基金项目浙江省自然科学基金浙江省经贸委中...

,> !w ( #N P *5 P 1 #N P JF K L [ k i e Z k 7 ?3? 9 4 8 8 6 5 6 38 ; : 9 8 : 4 ; ? B 8 B ?) O 36 B A > 8 4 9 ? @:5 9 7"N O 36 8 9 O 36 < F:4 6 34 9 ? ? @ 6 u
第$ $卷 第 (期 " # # G年
浙 江 大 学 学 报 )医 学 版 *
E vsV KWKv LF J2 E < WKM sK< N2 V H < w 7) G2 D < L WK H L < 2 KL 2 H *
N8 6 $ $ K8( " # # G
依普黄酮体外代谢性药物相互作用研究
胡晓渝 0 姚彤炜
5 B @ 5 A 4 9 ?9 7 4 99 7 ? 9 ?5 64 B5 B 9 ? 9 4 A 9 5 8 B8 ? 9 :? ? B5 : 9 5 ; 6 4 5 8 B ?4 B @: 9 8 : 4 ; ? B 8 B ?@ > 9 5 B O’ ). ’ & " y3? 9 4 8 8 6 5 6 30 4 B @9 7 ? 9 ?
浙江大学药学院 药物分析与药物代谢研究室 0 浙江 杭州 $ ) ( # # $ ( *
摘 C
要 D 目的 ! 研究依普黄酮与常用心血管类药物 E 激素类药 物 等 在 细 胞 色 素 F G 1 #酶 介 导 的 代 谢 过 程 中 的 相 互 作用 H 方法 ! 以I 萘黄酮诱导的大鼠肝微粒体为酶源 0 将依普黄酮与普罗帕酮或雌 二 醇 等 共 孵 育 0 用 JF % K L法 测 定 孵育液中剩余底物浓度 0 观察依普黄酮与这 些 药 物 在 体 外 代 谢 中 的 相 互 影 响 H 结 果 ! M与未加入依普黄酮相比较0 雌二醇与 ( 或( 依普黄酮共孵育后 0 雌二醇的代谢几无影响 ) #N P # #N P T # 1 * H U 与未加入其它药 P O 36 O 36 QS# N O 36 物相比较 0 的 依 普 黄 酮 分 别 与 的 普 奈 洛 尔 或 的 普 罗 帕 酮 或 的雌二醇共 " #N P # , 1N P # , 1N P 1 , #N P O 36 O 36 O 36 O 36 孵育后 0 依普黄酮的代谢受到不同程度的抑制 0 差异 均 有 显 著 性 ) 依普黄酮与 , # 1 0 T # 1 0 T # " * H结论! QR # QR # QR # 普罗帕酮之间代谢互受影响 0 而与雌二醇之间的相互作用程度较低 H 关键词 D 依普黄酮 P 代谢 +普罗帕酮 P 代谢 +雌二醇 P 代谢 +普奈洛尔 P 代谢 +药物相互作用 C 中图分类号 D V C ’ , " 文献标识码 D W C 文章编号 D ( C # # & % " " ) " # # G * # ( % # # " ( % # $
部分受 L 因此 0 ( G 1 #$ W 介导 0 7F W和 " J介导 H
xF F x
Biblioteka Baidu
浙江大学学报 ( 医学版 6
第X X卷
产生副毒作用 ! 本研究旨在探讨依普黄酮与心血 普萘洛尔 # 以及激素类药物 管类药物普罗帕酮 " 雌二醇在代谢过程中可能发生的相互作用 # 为临 床合理 " 安全用药提供科学依据 ! $ 材料与方法 萘黄酮( $ % $ 药品与试剂 & ’ ’ ’ & ) * + , , . / 0 * 枸橼酸 枸橼酸脱氢酶及氧化还原 " # 6 " 1 . ) 2 3 45 型辅酶7( 为 = ; 489 : 489 : <6 > ? @*公 司 产 品# 地 A :由 浙 江 大 学 药 学 院 药 化 教 研 室 提 供 # 非 三唑 ( 由浙江仙居制药 厂提 供 # 其 C C C ’ 9 B A D6 它试剂均为国产分析纯或生化试剂 ! 枸橼酸 F G % H 489 : < 再 生 系 统 的 配 制E 枸橼酸脱氢酶 菸 H % H@? ( IJ6 # K % H@. ; # 0B @? 酰胺 C 加K % K@0 # K % C H@. ; % K@0 # % C 0 BL? M 0 FC 缓冲液到 C ; % ID ’ K % K@0 ! @. 0 B+ <N O > P <M 0 $ % Q 仪器 K 5 9C R8 组 织 匀 浆 机 # S . T * ) 日本日立公 C G F F自 动 高 速 冷 冻 离 心 机 ( LU 司6 贝克曼公司 6 # I # G X ’ C 80 0 2 ? O *V U 离心机 ( W = 型 内 切式组织匀 浆器 ( 浙西 机械厂 6 # G K ’ F型 离 上海手术器械厂 6 高效液相 心沉淀器 ( # 8? > 0 2 ) 色 谱 仪" 紫外检测器( 安捷伦科 X C I YC 8 可 见’ 技有限公司 6 ! ’ $ % Z 鼠肝微粒 体 的制备 = + O * ? T 2 9 * [0 2 \大 鼠# 雌性 # 体重 ( 给予 3 V只 # C H K ]C K 6 # ( G K ? 45 腹腔注射 6预处理 ! 末次给药 G, ; _X‘ # @? ^ ? 后 开 始 禁 食# 禁食 C 按钙沉淀 V,后 断 头 处 死 # a X b a I b 法 制 备 鼠 肝 微 粒 体# 以B . [O \法 测 定 蛋 白 质浓度 ! $ % c 鼠肝微粒体 的 代 谢 试 验 取 鼠 肝 微 粒 体 加 入 新 鲜 配 制 并 预 先 通 氧 气 C@> C K Kd # 0 )的 稀释至蛋白质浓度约为 C % K 489 : < 再生系统 # 的 混悬液 # 再加入依 普黄酮 或 其 它 供 试 ; @? @0 药物的甲醇溶液 C 混 匀# Kd # X N e预 孵 育 H 0 加 入 489 # ; f4* @> ) : 489 : <的 C <M gX 溶 液 C 终 浓 度 489 Kd ( N K @@. ; # 0 :为 C 0 B 为 起动反应 反应液终体 K@@. ; 6 # 489 : < H 0 B 积 C@0 加入 C 氯 !于 X N e 孵育一定时间 # % K@0 仿终 止反应 # 并 沉淀蛋白 质 # 加入 H 内标溶 Kd 0 液( 的9 旋涡提 K % H@? ; C C C ’ # @0 B A D 甲醇溶液 6 取 C@> 取有机层 XK K K _ ?离 心 F K@> # )后 # ) 于空气流下挥干氯仿 # 加流动相 C K % H@0 # K Kd 0
CEF * 0" # # G 0 $ $ ) ( * ! " ( /" $ , D 7 ? = 5 4 B OsB 5 5) G? @ 5 A 4 6 H A 5
依普黄酮 ) 为植物雌激素异 0 * 5 : 9 5 ; 6 4 5 8 B ? < F 黄酮衍生物 0 化学名为 I 异丙氧基异黄酮 H临床 % 研究证实 < F对防止骨质流失效果明显 H 文献报 道0 ( E $ " -药酶的 < F是 L 7F W" L 7F W和 L 7F L 强抑制剂 0 与茶碱合用可导致茶碱的血药浓度显
) , # ( * ,@7 ( #N P # 5 B 7 5 8 5 9 ? @A 8 3: 4 9 ? @:5 9 7A 8 B 9 9 8 6 O 9 8 > : QR# 5 6 ? 9 7 ? 3? 9 4 8 8 6 5 6 38 ; O 36 8 ; ? 6 9 9 4 @ 5 8 6 5 B A > 8 4 9 ? @:5 9 7(
( 0 " D 著升高 0 而其对 L " (又有诱导作用 C H体 7F 2 外 代 谢 研 究 结 果 显 示0 G 1 # < F代 谢 主 要 受 L 7F
当< 有 F与由这些酶介导而代谢的药物合用时 0 可能发生药物代谢性相互作用 0 影响临床疗效或
收稿日期 !" # # $ % # & % " ’ 修回日期 !" # # $ % ( ( % " " 基 金项目! 浙江省自然科学基金) 浙江省经贸委中药 $ # " ’ & " * + 现代化专项项目 , 作者简介 ! 胡晓渝 ) 女0 硕士 , ( . . /* 0 通讯作者 ! 姚彤炜 ) 女0 教授 0 从事药物代谢与药物质 ( 1 $ /* 0 量研究 + % ! , , 2 34 5 6 74 8 9 :;< = > ? 3, < = > ? @ > A B
% ) , # 1 0 , # 1 0 , # " 0 * ,A !w 5 B 7 5 8 5 9 ? @A 8 3: 4 9 ? @:5 9 7A 8 B 9 9 8 6O 9 8 > : QR # QR # QR # 9 ? 6 : ? A 9 5 5 ? 6 u ‘ Y ^ e i k _ ‘ Y 7 ?9 ? 6 > 6 9 6 % , 35 O 7 9 4 6 6 88 ?A 6 5 B 5 A 4 6 6 5 O B 5 ; 5 A 4 B A ? D < P +F P +2 P +F P +D C B[ Cb ‘ \ g k : 9 5 ; 6 4 5 8 B ? 3? 9 4 8 9 8 : 9 4 B 8 6 8 6 3? 9 4 8 6 9 9 4 @ 5 8 6 3? 9 4 8 9 8 : 4 ; ? B 8 B ? 3? 9 4 8 9 > O5 B 9 ? 9 4 A 9 5 8 B 6
P # #N P ,@7 " #N P *:4 , 1N P N O 364 B @( O 36< F6 7 8 :? @B 834 9 ? ? @5 B 7 5 8 5 9 5 8 B ? B< F) O 36 65 B A > 8 4 9 ? @:5 9 7# O 36
0 # , 1N P , #N P 0 : 9 8 : 9 4 B 8 6 8 6 O 36 : 9 8 : 4 ; ? B 8 B ?8 91 O 36 ? 6 9 9 4 @ 5 8 6 9 ? 6 : ? A 9 5 5 ? 6 u 9 7 ?3? 9 4 8 8 6 5 A4 A 9 5 5 5 9 u8 ; < F:4 634 9 ? ? @ 6 u
% ,w 5 B @ > A ? @8 uI B 4 : 7 9 7 8 ; 6 4 5 8 B ? 7 ?A 8 B A ? B 9 9 4 9 5 8 B 6 8 ; 9 ? 6 5 @ > 4 6 6 > 8 6 9 9 4 9 ?5 B35 A 9 8 6 8 34 6 5 B A > 8 4 9 ? 6 :? 9 ?@ ? 9 ? 9 35 B ? @8 u
,=[ !< 0 % y Z h ‘ g k F4 B @: 9 8 : 4 ; ? B 8 B ?8 9? 6 9 9 4 @ 5 8 6 8 98 9 7 ? 9@ 9 > O 6:? 9 ?A 8 5 B A > 8 4 9 ? @:5 9 79 4 96 5 5 ? 935 A 9 8 6 8 3? ’ ). ’ & "
C D 3 !w ) *4 2 a k Z \ ] ^ Z a 4 [ ^ Z _ f [ 85 B 5 ? 6 9 5 O 4 9 ?9 7 ?3? 9 4 8 8 6 5 6 3% 8 4 6 ? @5 B 9 ? 9 4 A 9 5 8 B8 ? 9 :? ? B5 : 9 5 ; 6 4 5 8 B ? < F B @8 9 7 ? 9@ 9 > O 6
% 0 % ) 0 0 ( # # $ ( 0 * Js t 5 4 8 u > 7Wv w 8 B O :? 5 x y z z { | {y }Q ~ ! " #! $ { % & ’ $ ! z ( $ ’ { ) $ { * + ~ { , ’ ! ) |-) ’ . { " * ’ & / 0! ) | 1 ~ y %$ x ~ ’ ) !
普罗帕酮与 1 依普黄酮共孵育后0 普 罗 帕 酮 的 代 谢 受 到 抑 制0 差异均有显著性) 而( ( #N P #N P , # ( * 0 # O 36 O 36 QR #
X Y Z [ \ ] ^ Z _ ‘ Ya [ Z b [ [ Y_ c \ _ d e ] f ‘ Y [] Y g‘ Z h [ \g \ i j k _ Yl[ Z ] a ‘ e _ k lm no m p q r