《乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管理共识》(2020)要点

《乳腺癌靶向人表皮生长因子受体2酪氨酸激酶抑制剂不良反应管

理共识》（2020）要点

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤，20％～30％的乳腺癌患者人表皮生长因子受体2（HER-2）呈过表达，HER-2阳性患者预后较差，有效的HER-2靶向治疗是改善预后的重要手段。抗HER-2治疗药物可分为抗体类大分子药物（曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗等）和小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。目前，国内批准上市的TKI药物有拉帕替尼、吡咯替尼和奈拉替尼。随着TKI药物的广泛应用，药物相关不良反应也越来越受到关注，不良反应主要包括腹泻、药物性肝损伤、恶心、呕吐、皮肤毒性、心脏毒性和口腔黏膜炎等（表１）。积极有效地管理药物不良反应有助于减少因不良反应导致的减量停药等情况，有利于提高患者的依从性和治疗疗效。

一、TKI相关性腹泻及其处理

（一）TKI相关性腹泻的发生率及特点

以表皮生长因子受体（EGFR）家族为靶点的TKI最常见的不良反应为腹泻，且≥3级的腹泻发生率为6.0％～40.0％。

TKI相关性腹泻均发生在用药早期，随着治疗时间延长，腹泻发生率逐渐

减低。奈拉替尼和吡咯替尼导致腹泻的发生率高于拉帕替尼。

（二）TKI相关性腹泻的临床诊断和评估

腹泻的临床表现主要为大便性状改变和大便次数增多。大便性状改变表现为稀便、水样便、黏脓便或脓血便。诊断时，应排除其他原因（如高渗性药物或消化不良等）导致的腹泻，肿瘤患者还需警惕肠道细菌或病毒感染导致的腹泻。TKI相关性腹泻临床治疗前，应对TKI相关性腹泻进行综合评估。

（三）TKI相关性腹泻的预防和治疗

1. 预防性止泻：TKI药物腹泻发生率不同，对腹泻的预防也有所差别。

2. 患者宣教：在治疗开始前应对患者进行宣教，告知患者TKI相关腹泻通常为1～2级，可通过调整饮食和应用止泻药物控制腹泻。尽早发现腹泻症状并及时就医，避免因腹泻症状加重导致停药进而影响疗效。

3. 支持治疗：患者出现腹泻时，应注意补液支持，预防脱水；出现≥3级腹泻时，可静脉补液、维持水电解质平衡，建议患者每天维持约2Ｌ的液体摄入。

4. 止泻治疗及处理措施：若感染性腹泻和非感染性腹泻合并出现中性粒细胞减少（≥3级）时，可使用抗生素治疗，并可同时进行升白治疗。如出现腹泻伴并发症［如恶心（≥2级）、呕吐（≥2级）、低血压、肾衰、发热、脓毒症、3～4级中性粒细胞减少和脱水等症状］时，应积极去除诱因并对症治疗。

二、TKI相关性药物性肝损伤（DILI）及其处理

1. TKI相关性DILI的发生率和特点：多项临床研究显示，TKI联合化疗后DILI的发生率较高，但TKI单药引起药物性肝损伤的发生率较低（＜10％）。提示TKI单药可能不是导致肝功能异常的主要因素，TKI联合化疗时应密切检测肝功能。

拉帕替尼引起DILI的中位发生时间为50ｄ（4～528ｄ）。吡咯替尼肝功能异常的中位发生时间为用药后第35天，经暂停用药或下调药物剂量后均可恢复。

2. TKI相关性DILI的临床诊断和分级：DILI属排他性诊断，其主要临床表现并无特异性，可通过用药发生时间和DILI发生时间以及停药后肝脏异常指标迅速恢复正常来判断。

3. TKI相关性DILI的监测和治疗：TKI治疗中患者需每4～6周定期监测

总胆红素、AST、ALT和碱性磷酸酶等肝功能指标。如果发生任何肝脏毒性的体征或症状加重，除及时检测肝功能外，还应检测直接、间接胆红素和凝血酶原时间。指导患者避免TKI药物与CYP３A４抑制剂或西柚汁同时服用，避免增加TKI的血药浓度和不良反应。建议患者及时报告任何新发症状，如巩膜黄染、腹部不适、恶心、呕吐、皮肤瘙痒及尿黄等。

三、TKI相关恶心、呕吐及处理

1. 恶心、呕吐的发生率及特点：恶心、呕吐是TKI较为常见的不良反应，但≥3级恶心、呕吐的发生率较低。

2. TKI相关恶心、呕吐的诊断、分级和治疗：TKI引起恶心、呕吐的机制与化疗药物相似，可参考化疗药物止吐管理分级及处理方式，在此不再赘述。

四、TKI相关皮肤不良反应及处理

１．皮肤不良反应的发生率和特点：TKI单药及联合卡培他滨≥3级皮疹的发生率大多＜2％，常发生于治疗后的1～2周。

２．TKI相关皮疹的临床表现及分级：皮疹以丘疹脓疱疹为主，多伴有皮肤瘙痒和干燥，区别于寻常痤疮的粉刺、炎性丘疹、结节和囊肿等毛囊

３．TKI相关皮疹的治疗：TKI相关皮疹按照以下原则进行处理（图3）。

五、TKI相关心脏不良反应及处理

TKI相关的心脏不良发生率较低。心脏不良反应处理多为对症治疗。

六、TKI相关性口腔黏膜炎及处理：

1. TKI相关性口腔黏膜炎的发生率、临床表现及分级：口腔黏膜炎定义为口腔黏膜出现溃疡或炎症。TKI药物所致的口腔黏膜炎发生率约为15％～30％，严重程度可控。

2. TKI相关性口腔黏膜炎的治疗：TKI相关性口腔黏膜炎管理措施如图4。

七、针对不良反应的TKI剂量调整

建议根据患者个体安全性与耐受情况来调整TKI的使用剂量，可能需要中断给药或减少剂量来控制某些不良反应，参见表5。

经中国临床肿瘤学会乳腺癌专家组讨论一致认为，TKI类药物能够显著改善HER-2阳性乳腺癌患者的疗效，本共识的制定有助于TKI在临床广泛应用的同时加强不良反应管理，并最终保证患者得到最大治疗获益。早期评估、合理预防、加强监测和及时治疗是防治不良反应的关键，经过充分的医患沟通，大多数患者可耐受长期治疗，从而保证靶向治疗的最大效果。在临床实践中，临床医师经常会选择TKI联合其他药物联合治疗，这可能导致不良反应加重，甚至出现严重不良反应，临床医师需要及时调整治疗，并通过多学科会诊讨论的模式保证用药安全，兼顾患者的治疗效果和生活质量。