区域，导致溶解 度下降→HbS聚合形成凝胶化的棒状结构→红 细胞变成镰刀状→血粘性增加→栓塞→痛性危 象。同时，变形能力降低→挤压时易破裂→溶 血性贫血（图8-4）。
分子病（molecular diseases)： 是指由于基因突变而造成的蛋白质分子的 结构和数量异常引起的疾病。 先天性代谢缺陷 （inborn errors of metabolism）： 通常指由于基因突变而造成的酶蛋白结构 或数量的异常所引起的疾病，又称遗传性酶病 或先天性代谢病。
第一节 血红蛋白病
一、血红蛋白的分子结构与珠蛋白基因
（一）血红蛋白的分子结构及发育变化 1．血红蛋白的分子结构 血红蛋白（hemoglobin）是一种复合白，
由珠蛋白和血红素辅基组成。 每个血红蛋白分子是由4个亚单位构成的
四聚体。每个亚单位由l条珠蛋白肽链和1个血 红素辅基构成。
血红蛋白分子结构
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ个亚单位
四 个
1个血红素(heme)辅基