药物基因组学20160401
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药物基因组学
药物基因组学
药物基因组学是一门新兴的科学研究领域，它将基因组学和药物研究相结合，探讨药物与基因组的相互作用，寻求新的疗法。
药物基因组学的发展可以把药物研究带入新的阶段，发挥重要作用。
药物基因组学是一种系统性研究，结合统计学、生物信息学、生物化学和计算生物学，融合了基因组学、药物研究等各种科学和技术，并结合疾病的遗传基础、金融风险的投资成本，发展药物的设计和研发。
药物基因组学的发展和应用有三个基本步骤：第一步，利用双向基因芯片技术，获取样本的基因表达信息，分析基因的功能；第二步，利用药物筛选技术，筛选新药物的活性靶点；第三步，转化药物筛选发现的药物靶标，开发新药物。
药物基因组学能够为社会带来重要的意义。
首先，药物基因组学可以加强分子示踪的研究，深入的了解药物的作用机制和作用途径，为目标药物的开发和应用提供重要的理论支持；其次，药物基因组学可以增强医学治疗的精准性，针对患者不同的基因组水平，实现药物精准应用，进一步开发出更好的疗法；最后，药物基因组学也可以改善药物发现的过程，缩短药物开发和上市的时间，节省研发费用，提高药物的质量和使用效率。
药物基因组学是一个新的发展方向，在药物研究的多个环节都能发挥重要作用，它将带来全新的视角，不仅能为疾病的治疗提供新的疗法，还能使药物研发过程更加高效。
但是，尽管药物基因组学在
研究药物和疾病之间关系上有着重要作用，但还存在着一些技术难点和实际应用方面的问题，因此需要对药物基因组学的原理、方法及其应用等问题进行深入的研究和总结，以便更快更好的发展和应用药物基因组学。
药物基因组学的发展为药物研究和疾病治疗带来了新的机遇，希望未来能够继续深入研究，发现更有效的疗法，为人类疾病治疗和健康促进做出更大贡献。
药物基因组学研究
▪ 药物靶点基因多态性与药物效应
1.药物靶点基因多态性可导致靶蛋白结构和功能的差异，影响药物与靶点的相互作 用，从而影响药物效应。 2.研究药物靶点基因多态性有助于实现精准治疗和提高药物的疗效。 3.常见的药物靶点包括受体、酶、离子通道等。
药物效应与药物基因组学
药物基因组学在临床实践中的应用
1.药物基因组学可以指导临床医生选择合适的药物和剂量，提 高治疗效果和患者的生活质量。 2.药物基因组学检测已成为一些药物的使用标准，如抗肿瘤药 物和免疫抑制剂等。 3.药物基因组学的发展还需要更多的临床研究和数据支持，以 推动其在临床实践中的广泛应用。
药物基因组学的应用
1.在新药研发中的应用：药物基因组学可以预测新药在不同基 因型人群中的疗效和不良反应，为新药研发提供更加精准的方 向。 2.在临床实践中的应用：药物基因组学可以帮助医生根据患者 的基因型选择合适的药物和治疗方案，提高治疗效果和患者的 生活质量。 3.在健康管理中的应用：通过药物基因组学的检测，人们可以 了解自己的基因型，预测自己对不同药物的反应，从而更加科 学地进行健康管理。 以上内容仅供参考，具体内容可以根据您的需求进行调整优化 。
药物基因组学的挑战与未来发展
▪ 法规、伦理与社会问题
1.法规完善：需要完善药物基因组学的相关法规，以适应技术的快速发展和保障患者的权 益。 2.伦理审查：在进行药物基因组学研究时，需要进行严格的伦理审查，确保研究的公正性 和患者的知情权。 3.公平与可及性：需要考虑如何确保药物基因组学的成果能够公平地惠及所有人群，提高 医疗的可及性。 以上内容仅供参考，如有需要，建议您查阅相关网站。
药物基因组学研究
Index
药物代谢与药物基因组学
药物代谢与药物基因组学
1.药物靶点基因多态性可导致靶蛋白结构和功能的差异，影响药物与靶点的相互作 用，从而影响药物效应。 2.研究药物靶点基因多态性有助于实现精准治疗和提高药物的疗效。 3.常见的药物靶点包括受体、酶、离子通道等。
药物效应与药物基因组学
药物基因组学在临床实践中的应用
1.药物基因组学可以指导临床医生选择合适的药物和剂量，提 高治疗效果和患者的生活质量。 2.药物基因组学检测已成为一些药物的使用标准，如抗肿瘤药 物和免疫抑制剂等。 3.药物基因组学的发展还需要更多的临床研究和数据支持，以 推动其在临床实践中的广泛应用。
药物基因组学的应用
1.在新药研发中的应用：药物基因组学可以预测新药在不同基 因型人群中的疗效和不良反应，为新药研发提供更加精准的方 向。 2.在临床实践中的应用：药物基因组学可以帮助医生根据患者 的基因型选择合适的药物和治疗方案，提高治疗效果和患者的 生活质量。 3.在健康管理中的应用：通过药物基因组学的检测，人们可以 了解自己的基因型，预测自己对不同药物的反应，从而更加科 学地进行健康管理。 以上内容仅供参考，具体内容可以根据您的需求进行调整优化 。
药物基因组学的挑战与未来发展
▪ 法规、伦理与社会问题
1.法规完善：需要完善药物基因组学的相关法规，以适应技术的快速发展和保障患者的权 益。 2.伦理审查：在进行药物基因组学研究时，需要进行严格的伦理审查，确保研究的公正性 和患者的知情权。 3.公平与可及性：需要考虑如何确保药物基因组学的成果能够公平地惠及所有人群，提高 医疗的可及性。 以上内容仅供参考，如有需要，建议您查阅相关网站。
药物基因组学研究
Index
药物代谢与药物基因组学
药物代谢与药物基因组学
药物基因组学-指导合理用药的基因组学
列病理生理环节的差异a ‘,6)-预测了药物基因组学的发展 B见图 ?DEd单基因效
应阐明了 e高危药动学f概念E当某种治疗浓度和毒性浓度范 围 很 接 近 的 药 物 仅 仅 通 过 单 一 代 谢 途 径 消 除 时 ;该 途 径 基 因 变 异 将导致药物清除b浓度和效应发生显著改变;例如 PF华法 令 仅通过 IcN<IU介导的氧化反应消除;IcN<IU的变异型可 降低酶的催化活性;使 PF华法令消除减慢;血浓度增高;导 致 患者易出血a同样;这种高危药动学在药物相互作用时也可 明 显改变药物效应;例如奎尼丁g地高辛_h相关候选基因可 用于分析多态性频率在对照组和己受影响人群中统计学显著
目 前 发 现 原 发 性 高 血 压 涉 及 到 的 相 关 基 因 已 超 过 A=个; 不 同 的 基 因 导 致 的 药 物 疗 效 对 于 高 血 压 患 者 有 差 别 a现 在 治 疗 高 血 压 的 药 物 共 分 六 大 类 ;但 相 同 的 药 物 在 某 些 人 群 中 容 易 降 解 失 效 ;疗 效 差 ;副 作 用 也 少 _而 在 另 外 一 些 人 群 中 的 疗 效 较 好 ;但 不 良 反 应 也 较 多 ;因 此 对 于 不 同 人 群 ;药 物 应 根 据 基 因 差别来选择a目前;我国正在进行的 e原发性高血压相关基因 多 态性和疾病相关性f的研究;将有助于揭示原发性高血压的 病 理 机 制 ;进 一 步 为 原 发 性 高 血 压 有 针 对 性 的 治 疗 奠 定 良 好 的 基 础;在药物基因组学的研究方面迈出了重要的一步a根据基 因 多 态 性 分 析 结 果 指 导 抗 高 血 压 药 物 选 择 ;是 国 内 外 药 物 基 因 组 学 指 导 降 压 药 合 理 应 用 研 究 的 新 热 点 a药 物 基 因 组 学 的 产 品 将 提供以下优势EB?D节约医疗保险费用_B<D增加首剂处方 的 有 效 性 _B>D减 少 病 人 就 诊 次 数 _B@D减 少 无 效
应阐明了 e高危药动学f概念E当某种治疗浓度和毒性浓度范 围 很 接 近 的 药 物 仅 仅 通 过 单 一 代 谢 途 径 消 除 时 ;该 途 径 基 因 变 异 将导致药物清除b浓度和效应发生显著改变;例如 PF华法 令 仅通过 IcN<IU介导的氧化反应消除;IcN<IU的变异型可 降低酶的催化活性;使 PF华法令消除减慢;血浓度增高;导 致 患者易出血a同样;这种高危药动学在药物相互作用时也可 明 显改变药物效应;例如奎尼丁g地高辛_h相关候选基因可 用于分析多态性频率在对照组和己受影响人群中统计学显著
目 前 发 现 原 发 性 高 血 压 涉 及 到 的 相 关 基 因 已 超 过 A=个; 不 同 的 基 因 导 致 的 药 物 疗 效 对 于 高 血 压 患 者 有 差 别 a现 在 治 疗 高 血 压 的 药 物 共 分 六 大 类 ;但 相 同 的 药 物 在 某 些 人 群 中 容 易 降 解 失 效 ;疗 效 差 ;副 作 用 也 少 _而 在 另 外 一 些 人 群 中 的 疗 效 较 好 ;但 不 良 反 应 也 较 多 ;因 此 对 于 不 同 人 群 ;药 物 应 根 据 基 因 差别来选择a目前;我国正在进行的 e原发性高血压相关基因 多 态性和疾病相关性f的研究;将有助于揭示原发性高血压的 病 理 机 制 ;进 一 步 为 原 发 性 高 血 压 有 针 对 性 的 治 疗 奠 定 良 好 的 基 础;在药物基因组学的研究方面迈出了重要的一步a根据基 因 多 态 性 分 析 结 果 指 导 抗 高 血 压 药 物 选 择 ;是 国 内 外 药 物 基 因 组 学 指 导 降 压 药 合 理 应 用 研 究 的 新 热 点 a药 物 基 因 组 学 的 产 品 将 提供以下优势EB?D节约医疗保险费用_B<D增加首剂处方 的 有 效 性 _B>D减 少 病 人 就 诊 次 数 _B@D减 少 无 效
药学分子生物学：药物基因组学
人类功能基因组学必须多学科协作 生物信息学是人类功能基因组学研究的必要工具
遗传学家 生理学家
计算机科学家
生物化学家
人类功能基因组
细胞生物学家
结构生物学家
临床和病理学家
后基因组时代研究的重要方向
功能基因组学 是基因组时代的核心和焦点。其所要解决的问 题包括如何识别基因组组成元素及注释重要元 素的功能。
1990年正式启动 美、英、法、德、日、中 2000年6月26日人类基因组工作草图完成。
• 我国94年启动“中华民族基因组若干位点基因 研究”“重大疾病相关基因研究”课题，99年 承担了人类基因组1%序列的测序任务，负责第 3号染色体3千万核苷酸的序列测定工作。
在人类基因组计划中，还包括对五种生物基因 组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小 鼠，称之为人类的五种“模式生物”。
代谢组学
研究生命个体对外源性物质(药物或毒物)的刺 激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答 的全貌和动态变化过程 。研究机体代谢产物谱变 化，广泛地应用于新药研制从早期发现到临床开 发的全过程。
药物基因组学的产生
药物疗效和毒副作用的个体间差异一直是困扰临 床治疗的一个重大问题
研究表明除了病因、病情、药物相互作用、年龄、 营养状况、肝肾功能等原因外,药物转运蛋白、药 物代谢酶、药物作用靶标等药物效应基因的多态 性是影响药物代谢与疗效的关键因素。
在此基础上,提出了药物基因组学的概念
药物基因组学的产生
20 世纪50 年代, 遗传药理学(pharmcogenetics) 被正式 提出,主要研究药物代谢酶的基因多态性及其对药物作 用的影响等。
80 年代, 发现基因序列的差异对药物效应有不同的影 响。
遗传药理学（Pharmacogenetics）
遗传学家 生理学家
计算机科学家
生物化学家
人类功能基因组
细胞生物学家
结构生物学家
临床和病理学家
后基因组时代研究的重要方向
功能基因组学 是基因组时代的核心和焦点。其所要解决的问 题包括如何识别基因组组成元素及注释重要元 素的功能。
1990年正式启动 美、英、法、德、日、中 2000年6月26日人类基因组工作草图完成。
• 我国94年启动“中华民族基因组若干位点基因 研究”“重大疾病相关基因研究”课题，99年 承担了人类基因组1%序列的测序任务，负责第 3号染色体3千万核苷酸的序列测定工作。
在人类基因组计划中，还包括对五种生物基因 组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小 鼠，称之为人类的五种“模式生物”。
代谢组学
研究生命个体对外源性物质(药物或毒物)的刺 激、环境变化或遗传修饰所做出的所有代谢应答 的全貌和动态变化过程 。研究机体代谢产物谱变 化，广泛地应用于新药研制从早期发现到临床开 发的全过程。
药物基因组学的产生
药物疗效和毒副作用的个体间差异一直是困扰临 床治疗的一个重大问题
研究表明除了病因、病情、药物相互作用、年龄、 营养状况、肝肾功能等原因外,药物转运蛋白、药 物代谢酶、药物作用靶标等药物效应基因的多态 性是影响药物代谢与疗效的关键因素。
在此基础上,提出了药物基因组学的概念
药物基因组学的产生
20 世纪50 年代, 遗传药理学(pharmcogenetics) 被正式 提出,主要研究药物代谢酶的基因多态性及其对药物作 用的影响等。
80 年代, 发现基因序列的差异对药物效应有不同的影 响。
遗传药理学（Pharmacogenetics）
药物基因组学
与抗癫痫药相关的基因及其产物和功能
• YP2C19 CYP2C19酶
参与羟化反应情况
• CYP2C 9 CYP2C9酶
参与
• CYP3A CYP3A酶
参与
• CYP2D6 CYP2D6酶
参与
• CYP2C 8 CYP2C8酶
参与
• PXR
孕烷X受体间接
参与
பைடு நூலகம்
• UGT1A6 尿嘧啶二磷酸核苷转移酶 参与葡萄糖醛酸途径
整合基因与药物基因组学的平台多样性分析
Epidauros Biotechnologie Janssen Pharmaceutica Nova Mollecular
目的基因多态性分析 线粒体基因多样性分析 中枢神经系统疾病图
基本原理
• 药物基因组学=基因功能学+分子药理学
• 不是以发现人体基因组基因为主要目的， • 而是相对简单地运用已知的基因理论改善病人的治疗。 • 也可以这么说，药物基因组学以药物效应及安全性为目标，
参考文献
• [PPT]药物基因组学与个体化给药 尹东锋 兰州军区乌鲁木齐总医院药剂科 • [PPT]药物基因组学与个体化用药 孙忠实 国家卫生部全国合理用药监测系统 • 王宝雷.基因组学对基于结构的药物设计的影响[J].化学进展.vol.15 no.6 • 周燕刚.药物基因组学与个体化用药[J].中南药学.2007.5 • 黄越,杨静芳,齐晓涟,等.CY P2C I9和CYP2C9基因型与苯妥英血药浓度关系的
基因多态性示意图 基因
基因变异
(主要有四种形式)
药酶的多样性
(主要有四种形式)
药物作用的差异性
药物基因组学研究方法和技术
• 表型( phenotype)和基因型( genotype)分析 • 连锁分析( linkage analysis)和关联分析( association
药物基因组学
药物基因组学PART 01 药物基因组学一、药物基因组学药物基因组学：是研究人类基因变异和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。
基因组（genome）：是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质，包括所有的基因和基因间区域（即编码区和非编码区）。
人类基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。
开启了人类的“后基因组时代”。
后基因组时代研究的重要方向：功能基因组学比较基因组学结构基因组学蛋白质组学药物基因组学……PART 02 基因多态性二、基因多态性基因多态性是指在一个生物群体中，呈不连续多峰曲线分布的一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异。
CYP450酶超大家族共涉及1000种药物的代谢（拓展）12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3……15个亚家族：A～Q如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等药物转运蛋白－MDR1（多药耐药基因）（拓展）调控许多药物吸收、分布和排泄过程与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关药物靶蛋白－ADRB2编码人β2肾上腺受体人类白血球抗原－HLA－BHLA－B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应内容：1.药物代谢酶的多态性同一基因位点上具有多个等位基因引起，其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性，造成不同个体间药物代谢反应的差异。
是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。
细胞色素P450酶（CYP）是药物代谢的主要酶系。
在细胞色素P450的亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。
（拓展）例：奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主要由CYP2C19，部分由CYP3A4代谢。
因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。
艾司奥美拉唑仅经CYP3A4代谢。
药物基因组学转录组学蛋白质组学
国际人类基因组单体型图计划 (the international HapMap Project)
寻找标记SNP的国际遗传变异图谱计划 以SNP为标志构建人类DNA序列中多态位点的常见 模式，即单体型图，简称HapMap，以及特异识别 这些单体型的标签SNP。
转录组（transcriptome）和 转录组学（transcriptomics）
单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）、单体型（haplotype）和标 签SNP（haplotype tag htSNP）
SNP或SNPs是指不同个体基因组DNA序列上单个碱基的差异。 Haplotype是指位于一条染色体上倾向于整体遗传的一组紧 密连锁的遗传标记物。对于SNP而言，专指位于染色体上某 一区域作为一个整体遗传给后代的一组相关联的SNP等位位 点。 一个染色体区域可以有很多SNP位点，但在每一个单体型中 总有几个SNP对于检测这一单体型是有用的，这种SNP被称 为“标签SNP” （haplotype tag htSNP）。
蛋白质组（proteome）和蛋白质组学（proteom、一个有机体或某一 特定的组织类型所表达的全部蛋白质。 蛋白质组学是指研究蛋白质组的科学，是采用大规模、高 通量、高效率的技术手段研究蛋白质的特征，包括蛋白质 的组成、表达水平、翻译后的修饰，蛋白质与蛋白质相互 作用等，整体上研究基因组所表达的所有蛋白质在不同时 间与空间的表达谱，全景式地揭示生命活动的本质。
转录组广义上是指在某一生理条件下，一种细胞、组织、器 官或生物体所能转录出来的所有RNA的总和，包括mRNA和非 编码RNA。狭义上是指一个活细胞所能转录出来的所有 mRNA，即从基因组DNA转录的基因总和，也称为表达谱。 转录组学是在基因组学后新兴的一门学科，是一门在整体水 平上研究细胞中基因转录的情况及转录调控规律的学科。
药物基因组学与临床用药PPT课件
更加个性化的用药方案。
根据患者的基因型选择合适的药 物和剂量，有助于提高药物的疗 效、减少不良反应和降低医疗成
本。
03
药物基因组学与药物作用 靶点
药物作用靶点的定义与分类
药物作用靶点是指药物在体内直接作用或调控的生物学分子，是药物发挥药效的物质基础。根据作用机制，药物作用靶点可 以分为酶、受体、离子通道、转运体等类型。
通过检测患者的基因变异等位基因， 预测患者对特定药物可能产生的不良 反应，降低用药风险。
新药研发与筛选
通过研究基因变异与药物反应的关系， 发现新的药物作用靶点，用于新药的 研发和筛选。
02
药物基因组学与药物代谢
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶基因多态性是指药物代谢酶的基因序列存在多种变异形式，导致酶的活 性、表达水平和功能存在差异。
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
05
新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。
根据患者的基因型选择合适的药 物和剂量，有助于提高药物的疗 效、减少不良反应和降低医疗成
本。
03
药物基因组学与药物作用 靶点
药物作用靶点的定义与分类
药物作用靶点是指药物在体内直接作用或调控的生物学分子，是药物发挥药效的物质基础。根据作用机制，药物作用靶点可 以分为酶、受体、离子通道、转运体等类型。
通过检测患者的基因变异等位基因， 预测患者对特定药物可能产生的不良 反应，降低用药风险。
新药研发与筛选
通过研究基因变异与药物反应的关系， 发现新的药物作用靶点，用于新药的 研发和筛选。
02
药物基因组学与药物代谢
药物代谢酶基因多态性
药物代谢酶基因多态性是指药物代谢酶的基因序列存在多种变异形式，导致酶的活 性、表达水平和功能存在差异。
需要更多的临床验证
虽然药物基因组学在理论上具有指导临床用药的潜力，但仍需要更 多的临床验证和实践经验来证明其实际效果和应用价值。
05
新药研发与药物基因组学
新药研发的流程与挑战
流程
药物发现、临床前研究、临床试 验、上市审批。
挑战
高风险、高投入、长周期、低成 功率。
药物基因组学在新药研发中的应用
药物靶点筛选与验证
优化联合用药方案
通过药物基因组学的研究，可以了解不同药物之间的相互 作用及其对个体基因表达的影响，优化联合用药方案，提 高治疗效果并减少不良反应。
药物基因组学在临床用药中的实践与挑战
临床应用的局限性
目前药物基因组学在临床应用方面仍处于发展阶段，其应用范围 和效果仍有限制和挑战。
缺乏标准化和规范化
目前药物基因组学的研究和应用缺乏标准化和规范化，不同实验室 和研究机构之间的研究方法和结果可能存在差异。
药物基因组学-药物转录组学-药物蛋白质组学PPT课件
个体化用药
通过分析个体差异的蛋白质组特征，实现个体化用药，提高药物的疗效和安全性。
药物蛋白质组学在药物研发中的应用
03
02
01
药物蛋白质组学的研究方法和技术
蛋白质分离和鉴定技术
利用色谱、质谱等分离和鉴定技术，分离和鉴定生物体中的蛋白质。
蛋白质相互作用研究
利用酵母双杂交、免疫共沉淀等技术研究蛋白质之间的相互作用，揭示药物的作用机制。
01
02
03
药物基因组学在药物研发中的应用
药物基因组学的研究方法主要包括基因表达谱分析、基因突变检测、基因组关联分析和表型组学等。
药物基因组学的研究技术包括高通量测序、微阵列分析、质谱分析和生物信息学等。
这些技术为药物基因组学的研究提供了强大的工具，有助于揭示药物的基因组学奥秘。
这些方法和技术有助于深入了解药物的基因组学基础，揭示药物的疗效和安全性机制。
研究蛋白质与药物的相互作用，深入了解药物的作用机制。
在药物作用机制研究中的应用
药物基因组学
根据个体的基因型差异，预测患者对特定药物的反应，实现个体化用药。
药物转录组学
分析疾病状态下基因表达的改变，为个体化治疗提供依据。
药物蛋白质组学
研究蛋白质与药物的相互作用，发现新的药物作用靶点或潜在的药物副作用，有助于个体化用药的优化。
药物基因组学
分析药物对基因表达的影响，发现新的药物靶点和作用机制。
药物转录组学
研究蛋白质与药物的相互作用，发现新的药物作用靶点或潜在的药物副作用。
药物蛋白质组学
在新药发现中的应用
确定基因变异如何影响药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程。
药物基因组学
药物转录组学
通过分析个体差异的蛋白质组特征，实现个体化用药，提高药物的疗效和安全性。
药物蛋白质组学在药物研发中的应用
03
02
01
药物蛋白质组学的研究方法和技术
蛋白质分离和鉴定技术
利用色谱、质谱等分离和鉴定技术，分离和鉴定生物体中的蛋白质。
蛋白质相互作用研究
利用酵母双杂交、免疫共沉淀等技术研究蛋白质之间的相互作用，揭示药物的作用机制。
01
02
03
药物基因组学在药物研发中的应用
药物基因组学的研究方法主要包括基因表达谱分析、基因突变检测、基因组关联分析和表型组学等。
药物基因组学的研究技术包括高通量测序、微阵列分析、质谱分析和生物信息学等。
这些技术为药物基因组学的研究提供了强大的工具，有助于揭示药物的基因组学奥秘。
这些方法和技术有助于深入了解药物的基因组学基础，揭示药物的疗效和安全性机制。
研究蛋白质与药物的相互作用，深入了解药物的作用机制。
在药物作用机制研究中的应用
药物基因组学
根据个体的基因型差异，预测患者对特定药物的反应，实现个体化用药。
药物转录组学
分析疾病状态下基因表达的改变，为个体化治疗提供依据。
药物蛋白质组学
研究蛋白质与药物的相互作用，发现新的药物作用靶点或潜在的药物副作用，有助于个体化用药的优化。
药物基因组学
分析药物对基因表达的影响，发现新的药物靶点和作用机制。
药物转录组学
研究蛋白质与药物的相互作用，发现新的药物作用靶点或潜在的药物副作用。
药物蛋白质组学
在新药发现中的应用
确定基因变异如何影响药物的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程。
药物基因组学
药物转录组学
主管药师考试辅导专业实践能力讲义-专业进展——药物基因组学
专业进展——药物基因组学PART 01 药物基因组学一、药物基因组学药物基因组学：是研究人类基因变异和药物反应的关系，利用基因组学信息解答不同个体对同一药物反应存在差异的原因。
基因组（genome）：是指生物体单倍细胞中一套完整的遗传物质，包括所有的基因和基因间区域（即编码区和非编码区）。
人类基因组计划是由序列（结构）基因组学向功能基因组学的转移。
开启了人类的“后基因组时代”。
后基因组时代研究的重要方向：功能基因组学比较基因组学结构基因组学蛋白质组学药物基因组学……PART 02 基因多态性二、基因多态性基因多态性是指在一个生物群体中，呈不连续多峰曲线分布的一个或多个等位基因发生突变而产生的遗传变异。
CYP450酶超大家族共涉及1000种药物的代谢（拓展）12种亚型：CYP1、CYP2、CYP3……15个亚家族：A～Q如：CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A5等药物转运蛋白－MDR1（多药耐药基因）（拓展）调控许多药物吸收、分布和排泄过程与胆红素、抗癌化疗药物、强心苷、免疫抑制剂、糖皮质激素、HIVⅠ型蛋白抑制剂有关药物靶蛋白－ADRB2编码人β2肾上腺受体人类白血球抗原－HLA－BHLA－B变异，将引起某些药物的严重皮肤反应内容：1.药物代谢酶的多态性同一基因位点上具有多个等位基因引起，其多态性决定表型多态性和药物代谢酶的活性，造成不同个体间药物代谢反应的差异。
是产生药物毒副作用、降低或丧失药效的主要原因之一。
细胞色素P450酶（CYP）是药物代谢的主要酶系。
在细胞色素P450的亚群中，CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19对许多药物的效应非常重要。
（拓展）例：奥美拉唑、兰索拉唑和泮托拉唑等质子泵抑制剂由P450酶代谢，主要由CYP2C19，部分由CYP3A4代谢。
因此，CYP2C19的基因多态性会影响质子泵抑制剂的药动学，从而影响后者治疗相关疾病的临床效果。
艾司奥美拉唑仅经CYP3A4代谢。
药物基因组学-药物转录组学-药物蛋白质组学
一 、人类基因组的生物信息在药物 研究的应用
生物信息学是生物学与计算机科学以 及应用数学等学科相互交叉形成的一门新 兴学科。生物信息学大大加速新药的开发 ，通过它方便获取资料，包括从数据库中 寻找基因序列等信息，以及大量处理的药 物筛选和加工过程，可加快新药开发的进 程
ห้องสมุดไป่ตู้
1、人类基因组的多态性与基因组药学
方向发展；药物基因组学的研究包括治疗
效果和药物的反应不同造成的个体差异，
及每个个体所存在的与药物作用的不同疾
病靶点的分子情况。
2、后基因组post-genomics研究计划
在完成基因组图谱构建以及全部序列测定
的基础上，研究全基因组的基因功能，基因之间
的相互关系和调控机制为主要内容的学科 研究基因组的根本目的是揭示生命活动规 律，故基因组全序列的测定只是认识生命的第一 步，必须研究所有基因的功能---后基因组计划 ，即功能基因组学。
药物转录组学
一、药靶候选基因的鉴定 二、反义药物与siRNA药物
三、转录组在代谢工程领域的应用
三、药 物 蛋 白 质 组 学
1、蛋白质功能研究
2、基因表达研究
3、靶点确证及新药研发
结构基因组学向功能基因组学转变：
研究基因表达、调控，以及在生长发 育、疾病发生、药物反应等方面的作 用
研究上：
系统研究：不是针对单个基因或蛋白， 而是对一个细胞或个体内整个基因或 蛋白质的研究； 组学研究：功能基因组、结构基因组、 蛋白质组学……
药物遗传是研究药物引起机体反应的遗 传多样性。通过研究人体基因的遗传多态性尤 其是SNP与个体对药物敏感性或耐受性的相关 性，可以阐明遗传因素对药物作用的影响，从 而对个体化用药和药物开发提供指导和依据。
药物基因组学2016年
2.TWO
基因组范围内遗传标志物和药物反应 表型之间的关联研究
LOGO
1.“候选基因”策略
• 主要是在给定某一药物的条件下，比较 有反应者及无反应者靶基因多态性出现的 频率。该方法的一个局限性是候选基因的 选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所 治疗疾病的病理生理学为根据。
2.遗传标志物和药物反应表型之间的 关联研究
9 Exon 55kb 490 AA
NNoormenazlyemnzaytimc atic acatcivtitvyity
SNP
• 定义： • SNP是指基因组DNA双等位基因上单
核苷酸的多态性。
• SNP研究是人类基因组计划走向应用 的重要步骤。因为SNP提供了一个强有力 的工具，用于高危群体的发现、疾病相关 基因的鉴定、药物的设计和测试以及生物 学的基础研究等。
• 二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是5-FU分解代谢的限速酶，在不 同个体中，其活性最大波动范围可达20倍。DPD活性低的 患者不能有效灭活5-FU，导致过量生成5-FdUMP，从而引 起致命的胃肠、血液、神经毒性，反之，则降低5-FU的抗 瘤作用。
• 随着对DPYD研究的深入，目前已发现40余种突变位点并 对部分位点的发生频率进行了研究。
SNP是基因组关联研究最常用的标志 之一。据推测，人类整个基因组序列约有 100万个SNP，它们可分布在编码区、内含 子和启动子等区域，因此，进行多基因药 理学特性相关研究时，SNP可作为涵盖整 个基因组的有用标志物。
单核苷酸多态性 （SNP）
导致人类遗传易感性的重要因素 导致人类药物代谢和反应差异的重要因素
6.1概述
• 不同病人对同一药物 表现出不同的药物治 疗效果和毒副作用， 一直困扰着临床医疗 和制药业。
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研究人类对疾病的治疗
2.
研制符合人类不同个体的药物
3.
把药物或疗法的副作用降至最 低，而把疗效提至最高
19
• 为什么要研制符合人类不同个 体的药物呢？
20
药物反应个体差异机制
身高、体重 性别
基因型
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
病程 合并症 器官功能
21
32
药物代谢酶表型和效应 （基因剂量效应）
血浆药物浓度
最小毒性浓度
药物在体内的蓄积而中毒
最低有效浓度
达不到药物有效浓度而对药物无应答
பைடு நூலகம்
慢代谢者 中间代谢者 超快代谢者
33
药物代谢酶基因型
CYP2C19：白种人、美国黑人PM基因型
约占3%～5%，亚洲人为12%～100%，其中中 国人为15%，日本人19%～23%，朝鲜人13%， 均远高于白种人。 最基本的PM基因型是在CYP2C19外显子5
2. 应用各种现代技 术对一些不是很 清楚的相关基因 进行研究
3. 对整个基因组范 围内相关基因的 关系进行研究
LOGO 24
6.2.2药物基因组学的研究手段
1.ONE
采取“候选基因”策略
2.TWO
基因组范围内遗传标志物和药物反应 表型之间的关联研究
研究领域 年龄相关的基因及基因作用 酶基因突变检测方法 药物效应与遗传学关系 人类高分辨的基因多态性数据库 高密度的、等位基因图，6 万个标识物 根据杂合型缺失型设计的抗癌治疗，抗癌药物基 因组学 以药物为目标的个人基因序列鉴定、分析软件、 不同情况下的表达数据 整合基因与药物基因组学的平台多样性分析 目的基因多态性分析 线粒体基因多样性分析 中枢神经系统疾病图
40
p179
5-氟尿嘧啶(5-Fu) 是临床上最广泛使用 的肿瘤化疗药物之一。
41
2、二氢嘧啶脱氢酶
•
p179
二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5-FU代谢的限 速酶，在其分解代谢中起关键作用。 • DPD功能缺陷一方面可以提高活性5-FU 代谢产物的浓度，但同时也会产生严重的 毒性不良反应。
42
• 二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是5-FU分解代谢的限速酶，在不 同个体中，其活性最大波动范围可达20倍。DPD活性低的
最常见的是 SNP（单核苷 酸多态性）
3
• 个体差异：P166
4
• 关注 个体和群体之间的遗传多态性
– 遗传学基础
5
药物代谢遗传因素的决定性
亲脂性药物
A
B C D
生物转化
肝脏
E
亲水性代谢产物
F G H
•0% •10% •20% •30% •40% •50% •60% •70% •80% •90% •100%
10
• 导致了一门新学科——药物基因组学的产 生
11
•
早在20世纪50年代，人们就发现不同 的遗传背景会导致药物反应的差异，如一 些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患者在 接受抗疟药伯氨喹治疗后，引发严重的溶 血。
12
药物基因组学P165
• 概念： 通过DNA序列差异分析，从基因组水 平上深入认识疾病和药物作用的个体差异 机制，指导和优化药物设计和临床用药。
15
实验室和（或）公司 Aeiveos Sciences Group （Seattle, WA） Avitech Diagostics (Malvern, PA) Eurona Medical,AB (Upsala，SE) Genome Therapeutics Crop (Waltham, MA) 金塞特 Variagenics,Inc (Gambrige, MA) Lion Bioscience,AG (Aeidelberg,DE) GuraGen Epidauros Biotechnologie Janssen Pharmaceutica Nova Mollecular
大多数结直肠癌研究表明TSER*2纯合子比 TSER*2/*3杂合子和TSER*3纯合子对5Fu 为基础的化疗敏感，且预后要好。中位生 存期由TSER*2纯合子的16个月下降到 TSER*3 纯合子的 12 个月。 TS 的基因型在 46 研究中表明是一个无进展生存和总生存的
基因多态性与抗药性 基因多态性和群体
29
6.3.1. 基因多态性与药物毒性
• 药物代谢即药物生物转化，主要是通 过药物分子的氧化、还原、水解等引入极 性基团，使多数药物灭活。 • 这一过程需有药物代谢酶的催化，其 中最主要的代谢酶是细胞色素P450 (CYP) 酶系。
30
1、细胞色素P450 (CYP) 酶系
CYP2C9 gene
CYP2C9*1 CYP2C9*2
T A
9 Exon 55kb 490 AA
Normal No enzymatic enzymatic activity activity
28
GT突变
野生型
突变型
6.3药物基因组学研究的内容
1 2 3 4 基因多态性与药物毒性
基因多态性与药效
CYP
CYP3A4
CYPAC9
CYP2D6
CYP2C9
31
（2）基因多态性与酶活性
• CYP不仅存在种属差异，还具有基因和酶活 性多态性。 • 基因变异类型 超快速代谢型（UM）难达药效浓度 快速代谢型(extensive metabolizer, EM) 中等代谢型（IM） 慢代谢型（poor metabolizer, PM）易蓄积中毒
形成mRNA过程中跳过第14号外显子，使DPD mRNA丢失长度
为165 bp的片段，导致DPD 氨基酸序列中缺少581-635位 的55个氨基酸，生成截短的 DPD）。
44
2. 5-氟尿嘧啶（5-FU）与胸苷合成酶
胸苷合成酶TYMS遗传多态性与5-FU应答 变异性相关。
TS
N5, N10-甲烯FH4 FH4 FH2还原酶 NADPH+H+ FH2
NADP+
45
•
TS基因5′端启动增强子区存在串联重复序列（TSER）多 态性 它含有多个拷贝重复序列的等位基因，分别命名为 TSER*2（2R）、 TSER*3（3R） 、 TSER*4（4R） 、 TSER*5（5R） 、 TSER*9（9R）。研究显示2R和3R是 最重要的等位基因型。在中国和日本人中3R/3R基因型的 发生率（67%）明显高于白种人和西亚人（38%）。许 多实验研究认为增加重复序列的数量导致TS mRNA水平 及蛋白质表达的升高。
LOGO 25
1.“候选基因”策略
• 主要是在给定某一药物的条件下，比较 有反应者及无反应者靶基因多态性出现的 频率。该方法的一个局限性是候选基因的 选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所 治疗疾病的病理生理学为根据。
26
2.遗传标志物和药物反应表型之间的 关联研究
SNP是基因组关联研究最常用的标志 之一。据推测，人类整个基因组序列约有 100万个SNP，它们可分布在编码区、内含 子和启动子等区域，因此，进行多基因药 理学特性相关研究时，SNP可作为涵盖整 个基因组的有用标志物。
27
单核苷酸多态性 （SNP）
导致人类遗传易感性的重要因素 导致人类药物代谢和反应差异的重要因素
C G
10q24.2
5’
430C>T (Arg144Cys)
G A G G A C C T G T G T T C A A Glu Asp Cys Arg Val Gln
3’
SNP
10q24.2 Chromosome 10
36
(3) CYP2C9
•
CYP2C9催化代谢大多数的抗凝药物, 该酶的基因变异会导致患者发生出血的严 重不良反应, 甚至死亡。
37
抗凝血药物华法林
• 在标准剂量下 CYP2C9变异的个体， 通常表现为华法林抗 凝作用的显著增强， 增加患者发生出血的 风险。
38
(4)突变型CYPAC9
•
突变型CYPAC9，它的144位Arg变为 Cys，导致药物与氧化还原酶的亲合力降 低
39
药物代谢酶相关基因多态性与药物反应
药物 华法林 氯沙坦、厄贝沙坦 美托洛尔、噻吗咯尔 普罗帕酮 奥美拉唑等质子泵抑制 剂 巯嘌呤 巯嘌呤 降酯药物 普鲁卡因胺 基因 CYP2C9 CYP2C9 CYP2D6 CYP2C19 二氧嘧啶脱氢酶 胸腺嘧啶甲基转移酶 肝脏脂酶 N-乙酰基转移酶 2 相关的报道 功能不良的等位基因使抗凝 作用增强 功能不良的等位基因使降压 作用增强 弱代谢者表现为较弱的β阻 断作用 代谢加速，多差异，疗效变化 毒性增加 骨髓毒性，肝脏损伤 降脂作用不同 慢性乙酰化者药源性痕疮的 风险更大
药物基因组学
季敬璋
1
6.1概述
• 不同病人对同一药物 表现出不同的药物治 疗效果和毒副作用， 一直困扰着临床医疗 和制药业。 • 比如，有的人仅仅接 触极微量青霉素即发 生过敏反应性休克， 有的甚至死亡，而更 多的人则无不良反应。
2
出现这种现象的原因
1 个体之间 差异性 2 3
药代酶、药物 转运蛋白、药 物作用靶点等 药物相关基因 的多态性和表 达水平不同
13
• 1990年10月，美国正式启动当时世界最大 规模的“人类基因组计划”。 • 1994年，中国先后启动了“中华民族基因 组中若干位点基因结构的研究”和“重大 基因相关基因的定位、克隆、结构与功能 研究”。
人类基因的多态性
14
国外药物基因组学的研究动态
• 1997年6月28日,金赛特（巴黎）可伯特 实验室宣布成立世界上第一个独立的基因 与制药公司研究药物基因组学，随后已有 几十家公司已涉及此领域。目前，药物基 因组学已涉及的研究领域包括：
2.
研制符合人类不同个体的药物
3.
把药物或疗法的副作用降至最 低，而把疗效提至最高
19
• 为什么要研制符合人类不同个 体的药物呢？
20
药物反应个体差异机制
身高、体重 性别
基因型
环境因素
食物/ 吸烟 / 合并用药
年龄
老年、儿童 、新生儿
药物反应个体差异
病程 合并症 器官功能
21
32
药物代谢酶表型和效应 （基因剂量效应）
血浆药物浓度
最小毒性浓度
药物在体内的蓄积而中毒
最低有效浓度
达不到药物有效浓度而对药物无应答
பைடு நூலகம்
慢代谢者 中间代谢者 超快代谢者
33
药物代谢酶基因型
CYP2C19：白种人、美国黑人PM基因型
约占3%～5%，亚洲人为12%～100%，其中中 国人为15%，日本人19%～23%，朝鲜人13%， 均远高于白种人。 最基本的PM基因型是在CYP2C19外显子5
2. 应用各种现代技 术对一些不是很 清楚的相关基因 进行研究
3. 对整个基因组范 围内相关基因的 关系进行研究
LOGO 24
6.2.2药物基因组学的研究手段
1.ONE
采取“候选基因”策略
2.TWO
基因组范围内遗传标志物和药物反应 表型之间的关联研究
研究领域 年龄相关的基因及基因作用 酶基因突变检测方法 药物效应与遗传学关系 人类高分辨的基因多态性数据库 高密度的、等位基因图，6 万个标识物 根据杂合型缺失型设计的抗癌治疗，抗癌药物基 因组学 以药物为目标的个人基因序列鉴定、分析软件、 不同情况下的表达数据 整合基因与药物基因组学的平台多样性分析 目的基因多态性分析 线粒体基因多样性分析 中枢神经系统疾病图
40
p179
5-氟尿嘧啶(5-Fu) 是临床上最广泛使用 的肿瘤化疗药物之一。
41
2、二氢嘧啶脱氢酶
•
p179
二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是5-FU代谢的限 速酶，在其分解代谢中起关键作用。 • DPD功能缺陷一方面可以提高活性5-FU 代谢产物的浓度，但同时也会产生严重的 毒性不良反应。
42
• 二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是5-FU分解代谢的限速酶，在不 同个体中，其活性最大波动范围可达20倍。DPD活性低的
最常见的是 SNP（单核苷 酸多态性）
3
• 个体差异：P166
4
• 关注 个体和群体之间的遗传多态性
– 遗传学基础
5
药物代谢遗传因素的决定性
亲脂性药物
A
B C D
生物转化
肝脏
E
亲水性代谢产物
F G H
•0% •10% •20% •30% •40% •50% •60% •70% •80% •90% •100%
10
• 导致了一门新学科——药物基因组学的产 生
11
•
早在20世纪50年代，人们就发现不同 的遗传背景会导致药物反应的差异，如一 些遗传性葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷患者在 接受抗疟药伯氨喹治疗后，引发严重的溶 血。
12
药物基因组学P165
• 概念： 通过DNA序列差异分析，从基因组水 平上深入认识疾病和药物作用的个体差异 机制，指导和优化药物设计和临床用药。
15
实验室和（或）公司 Aeiveos Sciences Group （Seattle, WA） Avitech Diagostics (Malvern, PA) Eurona Medical,AB (Upsala，SE) Genome Therapeutics Crop (Waltham, MA) 金塞特 Variagenics,Inc (Gambrige, MA) Lion Bioscience,AG (Aeidelberg,DE) GuraGen Epidauros Biotechnologie Janssen Pharmaceutica Nova Mollecular
大多数结直肠癌研究表明TSER*2纯合子比 TSER*2/*3杂合子和TSER*3纯合子对5Fu 为基础的化疗敏感，且预后要好。中位生 存期由TSER*2纯合子的16个月下降到 TSER*3 纯合子的 12 个月。 TS 的基因型在 46 研究中表明是一个无进展生存和总生存的
基因多态性与抗药性 基因多态性和群体
29
6.3.1. 基因多态性与药物毒性
• 药物代谢即药物生物转化，主要是通 过药物分子的氧化、还原、水解等引入极 性基团，使多数药物灭活。 • 这一过程需有药物代谢酶的催化，其 中最主要的代谢酶是细胞色素P450 (CYP) 酶系。
30
1、细胞色素P450 (CYP) 酶系
CYP2C9 gene
CYP2C9*1 CYP2C9*2
T A
9 Exon 55kb 490 AA
Normal No enzymatic enzymatic activity activity
28
GT突变
野生型
突变型
6.3药物基因组学研究的内容
1 2 3 4 基因多态性与药物毒性
基因多态性与药效
CYP
CYP3A4
CYPAC9
CYP2D6
CYP2C9
31
（2）基因多态性与酶活性
• CYP不仅存在种属差异，还具有基因和酶活 性多态性。 • 基因变异类型 超快速代谢型（UM）难达药效浓度 快速代谢型(extensive metabolizer, EM) 中等代谢型（IM） 慢代谢型（poor metabolizer, PM）易蓄积中毒
形成mRNA过程中跳过第14号外显子，使DPD mRNA丢失长度
为165 bp的片段，导致DPD 氨基酸序列中缺少581-635位 的55个氨基酸，生成截短的 DPD）。
44
2. 5-氟尿嘧啶（5-FU）与胸苷合成酶
胸苷合成酶TYMS遗传多态性与5-FU应答 变异性相关。
TS
N5, N10-甲烯FH4 FH4 FH2还原酶 NADPH+H+ FH2
NADP+
45
•
TS基因5′端启动增强子区存在串联重复序列（TSER）多 态性 它含有多个拷贝重复序列的等位基因，分别命名为 TSER*2（2R）、 TSER*3（3R） 、 TSER*4（4R） 、 TSER*5（5R） 、 TSER*9（9R）。研究显示2R和3R是 最重要的等位基因型。在中国和日本人中3R/3R基因型的 发生率（67%）明显高于白种人和西亚人（38%）。许 多实验研究认为增加重复序列的数量导致TS mRNA水平 及蛋白质表达的升高。
LOGO 25
1.“候选基因”策略
• 主要是在给定某一药物的条件下，比较 有反应者及无反应者靶基因多态性出现的 频率。该方法的一个局限性是候选基因的 选择需以给定药物的假定作用机制和(或)所 治疗疾病的病理生理学为根据。
26
2.遗传标志物和药物反应表型之间的 关联研究
SNP是基因组关联研究最常用的标志 之一。据推测，人类整个基因组序列约有 100万个SNP，它们可分布在编码区、内含 子和启动子等区域，因此，进行多基因药 理学特性相关研究时，SNP可作为涵盖整 个基因组的有用标志物。
27
单核苷酸多态性 （SNP）
导致人类遗传易感性的重要因素 导致人类药物代谢和反应差异的重要因素
C G
10q24.2
5’
430C>T (Arg144Cys)
G A G G A C C T G T G T T C A A Glu Asp Cys Arg Val Gln
3’
SNP
10q24.2 Chromosome 10
36
(3) CYP2C9
•
CYP2C9催化代谢大多数的抗凝药物, 该酶的基因变异会导致患者发生出血的严 重不良反应, 甚至死亡。
37
抗凝血药物华法林
• 在标准剂量下 CYP2C9变异的个体， 通常表现为华法林抗 凝作用的显著增强， 增加患者发生出血的 风险。
38
(4)突变型CYPAC9
•
突变型CYPAC9，它的144位Arg变为 Cys，导致药物与氧化还原酶的亲合力降 低
39
药物代谢酶相关基因多态性与药物反应
药物 华法林 氯沙坦、厄贝沙坦 美托洛尔、噻吗咯尔 普罗帕酮 奥美拉唑等质子泵抑制 剂 巯嘌呤 巯嘌呤 降酯药物 普鲁卡因胺 基因 CYP2C9 CYP2C9 CYP2D6 CYP2C19 二氧嘧啶脱氢酶 胸腺嘧啶甲基转移酶 肝脏脂酶 N-乙酰基转移酶 2 相关的报道 功能不良的等位基因使抗凝 作用增强 功能不良的等位基因使降压 作用增强 弱代谢者表现为较弱的β阻 断作用 代谢加速，多差异，疗效变化 毒性增加 骨髓毒性，肝脏损伤 降脂作用不同 慢性乙酰化者药源性痕疮的 风险更大
药物基因组学
季敬璋
1
6.1概述
• 不同病人对同一药物 表现出不同的药物治 疗效果和毒副作用， 一直困扰着临床医疗 和制药业。 • 比如，有的人仅仅接 触极微量青霉素即发 生过敏反应性休克， 有的甚至死亡，而更 多的人则无不良反应。
2
出现这种现象的原因
1 个体之间 差异性 2 3
药代酶、药物 转运蛋白、药 物作用靶点等 药物相关基因 的多态性和表 达水平不同
13
• 1990年10月，美国正式启动当时世界最大 规模的“人类基因组计划”。 • 1994年，中国先后启动了“中华民族基因 组中若干位点基因结构的研究”和“重大 基因相关基因的定位、克隆、结构与功能 研究”。
人类基因的多态性
14
国外药物基因组学的研究动态
• 1997年6月28日,金赛特（巴黎）可伯特 实验室宣布成立世界上第一个独立的基因 与制药公司研究药物基因组学，随后已有 几十家公司已涉及此领域。目前，药物基 因组学已涉及的研究领域包括：