环孢素在肾病综合征中的应用

CsA在MCD中的应用
成人微小病变肾病
对于初治的NS患者，推荐采用激素治疗 (1C) 建议对大剂量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI类药物 (2D) 反复复发/激素依赖MCD • 建议口服CTX (2C) • 对于使用CTX后复发患者或育龄期患者，建议使用CNI类药物 CsA 3-5mg/kg/d (2C) • 建议不能耐受激素、CTX和CNI类药物者使用MMF (2D) 激素抵抗MCD • 对患者进行再评估，是否有其他引起NS的原因 (未分级) • 考虑进行重复肾活检
血液 血浆流率=700ml/min 白蛋白=40g/L
1. 2. 3.
Haraldsson B, et al. Physiol Rev. 2008;88:451-87. 何文兵, 刘光陵. 中国全科医学. 2010;13(30):3461-3. 张敬京, 杨霁云. 中华儿科杂志. 2004;42(10):753-5.
CsA在肾内科使用的优、缺点
优点
仅抑制T细胞介导的细胞免疫而不致显著影响 机体的一般防御能力 不影响抑制性T细胞功能，不抑制造血，不影 响中性粒细胞和NK细胞功能 并发感染率较其它免疫抑制剂低
缺点
易复发 价格较高 有一定毒副作用和禁忌症
药代动力学
体内代谢过程： • 吸收：吸收不完全，口服生物利用度低， 为30～40％ • 分布：主要分布于血管外的全身组织中， 脂肪内浓度最高，其次为肝、肾上腺和胰 腺。 • 生物转化：P450代谢 • 排泄：胆汁和粪便排泄，尿排出少于6％
足细胞剥离或凋亡 肾小球硬化
– α-actin 4等
D'Agati VD. Kidney Int. 2008;73(4):399-406.
机制探讨
CsA对足细胞骨架蛋白的稳定作用
CsA通过抑制足细胞骨架调节蛋白synaptopodin去磷酸化，减少其降解 而稳定足细胞骨架，减轻足细胞损伤
14-3-3β
p=0.006
1.8
1 0.5
0
2周
Fra Baidu bibliotek
CsA+泼尼松组：CsA C2为600-800ng/ml，平均剂量1.8±0.4mg/kg/d；泼尼松起始剂量0.8mg/kg/d 泼尼松单药组：起始剂量1.0mg/kg/d，每4周减量10mg直至剂量减至10mg Aya Eguchi, et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25:124-9.
6.1%
27.1% 7.6%
厚生労働省難治性疾患克服研究事業進行性腎障害に関する調査研究班. 日腎会誌. 2011;53(2):78-122
成人微小病变肾病
微小病变性肾病是一组临床以单纯性 肾病综合征为表现的疾病。细胞毒类免 疫抑制剂：对于激素依赖型、激素抵抗 型及多次复发的病例，应考虑激素联合 使用免疫抑制治疗。
毒副作用
• • • • • • • • 血肌酐增高、肾小管间质损害 肝功损害(10%-50%) 高血压(68%-96%) 高胆固醇血症（16％-78％），高甘油三脂血症 (15%) 高钾血症、低镁血症 齿龈增生 多毛、闭经 中枢系统:震颤
毒副作用的防治
环孢素减量后，大部分毒副作用可减轻或 消失 毒副作用防治： 监测肝肾功能(血清肌酐），个体化用药， 调整剂量 联合用药 其他免疫抑制剂
14-3-3β
P
Synaptopodin Synaptopodin Syna pto podin Cathepsin
CaN
CsA 肾小球滤过膜完整 蛋白尿
Faul C, et al. Nat Med 2008;14:931-8.
机制探讨
CsA治疗NS具有双重作用机制
- 免疫机制：选择性、可逆 性地抑制IL-2和T淋巴细胞活 化(T细胞介导的免疫反应是 NS发生机制之一) - 非免疫机制：可能通过影 响肾小球的通透性而减少蛋 白尿，包括对孔径选择性、 电荷选择性及肾小球滤过率 的影响 足细胞
CsA在MCD中的应用
CsA单药或联合激素对MCD完全缓解率达75%以上
前瞻性研究：36例入选患者中包括26例新诊断患者，10例复发患者
100 92% 75% 100%
完全缓解率 (%)
80 60 40 20 0
CsA单药 n=12 基线复发？？？ 6例
激素 n=12 基线复发2例
CsA+激素 n=12 基线复发2例
环孢素A在肾病综合征中的应用
肾病综合征是肾小球疾病的常见表现 ，由多种病因引起，其对治疗的反应和预 后差异甚大。 免疫抑制治疗：对激素依赖或激素抵 抗，或激素有反指征的患者可考虑在激素 的基础上加用或单用免疫抑制剂治疗，但 要密切注意药物的不良反应。
常用移植维持免疫抑制药物
基础免疫抑制 钙神经蛋白抑制剂 环孢素 他克莫司 mTOR抑制剂 辅助免疫抑制 抗增殖药物 西罗莫司？ 硫唑嘌呤 吗替麦考酚酯 咪唑立宾 mTOR抑制剂 皮质激素 西罗莫司？ 强的松 甲基强的松龙
难治性肾病综合征 病理类型： （nephrotic syndrome,NS） 原发性肾病综合征
激素依赖 激素抵抗 激素、细胞毒药物治疗出现严 重毒副作用无法继续使用者 微小病变（MCN） 系膜增生型（MesPGN） 局灶节段硬化型（FSGS） 膜型（MN） 膜增生型（MPGN） 继发性肾病综合征 狼疮性肾炎
《临床诊疗指南(肾脏病学分册)》
环孢素、吗替麦考酚酯以及他克莫司对肾病综 合征、微小病变型肾病、局灶节段性肾小球硬化、 膜性肾病、狼疮肾炎（包括重型狼疮肾炎）、过敏 性紫癜肾炎、系统性血管炎肾损伤、HIV相关性肾病 、丙型肝炎病毒相关性肾炎、冷球蛋白血症肾损害 等多类肾脏病有明显的治疗效果。
环孢素A (CsA)
机制探讨
足细胞在肾小球疾病中的地位
足细胞损伤
足细胞结构和功能的完整是
结构消失
结构完整 可逆
维持肾小球滤过屏障正常功 能的重要条件 足细胞主要的骨架蛋白
滤过膜 窗孔
持续损伤
二次打击
– P-cadherin – Nephrin – Podocin – Synaptopodin
不可逆性足细胞应激
免疫机制 T细胞 B细胞
双重作用机制
CsA
循环因子 非免疫机制
Cattran DC, et al. Kidney International. 2007;72:1429-47. Canaud G, et al. Transplantation Reviews. 2010;24:121-8.
肾内科适应证
用法用量
起始剂量：3-5mg/(kg·d) 大部分患者在治疗的一个月内起效，起效后 逐渐减量，维持剂量≥6个月 血药浓度：维持在谷浓度150-200ng/ml左右
CsA对患儿的CyP基因表达的影响
CsA血药浓度在100-200ng/L范围内CyP mRNA表达 处于相对稳定
南京军区总医院儿科 夏正坤
CsA在MCD中的应用
CsA联合激素更快更有效缓解复发型MCD
前瞻性、随机、平行、开放性研究：52例使用激素治疗后首次复发的成年MCD患者疗效结果
CsA+泼尼松 n=26 100 患者完全缓解率 (%) 80 60 42.3% 40 20 0 2周 p<0.05 至完全缓解的时间 (天) 76.9% 25 20 15 10 5 0 13.1 24小时尿蛋白 (g/d) 泼尼松 n=26 2 20.5 p=0.02
注意事项
• CSA半衰期为17小时，五个半衰期后可测 血药浓度；以后每月需监测血药浓度，同 时监测电解质、肝肾功能、血常规 • 如浓度低，可加用酮康唑片（广州），或 恬尔心（上海），硝苯地平也行 • 无撤退现象，但仍应该逐渐减量停药。常 以每月减量25%，至最小剂量2mg/(kg.d)维 持治疗
亚洲成人原发性NS常见病理类型
肾小球屏障示意图1 肾小球滤过率=125ml/min 白蛋白=4mg/L 尿液 NS的致病因素涉及免疫、环境、 遗传等，其中免疫因素是主要的致 病因素，包括体液免疫机制、细胞
足细胞 肾小球基底膜 有孔内皮细胞 内皮细胞表层
免疫机制和肾脏固有细胞参与的免 疫机制2
生理状态下肾小球毛细血管壁有效地 限制血中蛋白质等大分子进入肾小囊， 此滤过屏障包括分子及电荷屏障；病 理情况下，此屏障发生改变从而导致 肾小球性蛋白尿的产生3
钙调神经酶抑制剂（CNI） 从多孢木霉菌的代谢产物中提取，含11个氨 基酸的环化多肽 1985年用于治疗肾病综合征
作用机制
抑制细胞周期中G0或G1期 与细胞浆受体蛋白结合成复合物，与钙调磷 酸酶结合，抑制Ca2+刺激丝氨酸/苏氨酸磷 酸酶活性 阻断细胞因子转录。抑制IL-2及干扰素产生 ，阻止T细胞活化。
注意事项
• 25mg/粒 6.102元/粒，50粒/盒 • 主要抑制T细胞增生，对CD3升高的效果好 。起效快，7天可见效 • 进口 新山地明；国产 新赛斯平； 3－ 6mg/kg.d q12h；初维持100～ 150ng/ml • 需空腹服用，脂溶性，同服脂性物质降低 药效。同食物隔开1.5小时 • 150mg/m2·d治疗8周；可减少激素的用 量，半年后可减量，一般不超过2年
• CsA剂量为2-3mg/kg/d，血药浓度维持在150ng/ml以下，治疗12个月，每2个月减量25mg直至停药 • 平均观察43个月后，CsA单药组42%患者无需进行药物治疗，CsA联合激素组66.7%患者无需进行药物治疗
Matsulnoto H, et al．Intern Med. 2004;43:668-73．
1,197例 原发性NS患者肾活检病理类型分析
24.8%
22.8% 微小病变肾病(MCD) 膜性肾病(MN) 局灶节段性硬化性肾炎(FSGS) 2.3% 系膜增生性肾小球 肾炎 膜增殖性肾小球肾炎(Ⅰ型、Ⅲ型) 新月体性肾炎(急进性肾小球肾炎) 9.3% 毛细血管内增生性肾小球肾炎、 肾小球硬化性肾炎，及其他类型
赛斯平治疗特发性膜性肾病
CsA(n=15)
Total Remission Experienced CR PR First 3mon CR PR NR Following 12mon CR PR NR Last visit (44.4mon) CR PR NR （南京军区总院肾病研究所） 12*(80%) (p=0.0074) 8*(p=0.0344) 4 6* 4 5 8*(2 relapsed) 4 3 4(3relapsed+1to PR) 5 6
IL-2 Receptor
IL-2
Inhibition
前体Tc细胞
Cyclosporin -A
Cyclophilins Ca2+ Calcinurin (Phosphatase)
IL-2
增
Tc Tc
殖
Tc
Transcription factor, NF-AT
移植排斥等
Inhibition
NS的发病机制
93.8% p<0.05
36.3%
饶佳等. 中南大学学报(医学版). 2007;32:958-63．
特发性膜性肾病
膜性肾病是导致成人肾病综合征 的一个常见病因。该病发病年龄多见 于40岁以上患者，男女比例约为2：1 。治疗方案包括非免疫治疗与免疫治 疗。
特发性膜性肾病
王伟铭. 中国医学前沿杂志(电子版). 2011;3(2):18-21.
CsA在MCD中的应用
CsA联合激素对儿童激素抵抗性MCD有效率达 93.8%
对照研究： CsA和CTx在28例儿童激素抵抗型MCD中的疗效比较
100 12个月治疗有效率 (%) 80 60 40 20 0 CsA n=16 CTx n=22
CTx：500mg/m2，1次/月，连续6-8次，累积量<150 mg/kg；CsA：部分为CTx无效后转为CsA治疗，初始剂量3-5mg/kg/d， 维持血药谷浓度100-200μg/L，起效6-9个月减量，1年后1-3mg/kg维持血药谷浓度在40-70μg/L，总疗程2年。两组均联合泼 尼松龙1mg/kg/d，并随后减量，共随访12个月
王伟铭. 中国医学前沿杂志(电子版). 2011;3(2):18-21.
常用药物为： 1.环磷酰胺，0.5-0.75g/m2体表面积，每月1次，静 脉注射，总剂量不超过10-12g 2.环孢素，3-5mg/(kg·d),每日分两次服用。监测环 孢素血药浓度谷值在100-200ng/ml之间，疗程812个月 3.其他，吗替麦考酚酯等