关于一般药理急性毒性和长期毒性研课件
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2/16/2021
一般药理学
•试验材料
▪在体试验
o常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等
o动物选择应与试验方法相匹配
▪体外试验
o离体器官及组织、细胞、受体等
12
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•试验材料
▪实验动物排除了猫 ▪建议用清醒动物
o麻醉状态下，心率、血压、体温等逐渐降低 o麻醉药物影响心血管系统，如戊巴比妥钠，深度麻 醉可见QT间期延长 o计算QTC
2/16/2021
一般药理学试验
Safety Pharmacology Study
王庆利 胡晓敏 药审中心药理毒理学部
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关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•研究目的
▪通过一般药理学的研究，确定药物非期望药 效的性质，它可能关系到人的安全性；评价 药物在毒理学或/和临床研究中所观察到的不 良药物作用和/或病理生理作用；研究所观察 到的和/或推测的不良药物作用机制。
内容提要
几个概念 一般药理学研究 急性毒性研究 长期毒性研究
1
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
几个概念
•主要药效学 Primary Pharmacodynamics
▪期望的与治疗目的相关的效应和作用机制
•次要药效学 Secondary Pharmacodynamics
▪非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制
▪对于在动物试验中难以实施的特殊的临床给药途 径，可根据受试物的特点选择
13 2关/16于/20一o21般举药理例急性：毒性X和X长期脂毒性质研 体，显著延长麻醉犬QT间期
一般药理学
•受试物 ▪口服制剂：一般用原料 ▪外用药物和注射剂：一般用制剂 ▪受试物尽量与药效学或毒理学研究的一致 ▪受试物与临床样品相关性：工艺、处方等
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关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
•安全药理学 Safety Pharmacology
▪治疗范围内或以上，潜在的对生理功能的不良影响
•一般药理学 General Pharmacology
▪主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究 ▪包括次要药效学和安全药理学
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关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
几个概念
•一般毒理 General Toxicology
一般药理学
•样本量
▪分组及每组动物数的设定，应以能科学合
理地解释所获得的试验结果，恰当地反映
有生物学意义的作用，并符合统计学要求
为原则
▪小动物每组一般不少于10只，大动物每组
一般不少于6只
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关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•剂量
▪在体试验
o观察不良反应的剂量—反应关系，时效关系
o剂量包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围
o如果研究中缺乏不良反应的结果，试验的最高剂量为 相似给药途径和给药时间的其它毒理试验中产生中等强 度不良反应的剂量
▪体外试验
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关于一o般确药定理急受性毒试性和物长的期毒浓性研度—效应关系
2/16/2021
一般药理学
•对照
▪溶媒和/或辅料 o 吐温（犬）、乳糖等
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关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•我国在制定指导原则时考虑了上述历史和现状 •与《注册管理办法》等法规保持一致，并符合传统习 惯 •与国际接轨
▪中外结合：一般药理学（Safety Pharmacology) ▪属于安全性研究范畴，需要遵循GLP规范
8
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
▪ 阳性对照药 ▪化药
o 1.3类：光学异构体，消旋体及另外对映体 o 2类：改变给药途径，原途径 17 2关/16于/20一o21般药4理类急性：毒性改和长变期毒酸性研根、碱基的药物，原化合物
一般药理学
•给药途径
▪与临床拟用途径一致。如果有多个临床拟用给药 途径时，分别采用相应的给药途径评价其作用更 合适
•非临床研究
▪Nonclinical Study oNonclinical Efficacy Study oNonclinical Safety Study
•前临床研究（×）
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一般药理学
•一般药理学
▪指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括 安全药理学和次要药效学研究。
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关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•意义
▪与药效、毒理作用的关系-药物临床前研究是一 个系统工程，为长毒试验设计指标提供参考
▪一般药理学属于广泛的药理作用和安全性试验 的范围，与药效、毒理研究密切相关
▪有助于了解新药药理作用的机制
▪有利于新wenku.baidu.com药理作用的发现
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关于一般药理急性毒性和长期毒性研
•而一般药理学出现较早，如1991日本厚生劳
动省制定一般药理学研究指南，侧重于发现
新药对器官功能不能预测的作用和其他药理
学作用 6
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•2001年的ICH制订安全药理学指导原则，即S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals，重视了对药物的安全性评价与临床 的相关意义 •当前，在新药研究领域，一般药理学的概念逐渐淡出， 被安全药理学替代。当前的内容实质基本一致
o安全药理学
o单次给药毒性
o重复给药毒性
o等
•特殊毒理 Special Toxicology
▪“三致”致癌致畸致突变
o遗传毒性（致突变）
o生殖毒性（致畸）
o致癌性
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几个概念
•临床前研究
▪Preclinical Study oPreclinical Efficacy Study oPreclinical Safety Study
•安全药理学
▪主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时， 潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物 对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。 ▪根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。
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一般药理学
•安全药理学概念最早出现于1997年ICH M3 指导原则和S6指导原则，重点发现新药的不 良反应，为新药进入临床或上市提供参考
一般药理学
•试验材料
▪在体试验
o常用小鼠、大鼠、豚鼠、家兔、犬等
o动物选择应与试验方法相匹配
▪体外试验
o离体器官及组织、细胞、受体等
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一般药理学
•试验材料
▪实验动物排除了猫 ▪建议用清醒动物
o麻醉状态下，心率、血压、体温等逐渐降低 o麻醉药物影响心血管系统，如戊巴比妥钠，深度麻 醉可见QT间期延长 o计算QTC
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一般药理学试验
Safety Pharmacology Study
王庆利 胡晓敏 药审中心药理毒理学部
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一般药理学
•研究目的
▪通过一般药理学的研究，确定药物非期望药 效的性质，它可能关系到人的安全性；评价 药物在毒理学或/和临床研究中所观察到的不 良药物作用和/或病理生理作用；研究所观察 到的和/或推测的不良药物作用机制。
内容提要
几个概念 一般药理学研究 急性毒性研究 长期毒性研究
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几个概念
•主要药效学 Primary Pharmacodynamics
▪期望的与治疗目的相关的效应和作用机制
•次要药效学 Secondary Pharmacodynamics
▪非期望的、与治疗目的不相关的效应和作用机制
▪对于在动物试验中难以实施的特殊的临床给药途 径，可根据受试物的特点选择
13 2关/16于/20一o21般举药理例急性：毒性X和X长期脂毒性质研 体，显著延长麻醉犬QT间期
一般药理学
•受试物 ▪口服制剂：一般用原料 ▪外用药物和注射剂：一般用制剂 ▪受试物尽量与药效学或毒理学研究的一致 ▪受试物与临床样品相关性：工艺、处方等
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•安全药理学 Safety Pharmacology
▪治疗范围内或以上，潜在的对生理功能的不良影响
•一般药理学 General Pharmacology
▪主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究 ▪包括次要药效学和安全药理学
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关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
几个概念
•一般毒理 General Toxicology
一般药理学
•样本量
▪分组及每组动物数的设定，应以能科学合
理地解释所获得的试验结果，恰当地反映
有生物学意义的作用，并符合统计学要求
为原则
▪小动物每组一般不少于10只，大动物每组
一般不少于6只
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关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•剂量
▪在体试验
o观察不良反应的剂量—反应关系，时效关系
o剂量包括或超过主要药效学的有效剂量或治疗范围
o如果研究中缺乏不良反应的结果，试验的最高剂量为 相似给药途径和给药时间的其它毒理试验中产生中等强 度不良反应的剂量
▪体外试验
16
关于一o般确药定理急受性毒试性和物长的期毒浓性研度—效应关系
2/16/2021
一般药理学
•对照
▪溶媒和/或辅料 o 吐温（犬）、乳糖等
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关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•我国在制定指导原则时考虑了上述历史和现状 •与《注册管理办法》等法规保持一致，并符合传统习 惯 •与国际接轨
▪中外结合：一般药理学（Safety Pharmacology) ▪属于安全性研究范畴，需要遵循GLP规范
8
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
▪ 阳性对照药 ▪化药
o 1.3类：光学异构体，消旋体及另外对映体 o 2类：改变给药途径，原途径 17 2关/16于/20一o21般药4理类急性：毒性改和长变期毒酸性研根、碱基的药物，原化合物
一般药理学
•给药途径
▪与临床拟用途径一致。如果有多个临床拟用给药 途径时，分别采用相应的给药途径评价其作用更 合适
•非临床研究
▪Nonclinical Study oNonclinical Efficacy Study oNonclinical Safety Study
•前临床研究（×）
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一般药理学
•一般药理学
▪指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究，包括 安全药理学和次要药效学研究。
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关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•意义
▪与药效、毒理作用的关系-药物临床前研究是一 个系统工程，为长毒试验设计指标提供参考
▪一般药理学属于广泛的药理作用和安全性试验 的范围，与药效、毒理研究密切相关
▪有助于了解新药药理作用的机制
▪有利于新wenku.baidu.com药理作用的发现
11
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
•而一般药理学出现较早，如1991日本厚生劳
动省制定一般药理学研究指南，侧重于发现
新药对器官功能不能预测的作用和其他药理
学作用 6
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•2001年的ICH制订安全药理学指导原则，即S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals，重视了对药物的安全性评价与临床 的相关意义 •当前，在新药研究领域，一般药理学的概念逐渐淡出， 被安全药理学替代。当前的内容实质基本一致
o安全药理学
o单次给药毒性
o重复给药毒性
o等
•特殊毒理 Special Toxicology
▪“三致”致癌致畸致突变
o遗传毒性（致突变）
o生殖毒性（致畸）
o致癌性
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关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
几个概念
•临床前研究
▪Preclinical Study oPreclinical Efficacy Study oPreclinical Safety Study
•安全药理学
▪主要是研究药物在治疗范围内或治疗范围以上的剂量时， 潜在的不期望出现的对生理功能的不良影响，即观察药物 对中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响。 ▪根据需要可能进行追加和/或补充的安全药理学研究。
5
关于一般药理急性毒性和长期毒性研
2/16/2021
一般药理学
•安全药理学概念最早出现于1997年ICH M3 指导原则和S6指导原则，重点发现新药的不 良反应，为新药进入临床或上市提供参考