临床试验的数据管理与统计分析_夏结来讲稿_

2、准备工作
1、数据管理员应准备一份数据管理报告，内 、数据管理员应准备一份数据管理报告， 容至少应包括： 容至少应包括： 数据管理的过程及一般情况介绍、 数据管理的过程及一般情况介绍、病例入 组及完成情况（含脱落受试者清单） 组及完成情况（含脱落受试者清单） 、判断 统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决的 问题（入选/排除标准检查 完整性检查、 排除标准检查、 问题（入选 排除标准检查、完整性检查、逻 辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、 辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、 合并用药检查、不良事件检查等） 合并用药检查、不良事件检查等）
1、目的与任务
1、对双盲临床试验中的盲态进行审核。 、对双盲临床试验中的盲态进行审核。 2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定， 2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定， 重点在分析并决定统计分析人群。 重点在分析并决定统计分析人群。 3、对数据的整体质量做出评估。 、对数据的整体质量做出评估。 4、讨论并定稿统计分析计划。 、讨论并定稿统计分析计划。 5、决定是否锁定数据与揭盲。 、决定是否锁定数据与揭盲。
疑问表修改说明( 疑问表修改说明(例)
1.本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出 本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出 2.疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询 疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询 问，希望研究者给予明确答复 3.数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答 数据修改必须以原始数据为依据， 数据修改必须以原始数据为依据 4.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划 ×"， 研究者如果认为数据无错误， 研究者如果认为数据无错误 在相应的方框内划"× ， 并签名确认 5.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划 研究者如果认为数据确实有错误， 研究者如果认为数据确实有错误 "×"，并注明错误形成原因，签名确认 × ，并注明错误形成原因， 6.疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符， 疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的， 疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的 如果不符， 以化验单上注明的为准 7.如果定性指标在 如果定性指标在CRF上已编号，例如 1=正常 2=异常无临 上已编号， 如果定性指标在 上已编号 正常 异常无临 未查， 床意义 3=异常有临床意义 4=未查，回答时使用相应的 异常有临床意义 未查 编号
临床试验
数据管理与统计分析
第四军医大学卫生统计学教研室
夏结来
临床试验过程
计划和安排 临床试验 监查 CRF
数据管理
批准与上市
SFDA/CDE
统计与临床报告
统计分析
一、临床试验的数据管理
数据管理的目的
数据管理的目的：以及时、有效的方式为支持 数据管理的目的：以及时、有效的方式为支持 新药批准上市提供与预期结果一致、精确、正确的 临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分 析计划书进行统计分析。 数据管理的定义：将在临床试验中产生的大量 数据管理的定义： 数据及时填写、准确录入、计算机辅助人工审核校 对、疑问问答校正，数据盲态下审核与锁定等全过 程。
4、与会人员讨论并决定统计分析人群。 、与会人员讨论并决定统计分析人群。 5、统计分析计划的修正与定稿。 、统计分析计划的修正与定稿。 6、决定是否锁定数据。 、决定是否锁定数据。 7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。 、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。
疑问表修改说明( 疑问表修改说明(续)
8.实验室指标的临床意义请结合参考值范围和您的临床经 实验室指标的临床意义请结合参考值范围和您的临床经 验作出判断 9.如果您将完成的病例误填做未完成，将产生本例是否脱 如果您将完成的病例误填做未完成， 如果您将完成的病例误填做未完成 落的疑问 10.疑问表中所有问题必须回复，如果确实不能回答的也必 疑问表中所有问题必须回复， 疑问表中所有问题必须回复 须注明"此疑问无法回答 此疑问无法回答"并签字 须注明 此疑问无法回答 并签字 11.疑问的多寡不是作为试验质量优劣评价的直接依据 疑问的多寡不是作为试验质量优劣评价的直接依据 12.您所签名确认的纸质疑问表效力高于 您所签名确认的纸质疑问表效力高于CRF,务请认真填写 您所签名确认的纸质疑问表效力高于 务请认真填写 13.如果您对我们发出疑问不解，请电话询问 如果您对我们发出疑问不解， 如果您对我们发出疑问不解 14.签字确认后的纸质疑问表原件请特快寄 签字确认后的纸质疑问表原件请特快寄
数据管理流程
项目启动 CRF注释 录入程序 数据录入 管理报告 管理计划 数据传递 核查计划 核查程序 数据锁定 数据审核
疑问管理
质量检查
临床试验中心
数据关闭
数据管理计划（DMP）
阐述该项目的数据管理过程、时间 约定、项目组成员、数据核查计划、关 键指标及非关键指标的约定、疑问管理 方式等。 该计划由项目申办单位、统计单位 和数据管理单位签署，做为该项目数据 管理的依据。
核查与疑问管理
数据核查计划 数据核查程序 疑问表(DQF)的产生 DQF的回答 DQF的返回及处理
数据核查目的
项目核查人员对CRF表中的各个指 标的数值和相互关系根据临床试验方案 要求进行核查，对于缺失、逻辑矛盾、 有误或不能够确定的数据，以疑问表的 形式由临床试验监查员传递给临床试验 中心，由研究者对疑问做出回答。
E3(临床试验报告的结构与内容 临床试验报告的结构与内容): [ICH E3(临床试验报告的结构与内容): Sec.16.2]
数据清单和表格（2） 数据清单和表格（
患者表格
– 人口统计学数据的汇总图表 – 有效性数据的汇总图表 – 安全性数据的汇总图表
a) 不良事件的描述 死亡、 b) 死亡、其它严重不良事件以及其它重要的不良事件清单 c) 死亡、其它严重不良事件以及某些其它重要的不良事件叙 死亡、 述 实验室检查异常值清单（每名患者） d) 实验室检查异常值清单（每名患者） E3(临床试验报告的结构与内容 临床试验报告的结构与内容): [ICH E3(临床试验报告的结构与内容): Sec.14.1-14.3]
疑问表式样举例
缺失值核查疑问表
DQF的回答
根据问题，查阅原始资料和 CRF表所填内容，慎重回答 如果某一数据的修改，会影响 其它数据时，请一并回答
疑问表修改说明
1.本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出 本疑问表是由第四军医大学数据管理中心发出 2.疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询 疑问仅是数据管理人员对有关数据存有疑惑而发出的询 问，希望研究者给予明确答复 3.数据修改必须以原始数据为依据，不能推论式回答 数据修改必须以原始数据为依据， 数据修改必须以原始数据为依据 4.研究者如果认为数据无错误，在相应的方框内划 ×"， 研究者如果认为数据无错误， 研究者如果认为数据无错误 在相应的方框内划"× ， 并签名确认 5.研究者如果认为数据确实有错误，在相应的方框内划 研究者如果认为数据确实有错误， 研究者如果认为数据确实有错误 "×"，并注明错误形成原因，签名确认 × ，并注明错误形成原因， 6.疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的，如果不符， 疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的， 疑问表中所列参考值范围是贵单位提供的 如果不符， 以化验单上注明的为准 7.如果定性指标在 如果定性指标在CRF上已编号，例如 1=正常 2=异常无临 上已编号， 如果定性指标在 上已编号 正常 异常无临 未查， 床意义 3=异常有临床意义 4=未查，回答时使用相应的 异常有临床意义 未查 编号
编码(Coding)
为便于统计分析，将研究者填写的合并用 药和不良事件根据相应标准进行规范化处理的 过程。
•不良事件编码： 不良事件编码： 不良事件编码
1、如将上感、感冒等统一编码为上呼吸道感染 2、如将恶心呕吐拆分为两个AE编码，分别编码为“恶心”和“呕吐”
•合并用药编码 按药品通用名编码 合并用药编码(按药品通用名编码 合并用药编码 按药品通用名编码)
数据产生的过程
研究者填写CRF表 表 研究者填写 监察员核查、 监察员核查、传递给数据管理单位 根据CRF建立录入程序 根据 建立录入程序 双人双份独立录入 核查并产生数据疑问表（ 核查并产生数据疑问表（DQF) 监察员将DQF交研究者复核并回答 监察员将 交研究者复核并回答 数据库修改并核查 不良事件及合并用药编码 盲态下的数据审核 数据锁定 数据传递（统计分析人员） 数据传递（统计分析人员）
数据盲态审核会议
临床试验数据盲态下审核是指在完成 数据核查、 疑问解答结束， 数据核查 、 疑问解答结束 ， 数据库关闭后 直到揭盲前， 直到揭盲前 ， 对数据库数据再次进行的审 核与评判。 核与评判。 参加数据审核会议人员， 参加数据审核会议人员，一般由主要 研究者、 统计分析员、 数据管理员、 研究者 、 统计分析员 、 数据管理员 、 监查 员和申办者组成。 员和申办者组成。
3、一般程序 1、全体参会人员通过对总盲底及应急信件的 、 检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。 检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。 2、数据管理员报告数据管理的一般情况及数 、 据库中存在的需要讨论解决的条目。 据库中存在的需要讨论解决的条目。 3、主要研究者 、 申办方代表 、 统计分析人员 、 、 主要研究者、申办方代表、统计分析人员、 数据管理员共同就数据管理员提交的问题 进行讨论并做出处理决定。。 进行讨论并做出处理决定。。
数据核查计划
♦通用数据项核查条件统一描述 ♦按病例报告表页码和各页数据项内容顺序撰写。 ♦所有已进入数据库的数据均需描述核查条件 ♦对各数据项应描述其核查范围和发疑问或确认的标准 ♦内容完成相同的页，可合并撰写(如各访视内容) ♦核查计划传递给申办方，申办方审核并提出修改意见 ♦核查计划签字后方生效
2、数据管理理员准备一份关键变量的清单， 、数据管理理员准备一份关键变量的清单， 于会议前交相关人员进行会前审核以便 更充分地发现并解决问题。 更充分地发现并解决问题。 3、如果是双盲临床试验，申办方将各中心 、如果是双盲临床试验， 随试验用药下发的应急信件收回， 随试验用药下发的应急信件收回，交盲 态审核用。 态审核用。 4、提交临床试验总盲底。 、提交临床试验总盲底。
数据核查程序
核查程序是根据数据检查计划，在SAS 环境下按数据核查计划内容编写的核查程 序。 主要检查CRF表中数据缺失、误填、 数据逻辑矛盾等问题。 程序核查后人工校对
数据疑问常见类型
1 、补充Biblioteka Baidu补充： 补充
病例报告表中有缺失的项目，或字迹不清楚的数据。
2、 确认 确认：
A.入选/排除标准的确认： B.实验室检查：数值与临床意义判断与各个中心提供的正常值范围不一致。 C.时间的确认：所填写的时间不在试验时间范围内；或所填写的访视时间不 在方案要求的访视时间窗内。 D.合并用药的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；使用了方案中明确 禁止的药物，药物名称无法编码的。 E.不良事件的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；各项之间的逻辑关 系有矛盾；判定为严重不良事件。不良事件描述不清楚，无法做编码的。
EPIAO、罗可曼、利血宝和济脉欣等均编码为“红细胞生成素”
医学标准术语编码 不良事件
–COSTART (FDA) –WHO ART (WHO) –MedDRA
诊断和处理
–ICD-10-CM
药物
–WHO Drug (WHO) –PDR
数据清单和表格（1） 数据清单和表格（ 患者数据列表
–中止试验患者 –方案偏离 –从疗效分析中剔除的患者 –人口统计学数据 –依从性和/或药物浓度数据（如果有） –个例疗效反应数据 –不良事件列表（每名患者） –按患者列表的个例实验室检查值（管理当局要求 时）
DQF的提问方式
1、XX项数据缺失，请补充 2、出生日期为XXXX年XX月XX日，请确认 3、WBC测定值为11x109/L,临床意义为“正常”， 请确认 4、访一时间为XXXX年XX月XX日，访二时间为 XXXX年XX月XX日，不在时间窗内，请确认 5、不良事件：“XXXX”，为方便编码，请进一步 详细描述