医学遗传学

第一章绪论：医学遗传学：应用遗传学的理论和方法研究人类遗传性疾病和人类疾病发生的遗传学问题的一门综合性学科。

★概念：遗传病是因遗传物质改变而引起的疾病。

1，遗传决定发病，无环境因素作用：色盲，唐氏综合征，2，基本由遗传因素决定，但需要有环境中的一定的诱因：蚕豆病，苯丙酮尿症，3，遗传因素和环境因素对发病都有作用：高血压，精神分裂症，糖尿病4，发病取决于环境因素：流感，夜盲症遗传病的特点：①基因突变或染色体畸变是发生遗传病的根本原因②垂直传递③只有生殖细胞或受精卵发生的遗传物质改变才能遗传④家族性聚集现象。

★分类：1．单基因病主要是受一对等位基因所控制的疾病。

常染色体显性遗传病:多指、并指、舞蹈症。

常染色体隐性遗传病：白化病、聋哑。

X连锁显性遗传病：抗VD佝偻病。

X连锁隐性遗传病：血友病、色盲。

Y连锁遗传病:SRY、外耳道多毛症2．多基因病由两对或两对以上基因和环境因素共同作用所引起的疾病。

多为常见病、多发病。

高血压、唇裂腭裂、精神分裂症3，。

染色体病常染色体性染色体{数目和结构畸变}4体细胞遗传病5线粒体遗传病遗传性疾病：色盲，先天性聋哑，蚕豆病，高血压，精神分裂症，肺癌，肝癌唐氏综合征--先天愚型，Leber遗传性视神经病除了：结核病，夜盲症甲型H1N1流感第二章基因：基因（gene):DNA分子上的具有特定功能的核苷酸序列。

DNA的分子结构主链（双螺旋，反向平行）碱基对（碱基互补配对原则）螺距（3.4nm）深沟与浅沟(交替出现)基因组：生殖细胞内基因的总和（人类所有的遗传信息）。

基因存在形式：高度重复顺序：卫星DNA（构成着丝粒，端粒和Y染色体长臂上的异染色质区），反向重复顺序。

中度重复顺序：短分散元件，长分散元件。

单一顺序断裂基因（split gene）：在真核生物的基因中，编码序列和非编码序列间隔排列。

外显子（exon,E):属编码顺序，编码Pr内含子（intron,I）非编码顺序，不编码Pr，将外显子隔开。

内含子和外显子的关系不是固定不变的。

GT-AG法则：每个内含子的两端具有广泛的同源性和互补性，5‘端起始的两个碱基是GT，3‘端最后的两个碱基是AG，这种接头方式叫做GT-AG法则侧翼顺序：启动子增强子终止子。

多基因家族：来源相同，结构相似，功能相关的多个基因。

（基因簇和基因超家族）假基因（pseudogene):不能产生有功能基因产物的基因。

基因复制半保留复制半不连续复制双向复制复制子：含有一个起始点，能够独立进行复制的一段DNA。

在3→5模板链上，DNA可沿着5→3的方向复制，复制速度较快，完成复制的时间较早叫做前导链。

以5→3链为模板合成的3→5互补链，合成过程复杂，称为后随链。

引物RNA的3OH可以为DNA聚合酶合成多核苷酸链提供引子，用以合成DNA片段，合成的一个DNA片段长约100~200个核苷酸，称为冈崎片段。

RNA编辑是导致生成的mRNA分子在编码区的核苷酸顺序不同于它的模板相应顺序的过程基因表达。

P15~19摇摆假说：密码子的前两位碱基在和反密码子配对时,遵循正常的碱基互补配对原则,而第三位碱基的配对具有一定的灵活性,即反密码子的第三个碱基（5’碱基）可与密码子的第三位(3’)上的不同的碱基配对。

基因突变（Gene mutation:）是DNA分子中的核苷酸序列发生改变。

同义突变synonymous mutation:密码子改变并未引起氨基酸的变化。

错义突变missense mutation:密码子改变，编码的氨基酸也改变。

无义突变nonsense mutation:突变后氨基酸的密码子，变成了终止密码。

终止密码突变termination codon mutation 终止密码变成编码氨基酸的密码子。

移码突变frame-shift mutation DNA分子的碱基组成中增加或减少一个或几个（不是3或3的倍数）碱基对，造成在插入或缺失点以下的DNA编码框架全部发生改变。

动态突变dynamic mutation组成DNA分子中的核苷酸重复序列拷贝数发生不同程度的扩增。

切除修复：内切酶识别损伤部位，形成一个缺口；聚合酶以正常单链为模板合成一段互补DNA；外切酶切除被置换的DNA片段：连接酶将新的DNA片段连接起来，封闭缺口。

第四章染色体常染色质：在间期细胞核中结构较为松散、碱性染料着色较浅的染色质。

螺旋化程度低，是有功能的染色质，能活跃地进行复制和转录。

在电镜下呈浅亮区，一般位于细胞核的中央。

异染色质：碱性染料染色时着色较深的染色质组分，结构比较紧密，其螺旋化程度较高，是转录不活跃的染色质，一般位于核的边缘，还有一些与核仁结合，构成核仁染色质的一部分。

性染色质：指间期核中染色质的异染色质部分显示出来的一种特殊结构。

分为X染色质和Y染色质。

Lyon假说：1）X染色体失活与剂量补偿效应。

2）失活早期性。

3）失活随机性。

4）失活永久性。

细胞周期（cell cycle) ：细胞从前一次分裂结束开始到下一次分裂结束为止的一段时间.减数分裂P47正常核型描述：46，XY\XXG带：应用胰酶或加热处理染色体标本，经Giemsa染色，在普通光学显微镜下可见染色体呈现宽窄，深浅相间的带纹。

第五章单基因病系谱pedigree：从先证者入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定的格式将这些资料绘制成的图解。

先证者proband:家族中第一个被医生或遗传研究者发现的患者或具有某种性状的成员。

单基因遗传病：指某种疾病的发生主要是由一对等位基因控制，它们的传递方式遵循孟德尔分离定律。

完全显性遗传特点：①致病基因的遗传与性别无关，即男女患病机率均等②患者双亲中必有一个为患者，但大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2为患者③连续传递④双亲无病时，子女一般不会患病。

典型病例：短指症家族型结肠息肉症并指症不完全显性遗传：典型病例：PTC尝味能力软骨发育不全地中海贫血不规则显性遗传：I型成骨不全（AD病）marfan综合症多指外显率：指一定基因型的个体在特定的环境中形成相应表现型的比例。

表现度：一定基因型的个体形成相应表型的明显程度。

主基因：控制单基因形状形成的基因。

修饰基因：某些基因对某一性状并无直接影响，但可以加强或减弱与该性状有关的主基因的作用。

共显性(codominance)：是指等位基因之间没有显性和隐性的关系，在杂合子中这些等位基因所决定的性状都能充分完全的表现出来。

复等位基因(multiple alleles) 一对等位基因座位上在群体中有三个或三个以上的等位基因，而每个个体中只有其中任何两个。

延迟显性(delayed dominance)：带有致病基因的杂合子(Aa)个体在出生时未表现出疾病状态，待到出生后一定年龄阶段才发病。

从性显性：指位于常染色体上的基因在杂合状态下表达受性别的影响，在某一性别能表达出相应的表型，而在另一性别则不表达。

P65 （秃顶）AR遗传的典型系谱特点：①由于基因位于常染色体上，所以与性别无关，男女发病机率均等。

②分布往往是散发的，不连续遗传③患者双亲表型往往正常，但都是致病基因的携带者，同胞发病率1/4，正常同胞2/3携带者④近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率比非近亲婚配者高的多。

亲缘系数：是有共同祖先的两个人在某一位点上具有同一基因的概率。

近亲结婚：是指一对配偶在几代之内曾有共同祖先的婚配，一般追溯到3~4代，即在曾（或外曾）祖父母一下有共同祖先均视为近亲结婚。

XD遗传特点1 人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻2 患者双亲必有一名是患者3 男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常。

4 女性患者的子女中各有50%的可能性是该病的患者5 连续传递。

半合子：男性只有一条染色体，其X染色体上的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男性只有成对基因中的一个成员。

交叉遗传：在X连锁遗传中，男性的致病基因只能从母亲传来，将来也只能传给女儿，不存在男性到男性的传递。

XR遗传特点1 人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者2 双亲无病时，儿子可能发病，女儿不会发病，儿子如果发病，母亲肯定是携带者，女儿有1/2的可能性是携带者3 男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者4 如果女性是一个患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者。

基因的多效性：一个基因可以决定或影响多个性状。

（镰刀形细胞贫血症）遗传异质性与相邻基因综合症：指一种性状由多个不同的基因控制。

（先天性聋哑）遗传早现：疾病在世代发病过程中存在发病年龄逐渐提前或者逐代加重的现象来自不稳定、可扩展的三核苷酸重复序列。

如：Huntington 舞蹈病、强直性肌营养不良、遗传性小脑性共济失调等。

限性遗传：致病基因位于常染色体上。

其性质可以是显性，也可以是隐性。

由于性别限制，只在一种性别得以表现，而另一性别完全不表现。

但是这些基因都可以传给后代。

表观遗传学：是指在基因的DNA序列没有发生改变的情况下，基因功能发生了可遗传的变化，并最终导致了表型的变化。

（DNA甲基化、基因组印记、组蛋白修饰、RNA干扰、基因沉默、染色体失活）P74基因组印记：又称遗传印记或亲代印记：是指在人或哺乳动物某些组织细胞中，决定某一表型的同一等位基因根据其是母方或父方的来源不同而呈差异性表达。

第六章线粒体遗传病线粒体遗传病的传递和传递规律1.mtDNA具有半自主性。

2.线粒体基因组所用遗传密码和通用密码不同。

3.mtDNA为母系遗传。

母系遗传（maternal inheritance），即母亲将mtDNA传递给她的儿子和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。

4.mtDNA在细胞分裂中要经历复制与分离。

瓶颈现象genetic bottleneck：卵子发生过程中只有少量线粒体DNA被传递给子代细胞的现象。

5.mtDNA具有阈值效应的特性同质性homoplasmy一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，或都是野生型序列，或都是携带一个基因突变的序列。

异质性heteroplasmy一个细胞或组织既有突变型，又含有野生型线粒体基因组。

阈值效应：把能破坏能量代谢，引起特定组织或器官功能障碍效应的最少的突变型mtDNA 分子数量。

6.mtDNA的突变率极高各mt遗传病的特征：肌病，心肌病，痴呆，突发性肌阵挛，耳聋，失明，贫血，糖尿病和大脑供血异常（休克）第七章多基因遗传病：有两对或两对以上的等位基因决定多基因假说：1，数量性状的遗传基础是两对以上的基因。

2，基因的遗传仍然遵循孟德尔定律，基因之间共显性。

3，每对基因对性状的形成效应是微小的--微效基因，效应可以累加。

4，性状的形成受环境和遗传基础的双重影响。