组合化学与高通量筛选
药物设计学试题
药物设计学试题及答案名词解释1、合理药物设计：根据药物发现过程中基础研究所揭示的药物作用靶点，即受体，再参考其内源性配体或天然药物的化学结构特征，根据配体理化性质寻找和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或根据靶点3D结构直接设计活性配体。
2、高通量筛选：HTS,以分子水平和细胞水平的实验方法为基础，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。
3、药物的体内过程即A、D、M、E的中文名称及各自定义：分别为吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。
分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。
代谢：药物在吸收过程或进入体循环后，在体内酶系统、体液的PH或肠道菌从的作用下，发生结构转变的过程，此过程也称为生物转化。
排泄：药物或其代谢物排除体外的过程。
4、基于靶点的药物设计：TBBD,以生命科学为基础，根据疾病特异的功能、症状和机制，发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。
5、基于性质的药物设计：PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的先导物结构预测它们的吸收、分布、代谢、排泄和毒性（ADME/T），估计药物在体内的释放度和生物利用度，判断类药性6、基于结构的药物设计：SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和分子识别原理，设计对受体进行调控的先导物，或根据已有药物作用力大小和构效关系判断来推测新化合物的药效，达到发现活性分子的目地。
7、定量构效关系:QSAR,研究的是一组化合物的生物与其结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和结构碎片指数表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。
药物化学论述题大全(包括真题和答案)
药物化学●生物技术药物与传统药物相比特点（21）1.生物技术药物绝大多数为生物大分子内源性物质，即蛋白质或多肽类药物2.稳定性差，在酸碱环境或体内酶存在下极易失活3.分子量大，以多聚体形式存在为主，难以透过胃肠道黏膜上皮细胞层，吸收少，不口服一般注射给药，对于长期给药的病人而言，是很不方便的4.临床使用剂量少，药理活性高，副作用少，过敏反应少5.体内半衰期短，从血中消除较快，作用时间短，没有充分发挥其作用●先导化合物发现途径（22:药物研发，答了这个知识点）1.从天然产物得到先导化合物，青霉素是从药用植物黄花蒿中分离出来的含有过氧桥的倍半萜内酯化合物2.以现有药物作为先导化合物：(1)由药物副作用发现先导化合物：吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪及其类似物是由结构类似的抗组胺药异丙嗪的镇静副作用发展而来(2)通过药物的代谢研究发现先导化合物：羟布宗是保泰松的活性代谢物(3)以现有突破性药物作为先导化合物：兰索拉唑是以奥美拉唑为先导化合物结构改造得到的，其活性比奥美拉唑更强3.用活性内源性物质作先导化合物：以炎症介质5-羟色胺为先导化合物研发了抗炎药吲哚美辛4.利用组合化学和高通量筛选得到先导化合物：通过一定的合成模块组合构建大量不同结构的化学物，高通量筛选具有生物活性的化合物，再确定其结构5.利用计算机进行靶向筛选得到先导化合物：以生物靶点为基础，利用计算机软件对华和我进行靶向合理筛选●简要说明药物代谢在药物研究中的作用并举例从药物代谢中发现的新药1.作用（1）设计和发现新药：寻找和发现新的先导化合物，对先导化合物的结构修饰，对新药研究的指导作用（2）优化药物的药动学性质：通过修饰缩短或延长药物的作用时间，指导设计适当的剂型（3）解释药物的作用机制2.举例（1）羟布宗是保泰松的活性代谢物（2）奥沙西泮是地西泮的活性代谢物新药研发的方法1.新药发现通常分为治疗靶分子的确定和选择，靶分子的优化，先导化合物的治疗靶标后，获得与所选择的靶标能相互作用的具有确定生物活性的化合物；先导化合物的优化，即对先导化合物的结构进行修饰和改造，提高化合物的活性和选择性，降低毒性，建立构效关系，理解分子的作用模式，评估化合物的药代动力学性质，确定候选药物2.对候选药物进行开发，即按照规定要求进行较为系统的临床前研究和临床研究。
高通量药物筛选技术
高通量药物筛选技术是20 世纪80 年代后期形成的寻找新药的高新技术。
经过十余年的实践,该技术体系不断发展和完善,成为目前寻找新药的重要手段。
高通量药物筛选采用的筛选方法一般是以药物作用靶点为主要对象的细胞和分子水平的筛选模型,根据样品与靶点结合的表现,判断化合物的生物活性。
由于这些筛选方法是在微量条件下进行,同时采用自动化操作系统,可以实现大规模的筛选,因而称为高通量药物筛选。
同一化合物不同模型筛选的活性数据以及由同一模型不同化合物的活性数据归纳出的结构活性关系可以为药物的发现提供极有价值的信息。
在高通量药物筛选中,通过活性数据处理过程确定化合物的药物活性,并为基于信息的药物发现过程准备准确、丰富的资料。
1 高通量药物筛选的基本条件1.1 化合物样品库高通量筛选是一种利用已有的化合物进行的体外随机筛选，因此通过高通量药物筛选发现先导化合物(leading compounds)的有效性取决于化合物样品库中化合物的数量及其质量。
化合物样品的数量是指不同样品的数量，化合物样品的质量主要由化合物结构的多样性决定。
许多活性反应基团(ractive groups)使初筛的假阳性大量增加,剔除这些化合物可以提高化合物样品库的质量。
化合物样品主要有人工合成和从天然产物中分离纯化两个来源。
人工合成又可分为常规化学合成和组合化学合成两种方法。
1.2 高通量药物筛选的自动操作系统自动化操作系统就是实验室自动化站, 其基本功能就是自动连续地完成实验的基本操作, 即①加样；②稀释；③转移；④混合, 其方式包括震荡, 也可以用加样器反复吹洗混合；⑤洗板, 就是用适当的溶剂清洗微板；⑥温孵；⑦检测, 反应体系与一种或多种检测仪器相连, 在反应完成后进行自动检测并自动采集储存数据, 完成整个实验过程。
1.3 高通量药物筛选的数据库管理系统高通量药物筛选的特点是对数以万计的化合物样品进行多模型的筛选与高通量药物筛选相适应的数据库管理系统主要承担4个方面的功能。
高通量药物筛选
放射性分析技术，主要应用于检测RNA
转录，测定P56激酶活性，对氨基乙酰化 tRNAd进行测定以及肝炎C病毒NS3蛋白 酶抑制剂的药物筛选等方面。
比色技术，用于检测具有吸收性质的物
质浓度，根据光线经过被检物质后被吸收 的多少，来评价吸收物质的含量。是目前 应用最广泛的一向检测法。
发光检测技术，有些生物和化学物质可以在
高通量药物筛选的出现，使药物筛选逐步实现 规模化、自动化和集成化，具有筛选速度快，所 需样品用量少的特点。
传统药物筛选
高通量药物筛选
人类疾病相关动物模型
药物作用分子靶点
↓
药物筛选发现有效药物
↓
药物筛选
↓
活性化合物
↓
活性化合物
↓
药效学研究
↓
作用机制研究
↓
组织器官水平研究
↓
组织、器官水平研究
↓
作用机制研究
↓
带筛样品的准备
↓
筛选的实施
↓
数据分析
药物发现的基本过程
初筛和复筛（分子、细胞水平） 深入筛选（综合分析获得先导化合物） 确证筛选（确定开发前景并进行临床研究）
高通量药物筛选的前景
• 高通量药物筛选只经过十余年的实践检验， 在药理发现理论研究、技术方法的研究及 筛选结果评价的研究方面，任需要完善。 而如何提高高通量药物筛选的效率和准确 性，是目前亟需解决的重要问题。
➢ 荧光强度分析法
原理：许多分子带有天然荧光基团，当待测 大分子本身的荧光团不够强烈而无法检测 时，可结合一些荧光染料以加强其光谱特 征，然后根据其荧光强度的变化进行检测。
➢时间分辨荧光分析
原理：利用激发波长、发射波长和荧光寿 命的变化，对物质进行检测。 该方法具有灵敏度高、无放射性危害、标 记物稳定、线性范围宽、分析速度快和操 作简便等优点，受到广大药物筛选工作者 的关注。
组合化学中的高通量合成技术与应用
组合化学中的高通量合成技术与应用组合化学是一种基于分子库的高通量化学合成技术，该技术有着广泛的应用前景。
随着科学技术的不断进步，组合化学不断发展，成为化学研究中的热门领域。
在本文中，将介绍组合化学中的高通量合成技术及其应用领域。
一、高通量化学合成技术1. 分子库的制备分子库是组合化学的核心，也是高通量合成技术的基础。
制备分子库需要大量化合物的合成和筛选，通常是通过多步有机合成来实现。
分子库的制备不仅需要化学合成能力，还需要分析、设计和计算能力。
2. 并行合成技术并行合成技术是高通量合成技术中的一种常用方法，它将化学反应同时进行，可以大大提高化学反应效率。
并行合成技术需要使用专门的设备，如自动化合成机和机器人。
3. 微流控技术微流控技术是一种高效的化学合成方法。
它可以将反应体系分离到微小的反应器中，使反应速率大大提高。
微流控技术不仅可以用于制备小分子化合物，还可以制备具有生物活性的大分子化合物。
4. 功能团组合策略功能团是化学反应中具有特定反应性的基团，它们可以用于在化学反应中精确控制反应路径。
功能团的组合策略可以实现高效的反应，从而使化学合成效率得到提高。
二、组合化学的应用1. 新药发现组合化学可以制备大量的化合物，使筛选过程更加全面和高效。
在新药发现方面，组合化学可以帮助研究人员在短时间内筛选出具有药效的化合物，从而加速新药研发过程。
2. 材料科学组合化学可以合成各种材料，如高分子材料、导电材料和荧光材料等。
这些材料具有特定的性质和应用领域，可以广泛应用于能源、生物医学和电子学等领域。
3. 生物学研究组合化学可以制备大量的化合物，从而辅助生物学研究。
例如，可以通过制备一系列具有微小结构差异的分子，来研究它们在细胞内的作用和相互作用。
4. 化学生物学化学生物学利用化学合成方法来研究生物学过程。
组合化学技术可以合成具有特定生物活性的化合物，从而用于生物分子的研究和药物的研发。
三、发展趋势组合化学技术的发展趋势是实现自动化、高效化和可重复性。
药物化学网课测试题及答案
药物化学尔雅网课测试题及答案1【单选题】以受体作为药物的作用靶点()A氯贝胆碱B洛伐他汀C硝苯地平D卡托普利2【单选题】阿司匹林以()作为药物的作用靶点A受体B酶C核酸D离子通道3【单选题】硝苯地平以()离子通道作为药物作用靶点,用于治疗高血压A钾B钙C钠D镁4【单选题】国际非专有名,又叫()A化学名B商品名C通用名,D俗名5【单选题】1.40年代是()的时代。
A霉素类抗生素B胺类药物C合成抗生素D素类药物1-1：ABBCA1【单选题】药物化学成为连接()与生命科学并使其融合为一体的交叉学科A物理B化学C数学D生物2【单选题】40年代是()的时代。
A青霉素类抗生素B磺胺类药物C半合成抗生素D激素类药物3【单选题】从()中提纯了吗啡A可卡因B阿片C古柯叶D青蒿4【单选题】阿司匹林是以()药作为上市。
A解热镇痛药B镇静催眠药C抗精神失常D中枢兴奋药5【单选题】口服避孕药是()年代开发的A30B 40C 50D 60BABAD6【单选题】药物的作用靶点究竟有()A受体酶核酸B受体核酸C受体酶核酸离子通道D酶核酸离子通道7【单选题】以受体作为药物的作用靶点()A氯贝胆碱B洛伐他汀C硝苯地平D卡托普利8【单选题】阿司匹林以()作为药物的作用靶点A受体B酶C核酸D离子通道9【单选题】硝苯地平以()离子通道作为药物作用靶点,用于治疗高血压A钾B钙C钠D镁10【单选题】国际非专有名,又叫()A化学名B商品名C通用名,D俗名1-2：BABAD CABBC1【单选题】新药的发现通常分为四个阶段,以下选项不属于四个阶段的内容的是( )A靶分子的确定和选择B先导化合物的发现C先导化合物的优化D药物开发2【单选题】以下用于先导物优化的方法,不正确的是( )A前药设计B软药设计C硬药设计D生物电子等排体替换3【单选题】哪一期的临床试验是在患者身上进行的( )A I期B II期C III期D 都是4【单选题】新药研究开始到上市总共需要多长时间( )A 3到6年B 8到10年C 2到5年D 10到12年5【单选题】以下对新药研发的观点,错误的是()A周期长B回报高C风险低D投资大2-1：DCBBC1【单选题】,下列说法有误的是( )A脂水分配系数呢?它是指药物在正辛醇中和水中分配达到平衡时浓度之比值。
组合化学高通量筛选
组合化学高通量筛选在当今时代，人类对健康的需求日益增长，对疾病治疗的需求也日益复杂。
与此科学技术的进步也给药物研发带来了新的机遇和挑战。
组合化学高通量筛选作为一种新型的药物研发方法，已经在全球范围内引起了广泛的。
这种方法通过大规模、高效率的筛选，寻找具有治疗潜力的新型药物分子，为人类健康事业提供了新的可能性。
一、组合化学高通量筛选的概念组合化学高通量筛选是一种在大量化合物中快速筛选出具有特定生物活性的药物分子的方法。
它结合了组合化学的原理和生物信息学的方法，实现了大规模、自动化的筛选过程。
在组合化学中，科学家们可以合成大量具有相似结构但略有差异的化合物，这些化合物组成了所谓的“化合物库”。
然后，通过生物信息学的手段，科学家们可以快速分析这些化合物的生物活性，找出那些具有治疗潜力的分子。
二、组合化学高通量筛选的优点1、高效率：传统的药物研发过程往往需要数年甚至数十年，而组合化学高通量筛选可以在短时间内对大量化合物进行筛选，大大缩短了研发周期。
2、高灵敏度：通过生物信息学的方法，可以精确地分析化合物的生物活性，灵敏度极高。
3、多样性：组合化学高通量筛选可以合成和筛选大量具有不同结构的化合物，有助于发现具有全新作用机制的药物分子。
三、组合化学高通量筛选的应用组合化学高通量筛选已经被广泛应用于新药的研发。
例如，在抗癌药物的研发中，科学家们可以通过这种方法快速筛选出对肿瘤细胞具有抑制作用的药物分子。
组合化学高通量筛选也被用于抗菌、抗病毒、抗炎等药物的研发。
四、展望未来随着科技的不断进步，我们有理由相信，组合化学高通量筛选将会更加高效、精确和多样化。
未来，这种方法可能会结合和机器学习等技术，实现更加智能化的药物研发。
随着绿色合成方法的发展，我们也可以期待在保护环境的前提下进行更加高效的化合物合成和筛选。
总结：组合化学高通量筛选为新药的研发提供了一条新的途径。
它以高效率、高灵敏度和多样性等特点，为药物研发带来了革命性的变化。
组合化学+高通量筛选
对耐氯喹的疟原虫有极高的杀灭作用
OO
O
H
O
H
O
19
结构优化
蒿甲醚（Artemether） 青蒿素琥珀酸酯（Artesunat）
疗效比青蒿素高5倍，且毒性比青蒿素低
OO
O
H
O
H
OR
蒿甲醚 Artemether
R= -CH3
青蒿素琥珀酸酯 Artesunat R= -OCOCH2CH2COOH
酶
核受体
9
• 二、新药设计的研究方法
先导化合物(lead compound):具有一定生物 性、可进行结构改造的化合物
先导化合物的发现（lead generation）
为寻求新的先导化合物（lead compound） 类型衍化
先导化合物优化（lead optimization）
寻找该先导化合物系列衍生物中的最佳化合物 系列设计
16
一、先导化合物的发现
1、从天然资源 2、以现有的药物 3、用活性内源性物质 4、利用组合化学和高通量筛选
17
1、从天然资源得到先导
植物 微生物 动物
18
1.1 植物成份作先导
从中药青蒿中分离抗疟有效成分 青蒿素（Artemisinin）为理
药物设计中最基本的原 理是“锁钥原理” （ Emil Fischer，1894 年），即药物在体内与 特定的靶标作用，并引 起靶标分子的结构和功 能的变化
KEY LOCK
5
药物设计方法
间接药物设计
基于药物小分子结构
2D-QSAR 3D-QSAR 药效基团模型方法
7
治疗药物的作用靶点
高通量药物筛选
世界科学技术——中药现代化 徐俊 化学多样性空间探索与组合药物设计 胡娟娟、夏丽娟等 药物筛选的发展与现状
结束了…
谢谢！
高通量药物筛选的出现，使药物筛选逐步实现 规模化、自动化和集成化，具有筛选速度快，所 需样品用量少的特点。
传统药物筛选
高通量药物筛选
人类疾病相关动物模型
药物作用分子靶点
↓
药物筛选发现有效药物
↓
药物筛选
↓
活性化合物
↓
活性化合物
↓
药效学研究
↓
作用机制研究
↓
组织器官水平研究
↓
组织、器官水平研究
↓
作用机制研究
2.药理活性评价
1. 靶点的选择 受体结合分析法、酶活性测定
法、细胞活性因子测定法、代谢物质测定法、 细胞活性测定法等。
2. 药理活性结果评价 阳性率法、活性指标
法、阳性药标准。
对于同一结构类型、具有活性的化学 样品，应将该类化合物作为一组样品，选 取活性较好的样品进行进一步研究，并分 析其构效关系。
对于毒性较大的化学样品，就要比较 其最小有效浓度和最低毒性浓度差距，然 后判断其药用价值。
对于结构类型完全不同的化学样品， 通过活性综合分析，判断样品的药理作用 的选择性。若该样品只在特定模型中表现 活性，且选择性较好，则具有特定方面的 开发价值；若在多种模型上都表现活性， 则需通过综合资料分析其是否具有药用价 值，然后再做进一步药理价值研究。
一定条件下进行化学反应，产生发光现象， 根据这些发光反应产生的光线强弱，判断反 应的进行程度。
核磁共振技术，通过改变碰撞能，测定
复合体解离时的能量，测得配体的亲和力。 在应用于NMR研究小分子化合物与生物大 分子相互作用时具有明显优势。
《现代药物化学选论》第八章新药研究中的组合化学技术
第八章新药研究中的组合化学技术摘要组合化学是近年来逐渐发展成熟起来的一个学科,它从根本上改变了化学家、生物学家以及相关学科研究人员的思维和研究方式,对科学的发展产生了革命性的影响。
组合化学从创立起就与工业应用紧密联系在一起,它带动了包括新药发明和新材料研制在内的一系列高新科技产业的发展。
下面简述了组合化学的起源与发展、研究方法及其对相关学科的影响和技术前景。
组合化学是在近年来逐渐发展并成熟起来的一个学科,其概念和技术已被广泛地接受并用于科学研究的各个方面。
《Ｓｃｉｅｎｃｅ》1998年把它列为科学研究领域的九大突破之一。
在美国化学会最近组织的一次研讨会上,化学家们称之为“21世纪的化学合成”。
组合化学与高通量筛选技术并驾齐驱,促成了新药开发领域的一次大的突破,并且已经成为新药发现和优化过程中不可缺少的一项技术。
近几年来,组合化学的研究方法正逐渐用于新材料和新催化剂的研制,组合化学的概念及思维甚至被推广到生物学研究中。
本文简要地就组合化学的起源与发展、研究方法和其对相关学科的影响,以及组合化学技术的前景作一综述。
1组合化学的创立与发展组合化学的创立与发展始于新药研究的需要。
自80年代末期,随着分子生物学研究的突破———高通量筛选技术的发展,新药开发所需要的新分子实体的数目越来越多,科学家们把注意力从寻找天然产物转入合成大数目的化合物群———化学库。
化学库是由诸多具有不同属性的有机化合物的组成的,组合化学就是一种合成化学库的技术。
运用这项技术,不同系列的合成砌块———反应成分有序地排列起来以组成大系列的多样化分子实体群。
组合化学是在固相合成多肽基础上发展起来的一项快速合成新技术。
从这个意义上说,组合化学的奠基人应该是Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ,因为他早在60年代就发明了固相多肽合成法并因此而得了诺贝尔奖[1,2]。
后来,固相合成被很有限地应用到小分子合成上。
80年代中期,Ｇｅｙｓｅｎ用九十六孔板在高分子笔上首次合成多肽成功,标志着组合合成的开始[3]。
从代谢产物中发现的先导化合物
从代谢产物中发现的先导化合物一、引言代谢产物是生物体内代谢过程中产生的化合物，可以通过分析代谢产物来了解生物体内的代谢途径和机制。
在代谢产物中，有一部分化合物被称为先导化合物，它们具有潜在的药理活性，可以成为新药发现的重要来源。
本文将从先导化合物的概念、发现方法、应用和未来展望等方面进行详细介绍。
二、先导化合物的概念先导化合物（lead compound）是指具有一定活性和选择性，并且具有改进和优化潜力的化合物。
它们是新药研发过程中最初的候选分子，通常来源于天然产物或人工合成。
先导化合物不仅具有较高的亲和力和特异性，还需要满足药理学、毒理学、代谢动力学等多个方面的要求。
三、从代谢产物中发现先导化合物1. 天然产物天然产物是新药研发中最重要的来源之一。
许多重要的药品都来自于天然产物，如阿司匹林、紫杉醇等。
天然产物具有结构多样性和生物活性，是发现先导化合物的重要来源。
通过对天然产物进行筛选和优化，可以得到具有良好活性和选择性的先导化合物。
2. 高通量筛选高通量筛选（high-throughput screening，HTS）是一种快速筛选大量化合物的方法。
它可以通过自动化设备对数万至数百万个化合物进行快速测试，从中发现具有潜在药理活性的先导化合物。
HTS技术已经成为新药研发中不可或缺的一部分。
3. 组合化学组合化学是一种通过组合不同基团形成大量新的分子库，从中寻找具有生物活性的分子的方法。
它可以通过多样性导向、相似性导向、骨架跳跃等方式生成大量新颖结构的分子，并对这些分子进行快速筛选和优化，从中发现具有潜在药理活性的先导化合物。
4. 贝叶斯网络贝叶斯网络是一种基于概率模型进行数据分析和决策推理的方法。
它可以将代谢产物与生理学、病理学等多个因素进行关联分析，找出可能具有药理活性的先导化合物。
贝叶斯网络是一种较为新颖的方法，尚需进一步的研究和应用。
四、先导化合物的应用1. 新药研发先导化合物是新药研发中最初的候选分子，它们具有较高的亲和力和特异性，并且可以通过优化和改进得到更加理想的药效和安全性。
组合化学
混合物合成方式
既是在反应体系中多种反应物混合在一起进 行反应，得到多种产物如： 行反应，得到多种产物如：正丁酸与醇缩合 形成酯的反应。 形成酯的反应。
CH3CH2CH2COOH
CH3OH CH3CH2OH CH3C Nhomakorabea2CH2OH CH3CH2CH2CH2OH
CH3CH2CH2COOCH3 CH3CH2CH2COOCH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH3 CH3CH2CH2COOCH2CH2CH2CH3
高通量合成
一种大量合成化合物的方法。 一种大量合成化合物的方法
高通量 合成
固相法
溶液法
液 体法
混合物 法 103-106
平 行法 10-10
4
二.固相合成法
是最早以固相肽合成建立起来的组合方法。 是最早以固相肽合成建立起来的组合方法。 固相合成Solid synthesis技术由 固相合成Solid phase synthesis技术由 Merrifield(1963)首创 首创， Merrifield(1963)首创，他使用取代的树 脂作为固相载体来合成多肽； 脂作为固相载体来合成多肽； 但是大量的以多肽合成方法衍生出来的固 相合成策略的应用是在80年代才有了突破。 80年代才有了突破 相合成策略的应用是在80年代才有了突破
索引化合物库合成
化合物库通过选取每一个酰氯（ 化合物库通过选取每一个酰氯（A）,将其与 等摩尔的亲核试剂混合物（ 40） 等摩尔的亲核试剂混合物 （ N1-40 ） ， 在二 氯甲烷溶液中反应。 氯甲烷溶液中反应。 同样， 在选取一个亲核试剂（ 同样 ， 在选取一个亲核试剂 （ N ） 与含所有 酰氯的混合物(A 40) 反应。 可以得到1600 (A1 酰氯的混合物 (A1-40) 反应 。 可以得到 1600 个化合物，从而构成了一个索引化合物库。 个化合物，从而构成了一个索引化合物库。
药物设计学复习资料
名词解释1、其源性配体或者天然药物的化学构造特征，根据配体理化性质寻觅和设计合理的药物分子，以便有效发现、到达和选择性作用与靶点的又具有药理活性的先导物；或者根据靶点 3D 构造直接设计活性配体。
2、HTS,以份子水平和细胞水平的实验方法为根抵，以微板形式作为实验工具载体，以自动化操作系统执行实验过程，以灵敏快速的检验仪器采集实验数据，以计算机分析处理实验数据，在同一时间检测数以万计的样品并以得到的相应数据库支持运转的技术体系。
3、吸收：药物从用药部位进入体循环的过程。
分布：药物在血液、组织及器官间的可逆转运过程。
代：药物在吸收过程或者进入体循环后，在体酶系统、体液的PH 或者肠道菌从的作用下，发生构造转变的过程，此过程也称为生物转化。
排泄：药物或者其代物排除体外的过程。
4、TBBD,以生命科学为根抵，根据疾病特异的功能、病症和机制，发现和研究药物作用靶点以及与预防相关的调控过程。
5、PBBD,运用计算机辅助设计软件，根据配体的理化性质对设计的先导物构造预测它们的吸收、分布、代、排泄和毒性〔ADME/T〕，估计药物在体的释放度和生物利用度，判断类药性6、SBDD,以计算机辅助药物设计为手段，其方法分为基于靶点的直接药物设计和基于配体的简介药物设计两类，运用受体学说和份子识别原理，设计对受体发展调控的先导物，或者根据已有药物作用力大小和构效关系判断来猜测新化合物的药效，到达发现活性份子的目地。
7、研究的是一组化合物的生物与其构造特征之间的相互关系，构造特征以理化参数、份子拓扑参数、量子化学指数和构造碎片指数表示，用数理统计的方法发展数据回归分析，并以数学模型表达和概括量变规律。
8、3D-QSAR,以配体和靶点的三维构造特征为根抵，根据份子的能变化和份子间相互作用的能量变化，将一系列药物的理化参数和三维构造参数与药效拟合出定量关系，再以此化合物预测新化合物的活性，发展构造的优化和改造。
定义活性位点→产生配体份子→ 配体份子打分→合成及活性测定→先导物①先导物不一样，前药是以原药为先导物的，软药的先导物既可以是原药也可以是原药的代物；②作用方式不一样，前药在体外无活性，惟独到达靶点释放出原药才有活性，而软药在体外是有活性的，它们到达靶点发挥治疗作用后一步代失活。
组合化学和高通量筛选
复筛
高通量筛选的技术过程
深入筛选
在初筛和复筛的基础上，将得到的化 合物在与初筛不同但相关的模型上作 进一步筛选 包括化合物的选择性、细胞毒性以及 其他性质，为全面评价活性化合物的 药用价值提供依据
高通量筛选的技术过程
确证筛选
对深入筛选获得先导化合物或优化后 被选定的活性最好的化合物进行更深 入的筛选 包括药理活性、药物代谢过程、一般 毒性等
结果储存：计算机保存
（三）高灵敏度的检测系统
检测系统一般采用
液闪计数器 化学发光检测计数器
宽谱带分光光度仪
荧光光度仪等
（四）数据库管理系统
样品库的管理功能 生物活性信息的管理功能
对高通量药物筛选的服务功能
药物设计与药物发现功能
1、样品库的管理功能
样品各种理化性质存储管理 对每一个新入库的化合物进行新颖 性分析，排除结构雷同的化合物 反应基团检测：排除假阳性
②连接基linker
固相合成原理图
1、固相载体
固相合成中较多使用的树脂是小的 球状树脂珠（80-200μm） 1、交联聚苯乙烯
2、聚酰胺树脂 3、多孔玻璃
2、固相合成的优点
1）可以使用过量的试剂使反应趋 于完全，反应收率高，产物纯度高。 2）反应结束后，可以通过过滤、 洗涤固相介质除去反应物。 3）容易实现自动化
反应后，树脂的各部分又重新合并，混 匀，再被分成几部分，进一步与不同的 模块反应
X
混分法组合合成
Y
X
X
X
YY
Z
Z
高通量筛选技术在化学中的应用
高通量筛选技术在化学中的应用随着科学技术的不断发展，人们对于物质的认识也越来越深入。
在化学领域中，研究人员们一直致力于发现新的化合物和材料，并不断改良已有的化合物和材料。
而高通量筛选技术的诞生，为化学研究和开发提供了卓越的高效手段。
本文将着重讨论高通量筛选技术在化学中的应用。
一、高通量筛选技术是什么？高通量筛选技术是指在大量化合物中筛选出具有特定性质的化合物的技术。
它利用了自动化实验设备和计算机高速处理等先进技术，可以对成千上万个化合物进行筛选。
这种技术首先应用于制药工业中的药物筛选，后来也逐渐应用于化学领域中的新材料和功能化合物筛选。
二、在化学中的具体应用1. 新材料的研究由于新材料的应用领域广泛，对于新材料匮乏和性质不足等问题的研究一直备受关注。
同时，由于化学合成法的逐渐完善，越来越多的新型化合物得以制备。
在这种情况下，高通量筛选技术的应用就成为了科学家们解决问题的重要手段之一。
例如，在制备具有特殊物理或化学性质的新材料过程中，科学家会利用高通量筛选技术，对不同成分的材料进行筛选。
他们可以通过这种技术精准地确定生长条件，以获得最佳的材料。
在这个过程中，还可以根据对化合物的理解，通过对嵌段共聚物进行筛选，从中得到合适的合成条件，使得化合物结构更加完美。
值得一提的是，高通量筛选技术在新材料制备过程中的应用并非仅限于生长条件的确定。
它还可以帮助科学家探索一些新材料的性质，从而为后续的研究工作提供支持。
2. 功能化合物的研究高通量筛选技术在化学领域中的另一个重要应用是，用于筛选具有特殊活性或功能的化合物。
例如，当研究人员需要寻找新的催化剂或光电材料时，他们可以将数千种潜在化合物加载到自动微量反应器中，并对这些样品进行自动化高速筛选。
这种方法可以大大缩短筛选周期，大幅提高筛选效率。
3. 药物研发高通量筛选技术在制药领域中得到了广泛应用。
它可以帮助快速发现新的药物和靶点，减少研发时间和成本，有助于将药物更快速地送到市场。
高通量筛选技术在化学研究中的应用
高通量筛选技术在化学研究中的应用在当今的化学研究中，高通量筛选技术正逐渐成为一种重要和广泛应用的方法。
这项技术的出现极大地促进了新型化合物的发现和药物研发的加速，对于解决传统筛选方法中的缺点起到了关键作用。
高通量筛选技术一般指的是通过快速、自动和高效的方法对大量样品进行测试和筛选。
它利用了现代计算机、机器学习、基因工程等技术的进步，实现了高度自动化和快速处理大量数据的能力。
一种常见的高通量筛选技术是高通量筛选平台（HTS，High-Throughput Screening），它通常用于大规模的药物筛选和化合物库的挑选。
相比于传统的药物筛选方法，HTS具有更高的吞吐量和效率。
它可以同时对上千个样品进行测试，并且能够在非常短的时间内提供大量的筛选数据。
这使得科研人员能够快速地找到具有潜在药用价值的化合物，大大节省了时间和资源。
高通量筛选技术的应用范围非常广泛。
在新药研发过程中，科研人员常常需要从数以百万计的化合物中找到具有特定活性的分子。
传统的筛选方法往往需要耗费大量时间和资源，而高通量筛选技术则能够快速地进行大规模的筛选试验，筛选出具有潜在药物活性的化合物。
这样一来，药物研发的周期可以大大缩短，同时也能够提高新药研发的成功率。
此外，高通量筛选技术在化学合成中也有着广泛的应用。
传统的化学合成方法往往需要进行大量的试验和优化，以找到最优的反应条件。
而有了高通量筛选技术，科研人员可以同时进行数百个反应条件的筛选，从而快速找到最佳的合成条件。
这种方法不仅提高了化学合成的效率，也为合成优化提供了更多的可能性。
高通量筛选技术还在材料科学、光电子学、环境保护等领域得到了广泛的应用。
例如，在材料领域，科研人员可以使用高通量筛选技术进行不同材料的物性测试，以寻找具有特定性能的材料；在光电子学领域，高通量筛选技术可以用于寻找具有良好光电性能的材料；在环境保护领域，该技术可以用于快速筛选具有高效吸附能力的材料，以清除水污染和空气污染等。
化学分析方法的高通量筛选
化学分析方法的高通量筛选随着科学技术的不断发展，化学分析方法也在不断更新和改进。
其中，高通量筛选成为了一种非常重要的技术手段。
本文将探讨化学分析方法的高通量筛选，包括其定义、应用领域和关键技术等。
一、高通量筛选的定义高通量筛选是指在相对较短的时间内，对大量的样品进行快速筛选，以获取目标物质的相关信息。
其目的是提高实验效率和数据处理能力，从而更快速、更准确地进行分析和判断。
二、高通量筛选的应用领域高通量筛选在化学分析领域有着广泛的应用。
以下是其中几个常见的应用领域：1. 药物研发在药物研发过程中，高通量筛选可以帮助科研人员快速筛选出具备潜在药效的化合物。
通过对大量的样品进行测试，可以快速确定有效成分，并进行后续的优化和研究。
2. 环境监测高通量筛选在环境监测领域也有广泛应用。
通过对大量环境样品进行快速筛选和测试，可以及时发现和监测环境中的污染物，保护和改善生态环境。
3. 食品安全在食品安全领域，高通量筛选可以用于快速检测食品样品中的有害物质，如农药残留、重金属等。
通过快速筛选结果，可以及时发现问题，保护公众健康。
三、高通量筛选的关键技术高通量筛选的实现需要借助一系列关键技术的支持。
以下是其中几个关键技术的介绍：1. 自动化仪器高通量筛选需要通过自动化仪器来实现对大量样品的快速处理和测试。
自动化仪器不仅可以提高实验效率，还能减少实验误差，提高数据的可靠性。
2. 高通量数据处理高通量筛选产生的数据量大，处理起来也相对复杂。
因此，高通量数据处理成为了一个重要的环节。
利用计算机和数据分析软件，可以对大量数据进行筛选和分析，并提取出有用的信息。
3. 特定筛选指标根据不同的应用领域，制定特定的筛选指标是十分重要的。
确定好筛选指标可以提高筛选的效率和准确性，从而更好地满足实际应用需求。
四、总结高通量筛选作为化学分析领域的一项重要技术，具有广泛的应用前景。
在药物研发、环境监测和食品安全等领域，高通量筛选可以帮助科研人员快速筛选出有潜力的化合物，并为后续的研究提供有力支持。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
深入筛选 也即温室盆栽实验!是在初筛和复筛的基 础上,将得到的化合物在活体靶标生物上作进一步筛 选,确定化合物的防治谱、作用方式、选择性、使用 剂量和时期以及其他性质等，为全面评价活性化合 物的开发价值提供依据。同时，结合活性化合物的 化学结构特点，进行综合分析，确定在结构和活性 方面具有新颖性和开发价值的化合物作为先导化合 物，并根据实际情况进行结构优化，以得到活性更 高、缺点更少的活性物质。结构优化后的化合物需 要重复上述筛选过程!以确定新化合物的活性。 通常，温室筛选仍需要较多的化合物!如拜耳公司需 要50~80mg，而组合化学库有时只能提供几毫克的 样品。为了验证HTS的结果，必须加大合成量。有 的农药公司为了降低成本，已实现了温室筛选的微 型化和自动化，使筛选速度更快、成本更低，而且 更为重要的是所需化合物的量可低于1mg。
与传统的“一次合成,一个产物”相比,组合化 学的出发点就是一次同步合成,得到多种产 物。因此,反应时必须用分子结构不同但反 应基团相同的多种构件(原料)以平行或交叉 方式参与同一步反应。
组合化学研究的3个基本阶段为： （1）分子多样性化学库合成 （2）群集筛选（设定液相或固相筛选方法， 即合成产物是挂在树脂上还是在溶液中进 行筛选。选择筛选模型，包括细胞功能性 筛选，受体、抗体、基因表达蛋白筛选， 采用的指示方法如染料染色、荧光标记、 同位素标记以及自动化筛选等）； （3）化学库解析、译码
传统农药筛选技术主要是依据活体生物对化合 物的反应做为评价指标， 通常由技术人员以 一定方式将样品加到待测生物体上， 一定时 间后观察生物体对药剂的反应， 根据反应的 程度判断化合物活性大小。这种方法的优点是 药剂对生物活体是否有活性可直接观察到，不 易漏筛，但由于是将化合物逐一加到目标生物 上，需要消耗大量试材和化合物样品，占用较 大实验空间，而且试验周期长，劳动强度大， 因此不可能同时或者在短期内进行大量化合物 的筛选，一般年筛选量达到 5000-10000个化合 物亦是相当不容易的事情。
所谓组合化学, 亦称同步多重合成化学或组 合合成化学, 是一种将化学合成、组合理论、 计算机辅助设计和机械手结为一体的技术
组合化学起源于药物合成,继而发展到有机小 分子合成、分子构造分析和分子识别研究等领 域。它是在固相合成多肽基础上发展起来的一 项快速合成新技术。上世纪60年代初期 ,Merrifield 建立的固相多肽合成法为组合化学 方法的建立奠定了基础,而多肽合成仪的出现, 使该方法成为一种常规手段。上世纪80年代中 期, Geysen[1]用96孔板在高分子链上首次合成多 肽成功, 标志着组合合成的开始。1991年, 混合 裂分合成法[2]的提出标志着组合化学的研究进 入了一个飞速发展的阶段。为了确定混合物的 成分,合成物密码标记和解密技术以及产物追 踪技术也逐渐地发展起来。至上世纪90年代初 ,以合成小分子为主的平行单分子合成技术有 了很大的发展,并成为组合合成的主要技术。
组合化学的创立与发展,始于新药研究的需 要。自上世纪80年代末期,随着分子生物学 研究的突破,即高通量筛选技术的发展,新药 开发所需要的新分子实体的数目越来越多, 科学家们把注意力从寻找天然产物转入合 成大数目的化合物群,即化学库。组合化学 就是一种合成化学库的技术,运用这项技术, 不同系列的合成砌块——反应成分可有序地 排列起来,从而组成大系列的多样化分子实 体群。
高通量筛选最初是伴随组合化学而产生的一种药物筛选方 式。
1990年末，组合化学的出现改变了人类获取新化合物的方
式，人们可以通过较少的步骤、在短时间内同时合成大量 化合物，在这样的背景下高通量筛选的技术应运而生。
高通量筛选技术可以在短时间内对大量候选化合物完成筛 选，经过近十年的发展，已经成为比较成熟的技术，不仅 仅应用于对组合化学库的化合物筛选，还更多地应用于对 现有化合物库的筛选。
高通量筛选技术是在传统筛选技术的基础上， 应用生物化学、分子生物学、细胞生物学&、 计算机、 自动化控制等高新技术， 使筛选样 品微量化（样品用量在几微升到几百微升或者 微克至毫克级之间），样品加样、活性检测乃 至数据处理高度自动化，使筛选具有快速、灵 敏&、特异性高等特点。高通量筛选有利于同 时或短时间内完成大量化合物的筛选，年筛选 量可达 10 万甚至 100万个化合物。 随着筛选 量的增大，发现和得到新药物的机率也将随之 增加，所以这一技术在现代新医药，新农药的 创制研究中备受青。来自
组合化学的原理很简单，但并不是所有的合成 反应都可以用组合方法来合成。一般的组合合 成需满足以下几个基本要求： （1）构建模块中的反应物间能顺序成键； （2）构建模块必须是多样性且是可得到的， 这样才可能获得一系列供研究的化合物库； （3）模块中反应物发生反应时反应速度要接 近，且反应的转化率和选择性要高； （4）产物的结构和性质有较高的多样性，以 供研究，从中找出最佳结构； （5）反应条件能调整，操作过程能实现 自动化。
化合物高通量筛选的正常展开需要多种高 新技术的有机结合，包括：高容量的化合 物样品库，自动化的操作系统，高特异性 的离体或活体筛选的模型，高灵敏度的检 测系统，以及高效率的数据处理和管理系 统。
初筛 也即普筛 ，在离体或活体水平上 ， 使用同一剂量，与同样的试材作用，初步 判断化合物有无活性。 复筛 初筛后，选择有活性的化合物 ，采用 系列浓度（设 3-5个剂量），进行同一模型 的筛选，确定化合物活性大小。
田间药效试验 是在田间自然生产条件下进 行的综合评价药剂使用价值的实验方法， 分为小区药效试验、大区药效试验和大面 积示范实验。经过深入筛选认为有开发价 值的化合物可进入田间药效试验阶段。通 过田间药效试验，进一步明确药剂的防治 对象范围、合理用药的浓度、时间、次数、 方法、影响因素以及药剂对人、畜、天敌、 农作物的影响等，为大面积推广使用提供 可靠的科学依据。