靶向联合放疗-王平

入 选 病 人
放疗
放射治疗63Gy/35次
400mg/m2
250mg/m2
250mg/m2
250mg/m2
250mg/m2
250mg/m2
250mg/m2
250mg/m2
250mg/m2
C225
每周一次至治疗结束共16次
Komaki R, ASTRO 2007 Blumenschein GR, ASCO 2008
局部晚期非小细胞肺癌的治疗现状
• 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）已是进展期非小
细胞肺癌二线标准治疗方案之一，并有进入一线治疗的趋势
• 但EGFR-TKI治疗存在优势人群，K-RAS基因突变可能是部分病人不
能从EGFR-TKI治疗中获益的原因之一
• 长期应用EGFR-TKI存在原发或继发耐药问题，在治疗开始或治疗中
HoshiS，YamaguchiT.Recurrence of Non-small-cell lung cancer after successful treatment with Gefitinib report of three cases,Gan To Kagaku Ryoho，2004，31(5):1209一121
局部区域控制率
总生存率
联合应用EGFRI与放射治疗治疗局部晚期 非小细胞肺癌
• RTOG0324：同时应用C225和同步放化疗治疗无法切除III期非小细胞肺癌
•
的II期临床研究 入选标准包括PS ≤ 1，最近3个月体重下降不超过5%，FEV1 > 1.2L，血 常规及肝肾功能正常
化疗
CBP: AUC= 2; TXT: 45mg/m2 化疗共6次
Mabthera Zevalin
wenku.baidu.com
美罗华 泽娃灵
Erbitux
艾比特思
嵌合单克隆抗体， 高活性IgG1单克隆 抗体
鼠源单抗，放射性 碘131以 Tositumaomab抗 体为载体
EGRF抗体
晚期直、结肠癌三 线用药
用于治疗小囊性非 霍杰金氏淋巴瘤化 疗复发和难治的病 人 B-细胞慢性淋巴性 白血病
Bexxar
CD-20抗原
Campath
坎帕斯
人源性单克隆抗体
CD-52抗原
部分分子靶向药物简表
商品名
Mylotarg Iressa
中文名
麦罗塔 易瑞沙
药物种类 作用靶点 适应症
Umab人源性抗体 CD-33抗体 CD33 阳性的 (AML)，骨髓增生 异常综合症 局部晚期或转移性 非小细胞肺癌 EGFR-TK STI571、Bcr-Abl 等多重亚群和酪氨 酸抑制剂 局部晚期或转移性 非小细胞肺癌 CML急变期、加 速期或α-干扰素 治疗失败后的慢性 期患者，不能切除 和/或发生转移的 GIST 晚期乳腺癌，甲状 腺髓样癌 EGFR阳性表达的 Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌 选择性表皮生长因 子受体(EGFR)酪氨 酸激酶抑制剂 酪氨酸蛋白激酶
Tarceva Glivec
特罗凯 甲磺酸伊马替尼胶 囊
小分子喹唑啉类化 合物 苯氨嘧啶衍生物选 择地抑制酪氨酸激 酶及Bcr—Abl异常 融合蛋白的表达
Vandetanib Nimotuzumab
凡德他尼
小分子多靶点酪酸 激酶抑制剂 人源化EGFR单克 隆抗体
EGFR、VEGFR和 RET酪氨酸激酶 EGFR
T790M突变是导致最后耐药的原因之一
• 在常规化疗中加用EGFR-TKI治疗并没有进一步显著提高进展期非小
细胞肺癌的生存率（INTACT）
靶向药物放疗增敏可能机制

Epidermal growth factor receptor blockade with C225 modulates proliferation，apoptosis，and radioscnsitivity in squamous cell carcinomas of the head and neck[J]．Cancer Res，1999，59：1935－1940． Modulation of radiation response and tumor－induced angiogenesis after epiderm al growth factor receptor inhibition by ZD1839(Iressa)[J]．Cancer Res，2003，62：4300-4306． Mec han ismsof enhan ced radiation response following epiderm al growth factorreceptor signalinginhibition by Erlotinib(Tarceva)[J]．Cancer Res，2005，65：3328-3335．
靶向治疗联合放疗治疗 非小细胞肺癌的研究进展
天津市肺癌诊治中心 天津医科大学附属肿瘤医院放疗科---王平
肺癌诊断时的分期
45%
14% 25%
16%
未分期 I/II期 III期 IV期
National Cancer Institute:SEER Cancer Statistics Review,1973-1998
以肺癌血管生成为靶点
①抗肿瘤单克隆抗体,如Avastin; ②新生血管内皮细胞抑制剂,如ENdostatin, Endostar; ③sunitinib:能与VEGFR酪氨酸残基磷酸化后结合,抑制信号传导； ④Sorafenin:既能抑制Raf激酶,又能抑制VEGFR。
多靶点抗肿瘤治疗
多靶点联合阻断肿瘤信号传导, 如利妥昔单抗联合沙利度胺、培美曲塞、ZD6474。
联合应用EGFRI与放射治疗治疗局部晚期 非小细胞肺癌
• 自2004年3月至2005年6月共有93位病人入组，87例可评价 • 其中男性57%，中位年龄64岁，IIIA期占46% • 中位随访期21.6个月，治疗有效率（RR）62%，中位生存期
22.7个月，2年生存率49.3%
• 治疗相关毒副作用包括20%的4度血液学毒性、8%的3级食管
利卡汀
导向放射治疗肝癌 的碘[131]标记的 单抗
完全人源化单克隆 抗体
Hab18G/CD147
原发性肝癌
panitumumab lapatinib
帕尼单抗
EGFR
化疗失败后转移性 结直肠癌 晚期或转移性乳腺 癌
拉帕替尼
小分子表皮生长因 EGFR:ErbB-1， 子（EGFR:ErbB-1， ErbB-2 ErbB-2）酪氨酸激 酶抑制剂 双通道、多靶点酪 氨酸激酶抑制剂 多种受体酪氨酸激 酶
靶向药物耐药后的治疗
• 吴一龙教授：II期临床实验---晚期非小细胞
肺癌化疗和靶向治疗失败后的挽救性化疗 • 31例患者入组，PR4例， SD 10例，肿瘤控 制率45.2%，中位生存时间10月 • 证实:多西他赛对患者的挽救性化疗是有益 的
Docetaxel as salvage chemotherapy in patients with advanced non-small cell lung cancer after failure of cytotoxic agents and gefitinib treatment ,Chinese-German Journal of Clinical Oncology, 2008
Sunitinib
索坦
胃肠道间质肿瘤， 晚期肾细胞癌，非 小细胞肺癌，肝细 胞癌
肺癌靶向治疗药物分类
以表皮生长因子受体(EGFR)为靶点
①EGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂,如Iressa、Tarceva; ②TKc－kit抑制剂,如伊马替尼(imatinib) ; ③EGFR单克隆抗体,如西妥西单抗。
单纯放疗与联合治疗放射敏感性参数的不同： Dq R组 R+E组 1.093 0.197 D0 2.283 1.519 SF2 0.75 0.32
观察组
Erlotinib 组
单纯放疗组
联合治疗组
天津医科大学附属肿瘤医院放疗科 孙健博士论文，2009
联合应用EGFRI与放射治疗的临床研究
Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006:354(6):567-78. 放射治疗70-76.8Gy，共 213例
没有转移的 III-IV期头颈 部鳞癌病人
随机分组
放射治疗70-76.8Gy， 共211例
放疗前一周
C225 400mg/m2
C225 250mg/m2
放疗期间每周一次
C225 250mg/m2
联合应用EGFRI与放射治疗的临床研究
Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006:354(6):567-78.
Byhardt，et al.Int J Radiat Onclo Biol Phys，469-478. Favaretto，et al.Eur J Cancer，2064-2069.
靶向治疗在NSCLC的应用
• 目前靶向治疗已逐步成为NSCLC二线标准治
疗方案（BR21 ,INTEREST,FLEX,SATURN,ATLAS) • 在特定人群当中（女性，腺癌，非吸烟） 靶向治疗已有取代一线治疗的趋势（IPASS） • 不完美之处：已往实验大多是药物单用或 联合应用，很少联合放疗
泰欣生
部分分子靶向药物简表
商品名
PTK787 Sorafenib
中文名
多吉美
药物种类 作用靶点 适应症
小分子化合物（抗 肿瘤血管生存） 新型多靶点抗肿瘤 药 受体酪氨酸激酶亚 群 RAF/MEK/ERK信号 传导通路，VEGF 和血小板衍生生长 因子(PDGF)受体 III期实验中 晚期肾癌
Metuximab
局部晚期非小细胞肺癌的治疗现状
局部晚期非小细胞肺癌生存期
Dillmao RO，et al.J Nail Cancer Inat,1996.
18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 单纯放疗组 放疗+序贯化疗组 同步放化组
Inculet R，et al.lung cancer，1997
中位生存期（月）
靶向治疗药物分类
① 按药物分子大小分类： 1、大分子单克隆抗体类
作用机理：药物作用于细胞膜外，与细胞因子竞争 结合受体，阻断信号传道。
2、小分子化合物类
作用机理：药物作用于细胞膜内，抑制酪氨酸激酶 磷酸化，阻断信号传道。
靶向治疗药物分类
② 按药物作用位置和方式不同分类：
1、 作用于肿瘤细胞的表皮生长因子（EGF）的药 物：Herceptin等； 2、 作用于血管细胞的血管内皮生长因子（VEGF） 的药物：Avastin等； 3、 用靶向抗体作载体，将药物运送到肿瘤细胞 周围，高效力杀死肿瘤细胞，如：Mylotarg、 Zevalin、Bexxar；
S期肿瘤细胞的比例↓，放射较为敏感的G2／M期和 G0／G1期细胞比例↑ 抑制EGFR信号传导系统多环节的磷酸化，减少肿瘤 细胞的增殖和加速再增殖，从而提高放射效应
通过抑制K-ras介导的PI3K－AKT通路， 增加放疗后肿瘤细胞的凋亡
抑制细胞放疗后损伤的修复，固化放射损伤
抑制新生血管的形成
联合应用EGFRI与放射治疗的基础研究
靶向治疗药物分类
③根据作用靶点不同： 1.作用于蛋白激酶 ，如酪氨酸激酶抑制剂等。 2.作用于肿瘤血管生成因子，如Marimastat， BMS-275291等。 3. 作用于DNA拓扑异构酶。 4.其他 如DNA引物酶，泛素-蛋白酶途径抑制 剂，组蛋白的己酰化等。
部分分子靶向药物简表
商品名
Herceptin Avastin
炎以及7%的3-4级肺炎，共有5例5级毒性（死亡）
Blumenschein GR, ASCO 2008
靶向药物耐药后的治疗
• 目前相关研究开展不多 • 2004 年 8月，日本最先报道了3例对Gefitinib
治疗有效的NSCLC患者在经过3~7个月的缓解 期后，病情进展(局部复发或远处转移)，并称 之为发生了获得性耐药
局部晚期非小细胞肺癌的治疗现状
• 治疗相关毒副作用如放射性肺炎、放射性食管炎及血液学毒副作用等均
明显增加
• 单纯放疗放射性肺损伤的发生率为0-20%，随着高强度治疗方案的实
施，发生率可以高达45-60%，其中一部分病人因此死亡
• 在大剂量放疗、同步放化疗、老年人、同时伴发糖尿病等合并症的病人，
毒性问题更为让人关心
中文名
赫赛汀 阿瓦斯汀
药物种类 作用靶点 适应症
HER2人源性单克 隆抗体 HER2 抗原 用于治疗25-30% HER-2阳性转移的 恶性乳腺癌 治疗晚期结、直肠 癌的二线用药 侵袭性NHL NHL和美罗华治疗 失败的NHL 人源化单克隆抗体， VEGF（抗原） VEGF阻断剂 CD20 人鼠嵌合抗 体 钇９０（90Y）同 位素标记的鼠源性 抗CD20抗体 CD-20 CD-20抗体