中国新版GMP与EU GMP和FDA的区别

洁净室分级和认证
制药洁净室 – 验证
洁净室分级 – 小结
Cleanroom Grade 洁净室分级
Number of locations 采样点数量
Sample volume per location 采样点体积
Cleanroom state during classification 验证的状态 Particle size 粒径
• Verifies that a clVeaSnr=ooCm2n0c,man×b1e,0u0se0d for a certain function
确认一个洁净室可以用做特定的生产功能
பைடு நூலகம்
ISO 14644-1 Class Limits ISO 14644-1 等级标准 N/m3
CLASS ISO 1 ISO 2 ISO 3 ISO 4 ISO 5 ISO 6 ISO 7 ISO 8 ISO 9
GMP Regulatory Documents 相关文件
• 中国《药品生产质量管理规范（2010修 订）》 附录1：无菌药品
• EU: “Annex 1, Manufacture of Sterile Medicinal Products” Mar 2009
无菌药品的生产
• FDA: “Guidance for Industry, Sterile
EU GMP 关于分级认证
–Paragraphs 4-7
EU GMP 关于分级认证
洁净室分级和认证
对于A 级区域采集 1 立方米的空气样本，我们选择粒子计数 器时应考虑：
• 采集流量
1CFM(28LPM) - 35分钟
50LPM
- 20分钟
100LPM
- 10分钟
• 粒子计数器的测量精度，尤其是100L流量 符合ISO21501-4标准 仪器的最大浓度极限
• Local import requirements 进口要求 • USA only permits the sale of drugs manufactured according to the FDA’s defined “Good Manufacturing Practices” (GMP) • 美国只允许符合FDA GMP要求制造的药品在美国销售 • EU only permits the sale of drugs manufactured to EC GMP • 欧洲只允许符合欧盟 GMP要求制造的药品在欧洲销售 • Other regions/countries will have similar requirements • 其他国际/地区将会有类似的要求 • Location of the manufacturing facility does not matter • 制造工厂的位置没有特别要求
中国新版GMP 与EU GMP和FDA
Outline
• GMP Regulatory Overview 概述 • Airborne Particulate Classification 分级 • Cleanroom & Clean Air Device Monitoring 监测 • Summary 小结
Airborne Particulate Classification 分级
分级和认证
第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的 标准。
第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别： A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包 装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该 区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指 导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
ISO 5, 6 or 7 ISO 8 ISO 8
动态
分级和认证
与 EU GMP 第4、5、6、7条内 容基本一致
注
（1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。A级洁 净区空气悬浮粒子的级别为ISO 4.8，以≥5.0μm的悬浮粒子为限度标准。B级洁净 区（静态）的空气悬浮粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的悬浮粒子。 对于C级洁净区（静态和动态）而言，空气悬浮粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。 对于D级洁净区（静态）空气悬浮粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO146441。
Follow ISO 14644-1 (√Area in m2)
Follow ISO 14644-1 (Vs = 20/C * 1000)
In Operation 动态
0.5 and 5 µm
0.5 µm
Cleanroom & Clean Air Device Monitoring 监测
动态监测
GMP Regulatory Overview 概述
Regulatory Agencies 监管机构
• Example agencies/organizations 监管机构/组织 • State Food and Drug Administration, P.Rl.China 中国食品药品管理局 • FDA (Food & Drug Administration) – USA 美国食品药品管理局 • EMeA (European Medicines Agency) – European Union (EU)欧洲药品局 • WHO (World Health Organization)世界卫生组织 • PIC/S (Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme制药检查合作计划组织 )
•≥5.0μm(2)
•≥0.5μm
•≥5.0μm
•20
•3520
•20
•29
•352000
•2900
•2900
•3520000
•29000
•29000
•不作规定
•不作规定
分级和认证
2 3 4
与ISO14644-1 的分级表相比
1 Grade A= ISO 4.8; 5um = 20 2 Grade B at rest = ISO 5; 5um = 29 3 Grade B in operation & Grade C at rest = ISO 7; 5um= 2,900 4 Grade C in operation & Grade D at rest = ISO 8; 5um= 29,000
（2）在确认级别时，应当使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，避免 ≥5.0μm悬浮粒子在远程采样系统的长采样管中沉降。在单向流系统中，应当采 用等动力学的取样头。
（3）动态测试可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行，证明达到动态的洁 净度级别，但培养基模拟灌装试验要求在“最差状况”下进行动态测试。
Classification of a cleanroom 洁净室认证
• Classification: Certifying that a cleanroom (or clean area) meets a defined class of the ISO 14644-1 standard
认证：认证洁净室（或洁净区）符合一个ISO 14644-1标准所定义的等级
• Monitoring: Continued, ongoing verification that a cleanroom has not shifted from ‘normal’ conditions
• 监控：持续证明无菌室没有从“正常”状况下偏离
Note: “Classification” and “Certification” are essentially the same. The terms are often used interchangeably.
0.1 µm
10 100 1,000 10,000 100,000 1,000,000
0.2 µm
2 24 237 2,370 23,700 237,000
0.3 µm 0.5 µm
10
4
102
35
1,020
352
10,200
3,520
102,000 35,200
352,000
3,520,000
35,200,000
then monitored
和中国
GMP指导方针（包括欧盟和美国）要求洁净室需要经过”认证”并且需要”监测”
• Classification: Proving that a cleanroom meets the required ISO standard (ISO 14644-1)
• 认证：证明这个洁净室符合ISO标准（ISO 14644-1)
• Performed every 6 to 12 months (as required in ISO 14644-2)
每六个月到1年需做一次（ ISO 14644-2要求）
• To a specific procedure…特定流程
• Number of sample points (√ of floor area, in m2)定义采样点的数量（面积开平方） • Location of sample points (equidistant and work height)定义采样点位置（距离高度等） • Volume of air sampled at each point每个采样点的空气采样体积
1
12