白介素IL-6信号转导及其通路研究概述

白介素IL-6信号转导及其通路研究概述

细胞因子是一类参与免疫系统的细胞之间通信的蛋白质，除此之外，许多细胞因子在免疫系统之外也具有调节功能。1986年白介素IL-6作为B细胞刺激因子被Kishimoto组分子克隆。IL-6在免疫系统外的活性还有肝细胞刺激因子和骨髓细胞分化诱导蛋白。

白介素IL-6含有184个氨基酸，属于糖基化蛋白质。IL-6可以由多种类型细胞合成和分泌，包括单核细胞、T细胞、成纤维细胞和内皮细胞。IL-6结合受体有两种，一种是特异性受体IL-6R （80kDa I型跨膜蛋白），另一种是gp130，是IL-6家族细胞因子的所有成员的常见受体亚单位。gp130可以在所有细胞表达，但IL-6R的表达受到更多的限制，主要发现于肝细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和CD4+ T细胞。

白介素IL-6受体gp130的二聚化会导致两种细胞内信号通路的启动：经典信号通路和反式信号通路（见下文）。白介素IL-6的受体IL-6R可以在细胞膜经过蛋白质水解，形成可溶性的IL-6R （sIL-6R），在人类中，也可以在翻译阶段进行剪接mRNA，进而产生sIL-6R。在经典信号通路中，IL-6与膜上的IL-6R结合，随后与结合在细胞膜上的gp130结合，启动细胞内信号传导。在IL-6反式信号通路中，IL-6与sIL-6R结合，IL-6和sIL-6R的复合物与细胞膜结合的gp130结合，从而引发细胞内信号。

白介素IL-6是最重要的炎症细胞因子之一。IL-6在通过膜结合和可溶性受体的信号传导中是独特的。有趣的是，这两种途径的生物学后果有很大差异，通过膜结合受体的经典IL-6信号通路主要是再生和保护性的，可溶性IL-6R的IL-6反式信号通路是促炎症的。响应于受体激活的IL-6的细胞内信号传导是通过STAT 依赖和STAT独立的信号模块，其由复杂的调节网络调节。IL-6的复杂生物学对该细胞因子的治疗靶向具有影响。

白介素IL-6胞内信号通路可以简单的概述为：IL-6与受体复合物结合后，激活JAK1。JAK1磷酸化gp130细胞质部分内的酪氨酸残基，这些磷酸酪氨酸基序是STAT转录因子，SOCS3反馈抑制剂和衔接蛋白和磷酸酶SHP2的募集位点。SHP2连接到MAPK级联，使Gab1磷酸化，磷酸化的Gab1转移到质膜上，协调正在进行的MAPK和PI3K活化。Src家族激酶独立于受体磷酸化并激活YAP。

白介素IL-6信号转导第一步：激活JAK。

大多数细胞因子受体缺乏胞内激酶活性，生长因子的受体例外。白介素IL-6胞内信号转导首先激活Janus激酶（JAK），开启酶促反应。通过JAK N末端的同源结构域内（JH）JH7-JH5的FERM-结构域介导，与gp130相互作用。在受体位点，分别含有富含脯氨酸基序和疏水基序的膜近端box1和box2区域，有助于JAK 和gp130的相互作用。IL-6与受体的结合后，JAK通过自磷酸化激活，主要在激酶的C-末端JH1-结构域内的激活环的双酪氨酸基

序上。附近定位的所谓的假激酶结构域JH2不会发挥酶活性，但对JH1具有调节和抑制作用。

白介素IL-6激活Src家族激酶。I L-6信号转导过程中除了激活JAK激酶外，还可以激活Src家族激酶。关于Src激酶的功能首先是在对白血病抑制因子（LIF）信号转导的研究发现的。Src家族激酶Hck与未分化的胚胎干细胞（ES）细胞中的LIF反应，并与gp130相互作用。在多发性骨髓瘤细胞中也证实了Src 家族激酶与gp130的相互作用。IL-6诱导Hck和Lyn，与gp130相互作用，Src激酶（HcK，Lyn，Fyn）的随后激活。Hck有助于IL-6信号传导和IL-6依赖性增殖。此外，Hck响应于IL-6介导多位点对接蛋白Gab1的酪氨酸磷酸化。由于Hck主要在造血细胞中表达，因此在非造血细胞中，其他Src激酶是否在IL-6信号传导中占据了Hck的功能，这一点尚待阐明。Src激酶Btk和Tec也参与造血，发现与gp130相互作用。

白介素IL-6激活STAT分子。

活化的JAK激酶磷酸化gp130细胞质部分内的酪氨酸基序。募集到gp130的最突出的蛋白质是信号转导和转录激活因子（STAT）STAT3和（在一定程度上）STAT1的转录因子。典型的JAK-STAT信号通路，STAT1或STAT3单体与酪氨酸基序结合，STAT因子的酪氨酸磷酸化，酪氨酸磷酸化的STAT1和/或STAT3形成同源二聚体或异源二聚体，随后将STAT二聚体转运入细胞核，在核中，STAT二聚体结合IL-6诱导型基因启动子的增强子元件。

白介素IL-6激活独立的STAT3信号通路。

除STAT之外，IL-6还激活MAPK级联和PI3K信号通路。STAT3和MAPK激活之间的平衡对于生物体的体内平衡和细胞增殖至关重要。这种平衡由gp130的细胞质酪氨酸基序调节。这种受体基序消除酪氨酸磷酸化，增加IL-6依赖性STAT3活化，降低MAPK激活，导致胃腺瘤、自身免疫性关节炎和增强的Th1细胞因子表达。反之，酪氨酸磷酸化会限制STAT3激活，促进MAPK激活，导致急性期基因表达降低和Th2细胞因子表达增加。最后，两种途径的阻断都会引起急性期反应和血小板减少，而STAT3和MAPK的激活与脾肿大和血小板增多症有关。

白介素IL-6信号转导的反向调节。I L-6信号转导通过

gp130细胞质部分内的酪氨酸基序759的磷酸化来负调节，可以结合两种蛋白质SHP2和SOCS3，并独立地起作用以抑制JAK-STAT信号传导。而磷酸酶SHP2通过去磷酸化磷酸酪氨酸基序使信号成分失活，JAK抑制剂SOCS3干扰受体活化。S HP2是一种蛋白酪氨酸磷酸酶，在其N-末端区域内含有两个SH2结构域。在非活动状态下，最多的N端SH2结构域覆盖磷酸酶的活性位点。该酶通过SH2结构域与受体或多位点对接蛋白（例如gp130，Gab1）中的磷酸酪氨酸基序结合而激活，随后发挥催化作用。SHP2突变体不能结合gp130或缺乏磷酸酶活性的表达，引起IL-6信号传导增加，证明SHP2对IL-6信号传导的负调控的影响。S OCS3还结合gp130内的磷酸酪氨酸基序759以抑制IL-6信号传导。SOCS3蛋白是JAK