无菌工艺模拟

合集下载

无菌工艺模拟实验指南(无菌制剂)

附件3无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）1.目的为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。

2.定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。

3.范围3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。

3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。

在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。

4.原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结—1 —合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。

开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则：4.1对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。

评估结果应在试验方案设计时给予考虑。

4.2应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。

尽可能模拟实际无菌生产全过程。

应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。

采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。

4.3如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。

应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。

采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。

5.无菌制剂生产工艺及模拟范围无菌生产工艺通常包含：经除菌过滤或其他方法获取无菌药液或无菌粉末，在无菌条件下进行液体灌装或粉末分装，容器密封。

无菌工艺模拟实验的前提

无菌工艺模拟实验的前提
实施无菌工艺模拟实验的前提包括以下几个方面：
1. 设备和场地符合无菌实验要求：实验室和设备必须具备无菌环境要求，包括：空气过滤系统、洁净台、恒温箱、生物安全柜等设备的正常运行，以及实验场地的干净和维持无菌状态的能力。

2. 培养基和培养物的无菌性：确保使用的培养基和培养物是经过高温高压灭菌处理或其他有效方法去除了其中的微生物污染。

3. 维持实验环境的无菌状态：实验过程中严格遵循无菌操作规范，包括：戴好手套、穿戴防护服、佩戴面具等，并定期消毒实验仪器和实验场地，避免微生物的外源污染。

4. 施行严格的无菌技术：涉及到无菌工艺的操作包括：打开和关闭培养基瓶盖、使用吸管或注射器吸取或吸入培养基、接种或转移微生物等过程，都需要遵循无菌操作规范来避免微生物污染。

5. 监测和验证无菌状态：通过在实验过程中进行培养基接种、空气采样等手段，对实验样本和环境进行微生物检测，以验证实验过程中的无菌状态。

只有在以上的前提条件下，才能够有效地进行无菌工艺模拟实验，保证实验结果
的可靠性和有效性。

无菌工艺模拟试验指南

无菌工艺模拟试验指南无菌工艺模拟试验是一项重要的实验室技术，其目的是评估生产过程中无菌条件下的微生物控制能力。

本文将提供一个全面的详细回答，包括无菌工艺模拟试验的定义、目的、步骤、注意事项和结果分析。

一、无菌工艺模拟试验的定义无菌工艺模拟试验是一种实验室技术，用于评估生产过程中无菌条件下微生物控制能力。

该试验通过模拟生产过程中可能出现的污染源和处理方法，评估生产过程中是否存在微生物污染风险。

二、无菌工艺模拟试验的目的1. 评估生产过程中无菌条件下微生物控制能力；2. 发现可能导致产品污染或变质的因素；3. 优化生产流程，提高产品质量；4. 验证清洁和消毒程序是否有效。

三、无菌工艺模拟试验的步骤1. 准备培养基：选择适合所需微生物培养和检测的培养基，并按照说明书配制好。

2. 准备设备：准备好所需设备，包括无菌操作台、培养箱、平板计数器等。

3. 模拟生产过程：根据实际生产过程中可能出现的污染源和处理方法，设计模拟生产过程。

例如，模拟灌装过程中可能出现的微生物污染源和消毒措施。

4. 取样：在模拟生产过程中取样，并将取样液体分别注入含有适当培养基的无菌容器中。

5. 培养：将含有取样液体的无菌容器放入培养箱中，在适当条件下进行培养。

6. 统计分析：在培养周期结束后，使用平板计数器统计不同菌落形态的数量，并进行统计分析。

四、无菌工艺模拟试验的注意事项1. 严格遵守无菌操作规范；2. 选择适合所需微生物培养和检测的培养基；3. 设计合理的模拟生产过程；4. 取样时应注意不要污染；5. 培养时应控制好温度、湿度等条件；6. 统计分析时应注意准确记录数据。

五、无菌工艺模拟试验结果分析通过对试验结果的统计分析，可以评估生产过程中无菌条件下微生物控制能力，发现可能导致产品污染或变质的因素，并优化生产流程，提高产品质量。

如果试验结果显示存在微生物污染风险，则需要进行相应的改进措施，并重新进行试验。

综上所述，无菌工艺模拟试验是一项重要的实验室技术，其目的是评估生产过程中无菌条件下微生物控制能力。

无菌工艺模拟PPT课件

最差条件---在SOP范围内，由工艺参数的上、下限和相
关因素组成的一个或一系列条件。与理想条件相比时，最差条件使产品或者生产工艺失败的几率为最大，但这类最差条件不一定必然导致产品或工艺的不合格。
.
17
培养基灌装设计
3.1培养基和培养温度的选择 3.2灌装装量及规格的选择 3.3灌装的持续时间 3.4灌装速度与瓶子规格 3.5人员数量
3.6人为干预
.
18
培养基灌装设计
3.7剔废原则 3.8储存时间 3.9环境监测及取样 3.10验证的频率 3.11抑菌作用的避免
.
19
3.1培养基和培养温度的选择
➢ 培养基的选择 ✓适应广谱微生物生长，包括细菌和真菌 ✓较好的澄明度，较小的粘度 ✓易于除菌过滤 ✓常用培养基：大豆胰蛋白肉汤（TSB） ✓厌氧培养基仅在特殊情况下使用
评价结果，确定实际生产中（如灌装前的调试、加入无菌原辅材料、无菌连接、灌装和密封）产品污染的可能性。
.
16
如何进行无菌工艺模拟？
➢ 在培养基灌装设计中，工艺条件的选择应选取合理的 “最差条件”，用最差条件来对工艺流程、设备和整个体系进行挑战。最差条件是指在工艺允许范围内正常生产时可能遇到的最差情况，并不包括由于偏差引起的超出工艺要求的特殊情况。如果在最差条件下能获得好结果，说明在比最差情况要好的实际生产中，无菌保证的可靠性更有保证。
容器
隔离柜
.
14
无菌工艺产品的无菌保证
内源性的影响因素
◦ 系统 ◦ 设备 ◦ 工艺过程 ◦ 物料和中间体的质量
外源性的影响因素
◦ 人员
.
15
工艺模拟试验的通常流程
将培养基暴露于设备、容器胶塞密封系统的表面和关键环境条件中，并模拟实际生产完成工艺操作。

冻干产品无菌工艺模拟试验方案改进及实施研究

1、引言无菌工艺模拟试验是指采用微生物培养基替代无菌产品，对整个无菌生产工艺进行评估验证的技术，通常也被称为“培养基灌装试验”。

需要把培养基灌装于无菌容器中，并在无菌生产环境中进行转运，通过模拟此无菌工艺的过程，最后将灌封有培养基的容器在适当温度下进行培养，检查容器内微生物的生长状况，来对无菌工艺模拟试验的结果进行评价，评价该试验是否在操作过程中产生了污染。

通常将此试验应用于非最终灭菌的无菌产品中，而对最终灭菌产品没有强制的要求。

根据《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》（Good Manufacturing Practice of Medical Products，GMP）以及附录1的“无菌要求”，无菌产品的生产应当进行培养基灌装试验。

在无菌生产过程当中，对于直接接触药物的设备、部件、灌装容器以及原料，虽然已经过灭菌，但是当采用这些要素进行无菌生产时，仍然会由于各种因素导致产品发生污染，从而影响了无菌产品的质量。

因此，无菌工艺的评估应当采用一种更合适的方式进行。

无菌工艺模拟试验，是对无菌工艺进行评估的一种验证技术，采用培养基模拟完成实际无菌生产操作后，可以对结果进行评价，借以确定实际生产中产品被污染的概率。

Part 2、无菌工艺模拟试验方案技术要求广西梧州制药（集团）股份有限公司生产的无菌产品为冻干制剂，故以冻干产品的无菌工艺模拟试验来模拟整个工艺过程，包括从部件、材料的灭菌准备，一直到完成灌装和轧盖等整个过程。

而对于无菌工艺模拟试验方案的设计中，工艺条件的选择应当选取合理的“最差条件”，即整个工艺流程，应采用最差条件来进行试验。

最差条件即在工艺规程允许范围内，正常生产会遇到的最差情况，其并不包括由偏差引起的超出工艺要求的特殊情形。

如果在最差条件下培养基灌装试验仍然取得好的结果，那么说明在比最差条件还要好的正常实际生产过程中，无菌保证水平会更有保证。

2.1无菌工艺模拟试验最差条件设计冻干产品的无菌工艺模拟试验最差条件设计，可以包括在准备阶段将物料、灌装器具、设备等按照工艺要求在无菌条件下放置允许的最长时间；灌装时可以在关键区域保留最多的人员；模拟在工艺允许范围内更长的灌装时间；控制无菌工艺模拟试验灌装速度等。

无菌工艺模拟参考

1.目的OBJECTIVE制定本方案的目的主要是为了证明位于一楼的流感分装线适合用于分装流感疫苗半成品。

将通过无菌工艺模拟来证明包括物料灭菌（消毒）、设施、环境、人员操作等因素在内的生产工艺各个环节可以保证产品的无菌性。

另外，无菌工艺模拟还将培训相关操作人员的无菌操作技术并进行流感生产的资质确认。

2.方法介绍METHOD INTRODUCTION在工厂的流感疫苗分装包括以下工艺步骤：注射器盒子的解包、疫苗分装与加塞、插杆与贴签。

无菌工艺模拟将模拟上述步骤以证明工艺的无菌保证能力。

流感疫苗生产战役前，流感分装线须进行连续3个独立批次的无菌工艺模拟，对每班进行连续3次的合格试验；而流感生产后也应进行1次的无菌工艺模拟以证明生产线在生产期间的无菌保持能力。

3.参考文献REFERENCE DOCUMENTS- 无菌分装工艺的模拟- 流感疫苗分装工艺规程- 2013年流感分装线无菌工艺模拟计划- 2013年度流感疫苗无菌工艺模拟（报告）4. 职责与人员RESPONSIBILITIES AND PERSONNEL4.1 职责 RESPONSIBILITIES- 生产部门在质量部门的指导下负责方案的起草与实施；- 综合支持部门负责洁净室的清洁；- 工程部门负责公用设施的维护；- QC负责本方案中无菌试验、生物负荷与微生物促生长试验等的开展与记录；- 质量部负责审核与批准验证方案和报告，监督并协调各相关部门以保证验证的顺利开展。

4.2 人员 PERSONNEL- 参与人员包括：The attendances include:5.计划PLANNING2014年的流感疫苗无菌工艺模拟分两部分进行：－大约在3月份，流感战役前，对分装线进行无菌工艺模拟，分装3批培养基。

－流感战役后，再进行一次无菌工艺模拟以证明流感分装过程中分装线的适用状态，分装1批培养基。

流感战役前的3批无菌工艺模拟；3runs before flu campaign:－流感战役前的1批无菌工艺模拟；6.设备、设施与物料EQUIPMENT, FACILITIES AND MATERIAL6.1. 物料MATERIALS✓约12L TSA培养基溶液（于20L玻璃瓶中✓初级包材Primary packaging material:- BD注射器- BD注射器的胶塞✓次级包材Secondary packaging material:- BD注射器的插杆20升缓冲瓶✓ 250毫升及1000毫升取样瓶✓ OPTICAP 10’’滤器 MIDISART 2000 空气滤器 MIDISART 2000vent filter✓ Sartofluor T8空气滤器硅胶管 Silicone tubing✓ C-Flex 管道 C-Flex tubing✓ IKA MIDI MR1磁力搅拌器✓手套箱用消毒剂- 70％异丙醇溶液70% IPA solution- 70％乙醇溶液70% Ethanol solution6.2. 设备EQUIPMENTS6.3. 设施FACILITIES-注射器分装线位于厂区的一楼：7.操作步骤OPERATING PROCEDURE- 在工厂的流感疫苗分装包括以下工艺步骤：注射器盒子的解包、疫苗分装与加塞、插杆。

无菌工艺模拟精品PPT课件

1
1：无菌工艺模拟的重要性 2：GMP对无菌工艺模拟的要求 3：无菌工艺模拟验证的设计 4：培养结果的评价 5：发现污染后调查 6：模拟灌装常见问题讨论
2
3
定义：
—无菌工艺模拟：无菌工艺模拟试验就是指采用微生物培养基替代产品（无菌粉末分装的培养基灌装试验实际是将产品替代品溶入培养基中，不是直接替代产品）对无菌工艺进行评估的验证技术。
10
培养基灌装容器的数量应足以保证评价的有效性。批量较小的产品，培养基灌装的数量应至少等于产品的批量。培养基模拟灌装试验的目标是零污染，应遵循以下要求：
（1）灌装数量少于5000支时，不得检出污染品；（2）灌装数量在5000至10000支时：
1. 有1支污染，需调查，可考虑重复试验； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（3) 灌装数量超过10000支时： 1.有1支污染，需调查； 2.有2支污染，需调查后，进行再验证。（4）发生任何微生物污染时，均应进行调查。
21
➢ 灌装规格的选择
✓一般来说培养基灌装可以针对规格最大和最小的容器进行，除非其他不同规格容器的灌装工艺有很大差别。在初始验证时可以进行两次最大规格容器和一次最小规格容器的灌装挑战。在以后的周期性半年度灌装可以轮换，每次挑战一种规格。
22
最保守的设计：在培养基灌装试验中，模拟用时最长的瓶子满批量生产所需要的时间，其中包括正常的干扰时间（换班、设备维修）。
其他的设计：
✓ 1.在生产完成后接着进行无菌工艺模拟验证 ✓ 2.为了减少灌装瓶数，在每批生产刚开始及结束前均灌装培
养基，中间空运行灌装机以达到所需要的时间
◦ 在任何情况下模拟了与实际生产不相同的情况，都要有记录，并解释原因
◦ 在正常生产过程中所需的最长时间，包括可能发生的事件，人员的换班等，应予以模拟

无菌灌装工艺模拟实训报告

一、实训背景随着医药行业的不断发展，无菌灌装工艺在药品生产中扮演着越来越重要的角色。

为了提高我国医药企业的竞争力，培养具备无菌灌装工艺操作技能的专业人才，我校开展了无菌灌装工艺模拟实训。

本次实训旨在使学生掌握无菌灌装工艺的基本原理、操作步骤、设备维护及安全知识，提高学生的实践操作能力。

二、实训目的1. 使学生了解无菌灌装工艺的基本原理和操作步骤。

2. 培养学生无菌操作技能，提高无菌意识。

3. 使学生熟悉无菌灌装设备的操作和维护方法。

4. 提高学生应对无菌灌装过程中突发事件的能力。

三、实训内容1. 无菌灌装工艺基本原理无菌灌装工艺是指在生产过程中，通过严格的操作程序和设备控制，使产品在灌装过程中不受到微生物污染的一种生产方式。

无菌灌装工艺主要包括以下步骤：（1）物料准备：对物料进行灭菌处理，确保物料无菌。

（2）设备准备：对灌装设备进行清洗、消毒，确保设备无菌。

（3）灌装：将灭菌后的物料灌装到无菌容器中。

（4）封口：对灌装后的容器进行封口处理。

（5）检验：对灌装后的产品进行微生物检验，确保产品无菌。

2. 无菌操作技能培训（1）无菌操作基本要求：穿戴无菌工作服、手套、口罩等，保持工作环境整洁，防止微生物污染。

（2）无菌操作步骤：手部消毒、物料传递、设备操作、容器清洗、封口等。

（3）无菌操作注意事项：避免交叉污染，严格控制操作时间，保持无菌环境。

3. 无菌灌装设备操作与维护（1）设备操作：熟悉设备结构、操作流程，确保操作规范。

（2）设备维护：掌握设备保养知识，定期进行设备检查、清洁、润滑等维护工作。

4. 无菌灌装过程突发事件应对（1）设备故障：立即停止操作，查找故障原因，排除故障。

（2）物料污染：立即停止操作，对污染源进行消毒处理，重新进行物料准备。

（3）人员污染：立即停止操作，对污染人员进行隔离，进行手部消毒。

四、实训过程1. 理论学习：通过课堂讲解、资料查阅等方式，使学生掌握无菌灌装工艺的基本原理、操作步骤、设备维护及安全知识。

无菌工艺模拟试验培训课程(PDF 38页)

暂存压盖
人员操作时间
人员操作时间
灌装速度灌装时间长短干扰操作及次数人员数量停机操作……
转移操作时间暂存位置时
间
时间
药品认证管理中心
干扰操作
种类：任何进入百级层流的操作都为干扰操作，应包括所有类型的干扰操作，
常规的（灌装线装配，称量调节，加胶塞，处理倒瓶，取样，环境监测）
非常规的（设备故障，灌装线堵塞，轨道调节，拆卸/替换破损的部件）
确保其内壁和瓶塞充分接触培养基
培养基促生长试验应由有资质的人员进行检查无缺损的瓶均应该培养，任何不作培养的瓶子都
应说明不作培养的原因要进行物料平衡计算
15
药品认证管理中心
培养基灌装的先决条件洁净室/设备的验证状态确认经过重大维修或变更后进行了生产线的运行确认或性能确认参与培养基灌装的人员接受了培训
药品认证管理中心
灌装速度、瓶子尺寸、灌装量
几个原则
速度慢，产品暴露时间长；速度快，有时造成较多的干扰
瓶子大（包括敞口大小），灌装速度慢尽量按产品实际灌装体积，如不可行，体积应能充
分接触所有表面、并足够支持微生物生长
举例：
多规格的瓶子 - 最慢的速度，最大的瓶子规格;最小的瓶子规格，最快的速度
单一规格的瓶子 – 正常或略慢速度
药品认证管理中心
最差条件挑战
最长允许的灌装时间（如考察操作人员疲劳操作风险）ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
有代表性的正常性操作活动的数量、种类和复杂性，非常规的干扰和各类突发事件（如维修、灌装中断等）
冻干过程无菌设备的装配
11
药品认证管理中心
最差条件挑战
人员数量及其活动，换班，休息，更衣等具有代表性数量的无菌操作（如添加容器，密

无菌工艺模拟试验指南

今日，国家药品监督管理局发布了《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》，作为实施《药品生产质量管理规范（2010年修订）》的指导性文件，指南计划于2018年10月1日生效。

指南全文如下：无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）1. 目的为指导和规范无菌制剂生产企业开展无菌工艺模拟试验，充分评价无菌制剂产品生产过程的无菌保障水平，确保无菌制剂的安全性，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。

2. 定义本指南所述的无菌工艺模拟试验，是指采用适当的培养基或其他介质，模拟制剂生产中无菌操作的全过程，评价该工艺无菌保障水平的一系列活动。

3. 范围3.1本指南涵盖了无菌工艺模拟试验的基本要求、不同工艺模式的相应要求、试验的基本流程和结果评价等内容，适用于无菌制剂的无菌工艺验证。

3.2本指南所述条款是在现有无菌工艺技术基础上提出的相关要求，旨在规范企业开展无菌工艺模拟试验活动。

在科学的基础上，鼓励新技术、新设备的引入，进一步提高无菌制剂的无菌保障水平。

4. 原则在对无菌生产工艺充分认知和生产经验累积的基础上，应结合工艺、设备、人员和环境等要素定期开展无菌工艺模拟试验，以确认无菌生产过程的可靠性。

开展无菌工艺模拟试验应遵循以下原则：4.1对无菌生产过程实施风险评估，识别生产过程风险点。

评估结果应在试验方案设计时给予考虑。

4.2应充分考虑硬件装备水平与无菌风险的关联性，结合无菌生产过程所涉及到的工艺、设备、人员以及操作时限等因素针对性开展模拟试验。

尽可能模拟实际无菌生产全过程。

应特别关注暴露操作、人工干预等高风险过程。

采用良好设计且受控的无菌灌装系统，特别是自动化的系统如吹灌封、隔离器等，污染率可大幅度降低。

4.3如在同一生产线生产不同剂型和容器规格的产品，应考虑模拟试验方案对各产品无菌工艺过程的适用性。

应对有显著差异的无菌工艺过程开展模拟试验。

采用风险评估的方式统筹考虑该生产线生产使用的容器类型、规格大小，产品类别，灌装速度、过程中断等环节，进行试验方案的设计。

无菌工艺模拟试验指南概要

无菌工艺模拟试验指南概要无菌工艺模拟试验指南概要概述：无菌工艺模拟试验是一种常用的评估无菌制剂生产工艺的方法。

它通过模拟实际生产过程中的各种参数和条件，确定工艺的有效性和可重复性，并评估其对微生物污染的控制能力。

本文将简要介绍无菌工艺模拟试验的指南，包括试验设计、操作步骤和数据分析等内容。

一、试验设计1. 确定试验目的：明确评估的是哪个无菌工艺流程，并明确所要解决的问题或验证的假设。

2. 确定试验参数：根据实际生产工艺，确定需要模拟的各种参数和条件，例如温度、湿度、压力等。

3. 设计试验方案：根据所选参数，设计试验方案，包括样品数量、试验时间、无菌技术、培养基选择等。

二、操作步骤1. 准备样品和试验环境：获取适当数量的无菌制剂样品，并准备清洁、无菌的实验环境。

2. 模拟生产过程：按照设计的试验方案，模拟实际的生产工艺流程，包括无菌装瓶、灭菌、验收等步骤。

3. 采样和分析：在不同的试验时间点，取样进行微生物检测，包括菌落总数、大肠菌群、真菌等。

4. 数据记录和分析：记录采样数据，并进行数据分析，评估无菌工艺的有效性和可重复性。

三、数据分析1. 菌落总数统计：统计不同时间点的菌落总数，并根据合适的统计方法进行数据分析。

2. 菌种检测结果：分析不同菌种的检测结果，评估无菌工艺对不同微生物污染的控制能力。

3. 结果解释和讨论：根据数据分析结果，解释试验结果，并结合实际生产情况进行讨论和推论。

四、观点和理解无菌工艺模拟试验是无菌制剂生产中非常重要的一部分，它可以帮助评估工艺的可行性，并指导生产过程中的控制策略。

通过合理设计试验方案、严格操作和详细数据分析，可以得出准确的评估结果，并为工艺改进提供科学依据。

无菌工艺模拟试验也有助于减少生产过程中的微生物污染风险，提高产品质量和安全性。

无菌工艺模拟试验指南是一个有价值的工具，有助于评估和改进无菌制剂生产工艺。

通过合理的设计、执行和分析，可以获得准确、可靠的评估结果，并为工艺优化提供科学依据，从而提高产品质量和保证患者的安全性。

无菌工艺模拟试验指南

无菌工艺模拟试验指南一、引言无菌工艺模拟试验是在实验室条件下进行的一种模拟无菌生产过程的试验，旨在评估和优化无菌环境下的生产工艺。

本指南旨在提供一套完整的无菌工艺模拟试验指南，以帮助研究人员和生产工作者进行高质量的无菌生产。

二、试验前准备1. 设计试验方案：确定试验目的、试验参数和试验流程，并编写详细的试验方案。

2. 选择适当的试验设备：包括生物安全柜、无菌操作台、培养箱等。

3. 准备试验器材和试剂：确保试验器材和试剂的质量和无菌性。

三、无菌操作1. 空气净化：确保无菌环境的洁净度，使用高效过滤器过滤空气，控制空气中微生物的数量。

2. 个人卫生要求：进行手部消毒，穿戴无菌手套和无菌工作服，避免对无菌操作环境和材料的污染。

3. 无菌操作技术：掌握无菌操作技术，包括灭菌操作、移液技巧、接种技术等。

四、无菌培养基制备1. 选择适当的培养基：根据试验要求选择适当的培养基，确保培养基的成分和无菌性符合要求。

2. 培养基的制备：按照试验方案准确称取试剂，加入适量的水溶解和加热，然后进行滤过消毒。

五、试验操作1. 试验组装：按照试验方案组装试验设备和器具，确保无菌操作环境的稳定性。

2. 操作步骤：按照试验方案进行逐步操作，包括接种、培养、采样等。

3. 严格控制条件：控制试验过程中的温度、湿度、压力等条件，确保试验结果的准确性和可重复性。

六、结果分析1. 检测菌落：根据试验方案，对培养基上的菌落进行计数和鉴定。

2. 数据分析：将试验结果进行统计和分析，评估试验的有效性和可行性。

3. 结果验证：通过重复试验和对照试验验证试验结果的准确性和可靠性。

七、结论与讨论1. 结论：根据试验结果，得出结论并给出建议，用于指导无菌生产工艺的优化。

2. 讨论与展望：对试验结果进行讨论，提出改进和进一步研究的方向。

八、总结无菌工艺模拟试验是评估和优化无菌生产工艺的重要手段，本指南提供了一套完整的无菌工艺模拟试验指南，包括试验前准备、无菌操作、无菌培养基制备、试验操作、结果分析和结论与讨论等内容。

无菌工艺模拟试验

18

模拟工艺允许的最长时限培养基配制到除菌过滤最长时限，过滤后储存在储罐中的时间挑战最长工艺允许时间

培养基灭菌方式其他操作按实际模拟，如取样、完整性测试等

使用实际生产的管路和设备
培养基除菌过滤前后微生物限度
除菌过滤器最大压差和最多使用次数

无菌服、内包材灭菌后最长放置时间
复杂性灌装线装配
无菌管道的连接
取样：装量调整、检查等添加胶塞处理倒瓶、碎瓶
26
常规干扰：
取出卡住的胶塞
物料的传入、传出环境监测培养皿的放入、更换、传出
换手套
27
非常规干扰：
设备故障
设备维修：如灌装针头更换、氢氧气回火等传送带调整
开门干预操作
每半年的培养基灌装前应对上一阶段的生产状况进行回顾和趋势分析，综合考虑有代表性的活动及干预，将其列入方案中。
除菌过滤所有无菌工艺的组合及影响无菌的所有灌装器具清洗灭菌操作灌封无菌服、无菌手套
消毒液除菌过滤
胶塞清洗灭菌半压塞
冻干、全压塞
包装
轧盖
12
灯检
同一生产线生产不同大小容器的灌装：
最大规格和最小规格进行，除非其他不同规格容器的灌装
工艺有很大差别首次验证：两次最大规格+一次最小规格
周期性验证：每半年轮换，每次挑战一个规格
培养基促生长试验与阳性对照试验一样吗？
43
6.环境监测
不应采取特别的生产控制和预防措施，制造特别良好的工
艺环境不应人为创造极端环境条件（如对净化空调系统重新进行
调整，使其在最差状态下运行）
培养基模拟灌装过程中环境监测方案监测要求不能低于日常生产

无菌工艺模拟PPT

41
以往产品无菌检查实验结果人员卫生状况监测数据
培养基灌装实验中的干预方式分析
该区域近期是否有过维修活动，生产线的改造情况该生产线培养基灌封实验历史数据已灭菌物品的储存条件培养基灌封过程中的异常事件
阳性污染菌与环境监测污染菌的鉴别
42
在灌装过程中污染率上升
天检查，5天内需有生长迹象
39
40
环境微生物监测数据，空气悬浮粒子监测数据
CIP设备，清洁、消毒程序的执行情况培养基、设备和零件的灭菌工艺，灭菌釜的校正情况高效过滤器检测 (空气悬浮粒子水平，过滤器检漏，风速测量，密封系统检查，使用年限等) 除菌过滤器完好性房间气流型式与压差人员操作技术培训情况

培养7天。
20
灌装装量
每只容器的灌装体积不少于总容积的1/3
同样，灌装体积也不宜过大
既要考虑到瓶倒转或旋转时，培养基可以完全接触到容器
内表面，避免由于培养基灌装量偏少造成微生物不能生长
的情况出现，亦可保证避免空气不足造成微生物不能生长。
21
灌装规格的选择
一般来说培养基灌装可以针对规格最大和最小的容器进
1
1：无菌工艺模拟的重要性
2：GMP对无菌工艺模拟的要求
3：无菌工艺模拟验证的设计
4：培养结果的评价 5：发现污染后调查 6：模拟灌装常见问题讨论
2
3

定义：
基替代产品（无菌粉末分装的培养基灌装试验实际是将产
品替代品溶入培养基中，不是直接替代产品）对无菌工艺
—无菌工艺模拟：无菌工艺模拟试验就是指采用微生物培养
◦ ◦ ◦ ◦ 系统设备工艺过程物料和中间体的质量人员

外源性的影响因素

无菌工艺模拟实验的前提

无菌工艺模拟实验的前提无菌工艺模拟实验的前提主要包括以下几个方面：1. 设计合理的实验方案：无菌工艺模拟实验需要有一个清晰的实验目的和方案。

首先，需要确定实验所使用的菌株和培养基，以及培养的条件，如温度、湿度、气氛等。

其次，需要确定实验的时间点和观察指标，以便对实验结果进行分析和解读。

2. 准备和操作无菌条件：无菌工艺模拟实验的前提是在无菌条件下进行。

这意味着实验室和实验设备需要进行消毒和无菌处理，以确保实验过程中不受到外界的菌污染。

同时，实验者也需要经过无菌操作的培训，熟悉无菌操作的技巧和规范。

3. 有效的质量控制和检测方法：无菌工艺模拟实验的前提是能够对实验结果进行准确的检测和分析。

需要建立一套有效的质量控制方法，如菌落计数、生长曲线等，以确保实验过程中菌株的活性和卫生安全。

同时，也需要建立合适的检测方法，如聚合酶链式反应（PCR）、酶联免疫吸附测定法（ELISA）等，以检测目标物质的含量和质量。

4. 合理的数据分析和结果解读：无菌工艺模拟实验的前提是能够对实验结果进行准确的数据分析和结果解读。

实验者需要具备一定的统计学知识，能够对实验数据进行合理的处理和分析，以得出科学可靠的结论。

同时，实验者还需要对实验结果进行综合分析和解释，解读实验结果的科学意义和应用价值。

无菌工艺模拟实验的前提是建立在科学合理的实验设计和操作基础之上的。

只有具备了上述的前提条件，才可以进行真正有意义和具有科学价值的无菌工艺模拟实验。

实验者在进行实验过程中需要严格遵循实验操作规范和安全标准，确保实验过程的可靠性和结果的准确性。

通过这样的无菌工艺模拟实验，可以更好地理解和掌握无菌工艺的原理和操作方法，为实际生产中的无菌工艺提供科学依据和技术支持。

同时，也可以为无菌工艺的改进和优化提供参考和指导。

无菌工艺模拟的法规

无菌工艺模拟的法规
无菌工艺模拟是指通过模拟实验室条件下的无菌生产环境，评
估生产过程中的无菌技术和设备的有效性。

在药品生产中，无菌工
艺模拟是非常重要的，因为它可以帮助确认生产过程中的无菌条件
是否能够确保最终产品的无菌性。

在法规方面，不同国家和地区可
能有不同的规定和指南来规范无菌工艺模拟的实施。

在美国，FDA（美国食品和药物管理局）发布了一系列关于无菌
工艺模拟的法规和指南。

例如，《无菌制品制造指南》（Aseptic Processing Guidance）提供了关于无菌工艺模拟的详细要求和建议，包括实验室条件的模拟、生产设备的验证、无菌过程的监测等方面
的规定。

在欧洲，欧洲药品管理局（EMA）也发布了类似的指南，如《无
菌制品制造指南》（Annex 1）中包含了对无菌工艺模拟的相关要求。

此外，欧洲药典（European Pharmacopoeia）中也包含了关于无菌
工艺模拟的相关法规和规定。

除了FDA和EMA，国际上还有一些其他组织发布的关于无菌工
艺模拟的法规和指南，如国际药典（Pharmacopoeias）和国际标准
化组织（ISO）等。

这些法规和指南通常涵盖了无菌工艺模拟实验的设计、操作、数据分析和报告等方面的要求，以确保实验结果的准确性和可靠性。

总的来说，无菌工艺模拟的法规涉及多个方面，包括实验室条件的模拟、设备验证、监测和数据分析等，各国和地区的法规和指南可能有所不同，但都旨在确保生产过程中的无菌条件能够有效地保障药品的无菌性。

因此，在进行无菌工艺模拟时，企业需要遵循当地的法规和指南，以确保符合相关的质量标准和要求。

无菌工艺模拟试验开展的几个基本要素

无菌工艺模拟试验开展的几个基本要素无菌工艺模拟试验是一种重要的生物技术方法，可用于模拟复杂的生物系统和过程，其主要作用是研究和确定新的生物技术和制药工艺。

本文将从几个基本要素入手，讨论无菌工艺模拟试验的原理和方法，以及如何结合实验室技术开展无菌工艺模拟试验，以实现有效的生物技术和制药工艺。

一、无菌工艺模拟试验是一种重要的生物技术方法，它通过模拟真实环境和过程，研究新的生物技术和制药工艺。

无菌工艺模拟试验可分为三个阶段：模拟真实条件、分析结果和调整实验条件。

这三个阶段的设计必须同时考虑实验功能和实验安全性。

1.1拟真实环境和过程模拟真实环境和过程是无菌工艺模拟试验的第一个阶段，通过模拟条件实现生物技术和制药工艺的有效性。

在此阶段，需要模拟生物系统的物理状态、化学状态、生物状态，以及对该系统的控制措施。

例如，在模拟液体系统时，可以应用温度控制和流量控制来模拟其真实情况。

1.2析结果分析结果是无菌工艺模拟试验的第二个阶段，是通过检查实验结果，评估模拟条件的有效性和准确性，并指导调整实验条件。

分析结果可以通过生物技术分析、药物分析、动力学分析等方法来实现，以确定生物技术和制药工艺的效果。

1.3整实验条件调整实验条件是无菌工艺模拟试验的第三个阶段，根据实验结果调整模拟条件，以确保实验带来的收获最大化。

在模拟液体系统时，可以调整温度、流量、曝气量、浓度等模拟参数，使液体系统达到最佳状态。

二、无菌工艺模拟试验如何结合实验室技术开展实验室对无菌工艺模拟试验及其应用至关重要，实验室技术包括合成技术、表型技术、实验室检测技术、分析技术等，可以帮助研究人员在无菌工艺模拟试验中开展研究。

2.1成技术合成技术是指利用化学反应原理，借助合成液体或固态物质来获得特定产物的方法。

合成技术可以用于制备模拟真实环境和过程的实验材料，当研究人员掌握了实验技术的要领后，就可以使用合成技术来制备实验所需的模拟物质。

2.2型技术表型技术是指使用生物学方法，通过实验验证模拟条件的有效性和准确性，从而评估模拟工艺的可行性的方法。