移植免疫研究生班讲义

机制：供者MHC分子与受者TCR缺乏严格的构象互补性，结合的亲和力低，但由于 其高表达于供者APC 及移植物组织细胞表面，仍可激活多个受者T细胞克隆。
直接识别的特点
受体T细胞直接识别移植物表面的同种异型 MHC分子。
移植物表面的同种异型MHC分子无需受者APC 加工、提呈。
排斥反应特点：速度快、强度大。 在急性排斥反应早期起重要作用。 对免疫抑制剂治疗敏感。
同种异型抗原识别机制
直接识别 间接识别
正常免疫应答（识别）
TCR
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
肽 MHC
此时MHC作为抗原提呈分子
（一）直接识别 1、定义和特点
直接识别指供者APC将其表面MHC分子或抗 原肽-MHC分子复合物（pMHC）直接提呈给受者 同种反应性T细胞，供其识别并产生应答，而无须 经受者APC处理。
特点：反应速度快、强度大；早期急性排斥的重要机制
直接识别的基本过程
移植物中残留白细胞（即过客白细胞），包括成熟DC和 M 等抗原提呈细胞（APC）；
移植物血管与受者血管接通后，受者T细胞可进入移植物 中，供者过客白细胞也可进入受者血液循环或淋巴组织；
供者APC通过与受者T细胞直接接触，将抗原肽-同种异型 MHC分子复合物提呈给受者，导致移植排斥反应。
受者体内产生抗同种异型抗原的抗体，这些抗体可通 过与同种移植物细胞表面相应抗原结合而激活补体，介导 CDC效应，在排斥反应中发挥作用。
Th2细胞辅助B细胞
浆细胞 抗体
调理、免疫黏附、CDC、 ADCC、补体激活等作用
抗体是参与超急排斥的 主要效应分子
血管内皮损伤、介导凝血、 血小板聚集、移植物细胞 溶解等，导致移植物排斥。
2、抗体介导的补体依赖性损伤 CDC效应参与急性和超急性排斥反应
3、抗体介导的补体非依赖性损伤作用 抗MHCⅠ类分子抗体可以促进微血管内皮 细胞增殖，以补体非依赖方式介导动脉内膜 增生。
（三）参与同种移植急性排斥反应损伤机制的其他细 胞与组织成分
1、血管内皮细胞（EC）是免疫损伤靶目标
➢ 受损的EC可导致凝血功能和血管功能异常（微血管内凝 血、微血栓形成等），加重移植物的组织损伤。
➢ EC可组成性表达HLA I/II类分子及多种共刺激分子，直接 激活同种反应性T细胞介导排斥反应。
➢ EC可促进单核细胞分化发育为DC。 ➢ EC摄取、处理、加工同种抗原，提呈给受者CD8+T细胞； ➢ EC激活同种反应性CD4+ T细胞，使之分泌IFN-γ。
2、过客白细胞
移植物含大量过客白细胞（如DC、Mφ、淋巴细胞等），进入受者体 内并迁移至次级淋巴器官，介导强烈的同种抗原特异性应答。
三、移植排斥反应的效应机制
1、抗体： 2、T细胞： 3、炎症因子：
预存抗体的作用 移植物诱导抗体的作用 CD4+T细胞的作用 CD8+T细胞的作用 粘附分子的作用 细胞因子的作用
（一）急性排斥反应的细胞免疫效应机制
* 多种T细胞亚群参与移植排斥反应
记忆性T细胞 CD4 Th17细胞 CD4+Th1细胞 Treg细胞 CD8 CTL
供者 自身肽
受者MHC分子
同种异型MHC分子1 同种异型MHC分子2
A
B
C
图19-4 受者同种反应性T细胞交叉识别pMHC
具有相同或相似复合结构的不同抗原肽-MHC分子可被同一受者TCR所识别：（A）正常免疫应 答过程中，受者TCR特异性识别外来抗原肽-自身MHC分子所形成的复合结构；（B）同种异体 移植时，受者同一TCR可识别供者MHC分子（空载）；（C）同种异体移植时，受者同一TCR 可识别供者自身肽-供者MHC分子复合物.
1、记忆性T细胞
① 移植术前曾接受同种抗原刺激，如怀孕、输 血、同种移植等；
② 受者针对微生物（尤其是病毒）感染而产生 的特异性Tm细胞，与同种抗原具有交叉反应性。
2、CD4+Th1细胞
（1）Th1细胞是介导急性排斥反应的主要效应细胞：
① 通过直接识别而活化的为多克隆Th1细胞，参与早期 急性移植排斥反应；
➢ 受者血清中血型抗体与供者移植物血管内皮细胞表面 ABO抗原结合，通过激活补体引起血管内皮细胞损伤 和血管内凝血，导致超急性排斥反应。
2、组织特异性抗原
➢ 组织特异性抗原指特异性表达于某一器官、组织或细 胞表面的抗原。
➢ 同种异体间不同组织器官移植后发生排斥反应强度各 异，由强到弱依次为皮肤>肾>心>胰>肝，不同组织 特异性抗原的免疫原性不同。
移植物组织细胞 炎症、损伤和死亡
图19-5 参与同种移植物损伤的非特异性效应机制
非特异性效应机制是T细胞介导的供者抗原特异性应答的前提
1、参与同种排斥反应的非特异性效应分子
（1）损伤相关模式分子 (DAMP)
坏死细胞释放某些非特异性效应分子，如热休克 蛋白（HSP）、高迁移率族蛋白（HMGB1）等。它们 与相应配体结合而发挥作用：
受者APC
间接识别
受者APC
供者APC
半直接识别
图19-3 受者T细胞对同种异型抗原的识别途径
A: 直接识别：受者同种反应性T细胞的TCR直接识别供者APC所提呈的供者MHC分子或外源肽供者MHC复合物；B. 间接识别：受者同种反应性T细胞的TCR识别经受者APC加工处理的供者 MHC抗原肽；C：半直接识别: 受者同种反应性CD8 T 细胞循直接途径识别供者APC所提呈的同 种MHC I类分子；受者同种反应性CD4 T细胞循间接途径识别经受者APC加工、处理和提呈的同 种异型MHC分子，并协助CD8 T细胞分化。
1、 抗同种抗原的抗体种类及其来源
① 抗同种HLA（Ⅰ类和Ⅱ类）抗体，见于怀孕、输血或 移植等情况； ② 抗ABO血型抗原（表达于红细胞和血管内皮细胞等表 面）的天然抗体； ③ 针对次要组织相容性抗原的抗体； ④ 抗自身抗原抗体，如抗波形蛋白或肌球蛋白抗体等； ⑤ 移植物内皮细胞损伤暴露某些隐蔽的自身抗原，受者 体内IgM类天然抗体可识别。
② 阻断IL-17或Th17细胞，可显著延长移植物存活 时间；
③ T-bet-/-小鼠，Th1细胞缺失，其Th17细胞仍可诱 导同种反应性炎症。
4、Treg细胞
肺、肝、肾等实质性器官移植中，血循环Treg数 量与移植物存活呈正相关。
5、CD8 CTL
同种反应性CTL可直接识别和杀伤移植物靶细胞。
（二）同种移植急性排斥反应的体液免疫效应机制
2、直接识别可能机制
TCR识别存在交叉反应性
TCR通过交叉识别机制识别移植物细胞表面的供者 自身肽-供者MHC分子复合物，并被激活。
分子基础：
（1）TCR具有简并性：同一TCR分子可识别不同 pMHC； （2）CDR3具有包容性：通过构型改变识别不同 pMHC。
受者TCR
受者TCR
受者TCR
外源肽
① 促进DC/Mφ成熟活化； ② 促进炎性介质产生； ③ 诱导血管内皮细胞活化； ④ 增强移植组织细胞对缺血/再灌注损伤的敏感性等。
（2）促炎介质
① 炎性细胞因子 ② 趋化因子 ③ 脂类炎症介质 ④ 自由基
（3）级联反应系统的异常激活
体液中补体、凝血、纤溶、激肽等级联反应系统通过 相互影响和相互激活，参与移植排斥反应的效应机制。
上述作用的综合效应是诱导细胞应激，继发炎性 “瀑布式” 反应，导致移植物组织细胞发生炎症、损伤和死亡。
同种器 官移植
机械性损伤缺血、 缺氧再灌流损伤
炎性“瀑布式”反应（炎症细胞活化）
树突状细胞成熟 启动同种特异性排斥反应
非特异性效应分子释放； 炎性细胞因子释放；体液
中异常激活级联反应系 统（补体、凝血系统等）
二、T细胞识别同种抗原的机制
供者 受者
皮肤移植
皮肤移植
移植后 3天
移植后 10天
T细胞
初次排斥
再次排斥
图 19-2 T细胞是介导排斥反应的关键细胞
将A系小鼠皮片移植给B系小鼠，7～10天后发生初次排斥；将已发生初次排斥小鼠的T细胞 转移至正常B系小鼠，对该鼠进行初次A系皮片移植，则3～4天后会发生再次排斥。
移植类型
* 根据供、受者间免疫 遗传背景差异分型：
1、自体移植 2、同种同基因移植 3、同种异体移植 4、异种移植
第一节 同种异体器官移植排斥的机制
移植排斥本质 — 免疫应答
自体移植 同种同基因移植
no rejection
同种异体移植 异种移植
rejection
机体对同种异型抗原的免疫应答特点
3、上皮细胞
移植排斥反应的靶细胞。通过产生多种趋化因子诱导活化的T细胞和 巨噬细胞向移植物局部聚集，参与排斥反应发生。
4、细胞外基质（ECM）
在淋巴细胞活化、迁移和炎症反应中发挥“空间路标”作用。 纤维连接蛋白（FN）、层粘连蛋白（LN）
（四）参与移植排斥反应的非特异性效应机制
① 外科手术所致机械性损伤； ② 移植物被摘取植入受者体内恢复血循环过程中缺血 和缺氧所致组织损伤； ③ 移植物恢复血循环所致的缺血-再灌注损伤。
移植免疫
移植：
应用自体或异体的正常细胞、组织、器官置换发生病 变或功能缺损的细胞、组织、器官，以维持和重建机体生 理功能，称为细胞移植、组织移植或器官移植。
移植排斥反应：
移植术后，受者免疫系统可识别移植物抗原产生免疫 应答；移植物中免疫细胞也可识别受者组织抗原产生免疫 应答，称为移植排斥反应。
提供移植物的个体称作供者，接受移植物的个体称为受者。
1）补体系统：缺血-再灌注损伤或移植术并发细菌感染， 导致急性相蛋白（如C反应蛋白和MBL）、氧自由基产生， 通过激活补体而损伤移植物组织或介导移植物局部炎症。
（二）间接识别
1、定义
指供者移植物脱落细胞或其MHC抗原经受者 APC加工、处理后，以供者抗原肽-受者MHC分子 复合物的形式提呈给受者T细胞，使之活化。