合成鱼腥草素的研究进展

合成鱼腥草素的研究进展

许忠柏1，郑庆德2

1西南科技大学生命科学与工程学院，四川绵阳（621000）

2长春中医药大学第一临床学院，吉林长春（130117）

E-mail：xuzhongbai@

摘要：应用中药预防和治疗疾病，是中药的一个重要特色，在我国具有悠久的历史。鱼腥草是三白草科植物蕺菜Houttuynia cordata Thunb.的干燥地上部分，主要活性成分为挥发油和黄酮类化合物。对鱼腥草的有效成分、药理作用和临床应用等方面的研究进行分析归纳。结论鱼腥草生物活性较高，疗效确切。值得进一步推广应用；但对鱼腥草注射液的不良反应。应引起重视。结论应进一步加强鱼腥草的基础研究，研制新型现代中药。

关键词：鱼腥草，挥发油，癸酰乙醛，有效成分，药理作用，临床应用，不良反应

鱼腥草的主要有效成分为鱼腥草素，其化学名称为癸酰乙醛。1921年国外报道鱼腥草中含癸醛(Capric aldehyde)、月桂醛(Lauric aldehyde)及甲壬酮( Methyl-n-nonylketone )等成分，但这些化合物都没有抗病原微生物的作用。1952年，在水蒸汽蒸馏法所得鱼腥草精油中发现了一种有抗菌活性的物质，后被确定为癸酰乙醛[1]。由于癸酰乙醛不仅不溶于水，而且不稳定;常常转化为既有一定水溶性又稳定，而且抗菌活性不变的“癸酰乙醛亚硫酸盐”使用，又称合成鱼腥草素;合成鱼腥草素的生物活性与鱼腥草素完全相同。合成鱼腥草素(CH3(CH2)8COCH)CH(OH)SO3Na, MW 302.36，英文名称Sodium Houttuyfonate，简称HOU)是自色鳞片状或针状结品粉末，能溶于水，易溶于乙醇，有特殊鱼腥臭。合成鱼腥草素在《中华人民共和国药典》(2005版)中被称作鱼腥草素钠，主要当作抗生素治疗各种感染[2]。

癸酰乙醛在鱼腥草中的含量很低，70年代实现了癸酰乙醛亚硫酸钠的人工合成，随后实现了新鱼腥草素的合成。新鱼腥草素与鱼腥草素的功能类似。

1. 鱼腥草素的抗菌作用

鱼腥草素(癸酰乙醛)是由于有抗菌活性被发现的，其亚硫酸氢钠加成物(合成鱼腥草素)也在医药临床上当成抗生素广泛应用。但对鱼腥草素抗菌的研究仍然停留在抗菌活性试验上，涉及其抗菌机理的研究甚少。原因可能是由于鱼腥草素本身的抗菌活性不像传统抗生素那样强，迫使研究的中心转移到免疫调节特别是抗菌免疫的研究上，以此来寻求鱼腥草素在体内抗菌的机理。

鱼腥草素是鱼腥草中的抗菌成分.体外实验表明[3-5]，鱼腥草素对多种病原菌有抑制和杀灭作用。对卡他球菌、流感杆菌、肺炎球菌、枯草芽抱杆菌(枯草杆菌Bacillus subtilis)金黄色葡萄球菌和链球菌有明显的抑制作用;对痢疾杆菌、大肠杆菌(Escherichia coh)、变形杆菌、白喉杆菌、分枝杆菌伤寒杆菌有一定的抑制作用。鱼腥草素和TMP配合，抑菌效果显著增强;与抗生素合用没发现有拮抗现象[6]。

抗菌药物的作用机制主要为[7-8]:抑制DNA和影响RNA的合成;抑制细菌细胞壁的合成;影响胞浆膜的通透性;抑制蛋白质的合成和核酸的代谢。鱼腥草以及鱼腥草素的抗菌机制少有文献报道，尚需深入研究。

2. 鱼腥草素的免疫增强作用

合成鱼腥草素作为一种抗感染的药物对多种革兰氏阳性及阴性细菌有效而在临床上广泛应用.其临床治疗效果很难用体外抑菌试验的数据来解释，一些学者研究了鱼腥草素对机

体免疫的影响后认为是鱼腥草素提高了机体免疫功能所致.目前有限的资料提示鱼腥草素能够提高机体特异和非特异性的免疫功能[9-11]。鱼腥草煎剂能促进人外周血白细胞吞噬金黄色葡萄球菌，而合成鱼腥草素可以提高慢性支气管炎患者外周血白细胞吞噬葡萄球菌的能力。

鱼腥草注射液、新鱼腥草素及类鱼腥草素(乙酰乙醛)可以提高巨噬细胞的吞噬能力，促进血清溶血素IgM抗体的生成[12]。合成鱼腥草素对脾胀切除小鼠致免疫功能底下的小鼠的特异和非特特异免疫功能有明显的增强[13]。慢性支气管炎患者使用鱼腥草素治疗血清中溶菌酶的活力升高，溶菌酶是巨噬细胞产生的重要的有杀菌作用的酶。王大勇的研究[14]表明，鱼腥草素可以直接作用巨噬细胞，具有促进巨噬细胞活化，增强巨噬细胞功能等作用。

2.1巨噬细胞

组织巨噬细胞来源于外周循环血液中的单核细胞。巨噬细胞广泛分布在脑组织、消化道、肺、肝脏血管周围、脾脏以及腹腔当中。组织中的巨噬细胞在体内大约可以存活2-4个月。

在巨噬细胞存活期间，有的处于相对静止状态，有的则以阿米巴样运动方式在组织中移动，腹腔中活化的巨噬细胞会主动迁移到淋巴结.

巨噬细胞在机体免疫应答过程中有非常重要的作用[15-16]。巨噬细胞在免疫应答反应中土要通过两种途径发挥作用，其一是抗原递呈所用，抗原递呈过程包括识别及吞噬抗原，降解抗原蛋白质为抗原多肚，以及向淋巴细胞递呈抗原并提供协同刺激信号等过程;另外是产生在T淋巴细胞活化增殖过程中发挥重要作用的协同激活因子IL-1。

巨噬细胞不但可以通过表面特性直接辨识属性不同的物体，还可以利用细胞表面丰富的受体来识别抗原[17]。

巨噬细胞吞噬异物(包括细菌、病毒)后可以形成吞噬体，与初级溶酶体融合形成次级溶酶体，在形成次级溶酶体的过程中吞噬体内环境将被酸化，溶酶体内含有的酸性水解酶例如，溶菌酶、酸性磷酸酶等会将大分子的吞噬物降解至分子量小于200的化合物。巨噬细胞内保留了完整的合成新的分泌蛋白以及溶酶体所需的全部细胞器，在必要时可以产生新的溶酶体，以持久的方式不断进行吞噬以及降解.巨噬细胞杀灭病菌和病毒的另一种方式是分泌反应性氧中介物(O2-OH, H2O2)直接杀灭外来生物。

当巨噬细胞周围环境中存在可以激活巨噬细胞的物质时，巨噬细胞将被活化，表现出一系列的变化[18].活化后的巨噬细胞内部代谢率迅速上升，移动性增强，吞噬功能提高，分泌功能增强，细胞质容积增加，细胞体积增大，活化巨噬细胞杀灭微生物的作用大幅度提高。活化后的巨噬细胞的吞噬作用非常强，并且由于体积较大，可以吞噬体积较大的颗粒状异物、微生物以及坏死的细胞。此外，活化的巨噬细胞还能旺盛的分泌多种酶类(溶菌酶、水解酶类等)、调节因子以及其它多种具有不同生理功能的化学物质。

2.2溶菌酶

巨噬细胞吞噬抗原和杀灭病原微生物主要有两种方式:一是靠溶酶体中的酶体系(含溶菌酶)降解作用;二是产生大量的反应性氧中介产物和氮中介产物杀灭作用。

溶菌酶(Lysozyme或1,4-β –N-乙酰胞壁质酶)是巨噬细胞产生的重要的杀菌酶。溶菌酶最突出的作用底物为革兰氏阳性菌细胞壁中NAM与NAG之间的β-1,4-糖苷键中的C-O单键。关于催化机理目前有两种假说，一是Koshland提出来的共价催化假说，二是亲核催化假说。两种假说的酶反应位点相同，即35位的谷氨酸和第52位的天冬氨酸参与反应[19-20]。

研究表明溶菌酶对动物细胞膜有免疫监督作用[21]，够增强PMNs及巨噬细胞的吞噬功能