激素耐药型肾病综合征的治疗

1．糖皮质激素+ CTX Banfi等研究单用糖皮质激 素治疗肾病综合征复发率为55%，加用CTX后复发率 为18 %。上海儿童医院对FSGS而激素耐药或依赖的 肾病综合征患儿予CTX冲击治疗，初8周服泼尼松 1mg/kg，以后改为1mg/kg隔日顿服，缓解率明显高 于单用泼尼松组，缓解时间也明显延长。国内统计 报道口服CTX+泼尼松联合治疗难治性肾病综合征有 效率为49.1%，单用泼尼松组为16.2%。应用CTX 冲击治疗原发性肾病综合征的有效率为76%，口服 治疗的有效率为59%。
monoclone
ANTI3 TCR CD3 CD4/8 CD45RB LPA-1 ICAM1
Treatment with immune inhibitor
Anti-IL-2R± toxicity Cytokine synthesizing
IL-2R G0 T cell Drugs Other treatment Antigen activating G0 G1 IL-2 efficacy CsA FK506 steroid S G2/M DNA synthesizing enzyme 6-MP MTX MMF G0/1 mitosis
SRNS-MCNS
病例报道中发现， 70% 对加用口服 CTX 8-12 周 疗程的治疗可达缓解，较单用激素效果好，静脉 CTX 冲击还可达 82.4% 的完全缓解率。 CyA 的治疗 据报道仅有56%的缓解率。 随机对照试验显示 CsA 在 SRNS-MCNS 的作用， 其完全缓解率约 50% ， 然而，由于例数较少， 未有统计学意义。早在 1974 年即明确口服 CTX 较 单用泼尼松效果好，但缓解率分别报道在18.7%70% ，可能与疗程 8 周或 12 周有关。此外，静脉 CTX冲击治疗较口服CTX效果更优。
• 研究发现：在治疗后0到6个月，6个月到1年的 阶段里，应用环磷酰胺联合激素治疗，患儿复 发率有明显降低，治疗后1年到2年无资料显示 环磷酰胺比单用激素治疗复发率更低。环磷酰 胺联合激素治疗激素抵抗NS患儿与单独使用激 素相比，治疗1年后的总缓解率基本相等。现 有的最佳临床证据支持环磷酰胺静脉给药比口 服给药治疗后缓解率更高，累积剂量更小，更 安全、对性腺损害小。
Steroid CTLA-4-Fcγ fusion protein
rapamycin
CTX X ray
免疫抑制剂治疗
1.环磷酰胺CTX口服 2.环磷酰胺冲击治疗
3.苯丁酸氮芥 4.6-硫鸟嘌呤(6-TG)
5.硫唑嘌呤(6-MP)
7.藤霉素(FK506) 9.雷公藤多甙
6.环孢霉素A
8.霉酚酸酯(MMF) 10.雷帕霉素
激素耐药型肾病 综合征的治疗
易著文
SRNS的定义
国内儿肾界以泼尼松 1.5-2mg/kg.d 治 疗 8 周后尿蛋白仍为阳性，作为 SRNS 的判 断标准； ISKDC则以泼尼松60mg/m2.d，分次口服 4周，继以泼尼松40mg/m2，间断用药4周后 尿蛋白仍为阳性，作为判断SRNS的标准； 尼尔逊儿科学教材以泼尼松1.52mg/kg.d，分次服用 4 周，尿蛋白仍为阳 性，作为SRNS的判断标准。
3 ．糖皮质激素 + MMF １９９８年 Briggs 等采用 MMF治疗７例激素抵抗性 FSGS取得明显疗效，部 分病例可持续缓解，且无明显不良反应。我院采用 激素+MMF治疗儿童频复发肾病也取得较好的疗效， 完全缓解 62.2% ，部分缓解 18.9% ，其中以微小病 变型和增生型肾炎疗效为佳， FSGS 疗效不佳。儿 童剂量20～30mg/kg.d，6～12月为一疗程。副作用 较少见，主要有感染增多、消化道症状，偶有白细 胞减少、肝功能异常及皮疹。
SRNS的治疗原则
★ 去除病因 ★ 肾活检明确病理改变
★ 调整激素用药方案
★ 加用或换用免疫抑制剂
★ 消除慢性进展的因素
（如蛋白尿、高血压、高血脂、高 凝状态、感染等）
糖皮质激素治疗
⑴调整激素的剂量和疗程
加大泼尼松剂量和延长疗程
(2)更换激素制剂
①地塞米松:0.75mgDXM=5mg泼尼松
②康宁克通A:0.6-1mg/kg,第一年每月 肌注一次,第二年每2月肌注一次,疗程2年 应积极防治感染和可能发生的骨质疏松 症
（ MsPGN）也有一定比例 ，合并 IgM 沉积的
MCNS者易表现为SRNS。
Sห้องสมุดไป่ตู้NS的治疗
由于高质量的随机对照研究少，较多 材料来源于回顾性分析、以及资料的随访 时间不够，难以评价进入慢性阶段的情况 等因素，对 SRNS的治疗评价一直是临床
的棘手问题，而且，难治性水肿，继发感
染，高脂血症，栓塞等也成为影响 SRNS 预后的重要方面。
7.藤霉素(FK506)
0.15mg/kg•d,分两次口服 ,渐减至控制 蛋白尿,疗程至少三个月 8.霉酚酸酯(MMF) 20-30mg/kg•d, 分 两 次 服 , 最 大 量 <1.5g/d, 疗程不少于12月.
联合免疫抑制剂治疗的方案
两联治疗：可以减少激素用量及毒副 作用，常常在激素作用不完全、副作 用大的情况下联合使用，并可将激素 减少至0.5～1mg/kg.d, 然后逐渐减量 维持。
③阿赛松:4mg=泼尼松5mg ④肝功能受损时改泼尼松为泼尼松龙
(3)激素冲击治疗 甲基泼尼松龙:15-30mg/kg•d(≤1g/d) 连用3天, 必要时隔1-2周再用1-2疗程
(4)病理为FSGS的NS耐激素者的治疗 甲基泼尼松龙:1g/m2,(30mg/kg), 第1-2周,隔日一次,共6次 第3-10周,每周1次,共8次 第11-18周,每2周一次,共4次 第19-52周,每月一次 第53-78周,每两月一次 从第三周起隔日服泼尼松2mg/kg, 总疗程一年半
准确的诊断是判断疾病状况和采取合
适治疗的先决条件，尽早采取恰当的治疗
将决定疾病的预后。上述评判标准究竟哪 种更加科学，目前难于评述，但至少存在 两点不足，一是诊断周期长，耗时 4 － 8 周， 不利于及时控制病情；二是不必要的每日 足量激素的使用和伴随的药物毒副作用。
SRNS发病机制
●糖皮质激素受体与肾病综合征激素耐药 ●糖皮质激素的代谢因素与肾病综合征激素耐药 ●单基因突变与肾病综合征激素耐药 ●免疫因素与肾病综合征激素耐药 ●脂类因素与肾病综合征激素耐药 ●肾素血管紧张素系统与肾病综合征激素耐药 ●甲状腺功能与肾病综合征激素耐药 ●肾小管间质损害与肾病综合征激素耐药 ●尿蛋白组学研究与肾病综合征激素耐药
对于MsPGN，Noyan治疗6例MsPGN，3例病 理有改善；Hamed采用 CsA治疗22例原发性肾病综 合征，5例无效者3例为MsPGN。CsA治疗MsPGN 效果有待进一步观察。但国内李学旺报道9例 MsPGN采用CsA治疗完全缓解3例，部分缓解5例， 1例无效，延长用药至11个月均取得效果。 CsA治疗膜性肾病的报道不多，有初步报道CsA 能暂时减少蛋白尿和减慢肾脏病的进展，但停药后 易复发。
SRNS肾脏病理改变
在肾病综合征，5%～15%的MCD、95%的
MN、50%的FSGS、80%～100%的MPGN、100%
的FGN以及50%的MsPGN(包括IgA肾病)表现为
激素抵抗型。
当临床表现为 SRNS，需及时行肾活检了解
病理改变。据ISKDC报告，局灶节段性肾小球
肾炎（ FSGS）是 SRNS 的主要病理类型，其次 为膜增殖型肾小球肾炎（ MPGN），而微小病 变（ MCNS）虽绝大多数对激素敏感，但仍报 道 有 7 % - 3 0 % 为 SRNS。 系 膜 增 生 性 肾 炎
建议CsA治疗的初始剂量为4～6mg/kg.d,分2 次口服，一周后监测血药浓度，使血药谷浓度 （C0）维持在100～200ng/ml。CsA的主要副作 用是肾间质纤维化、肝损害、高血压、胃肠道 反应、高尿酸血症、痛风、血糖升高、牙龈增 生、多毛等。所以，对于肾功能不全、严重高 血压或有明显肾间质小管损伤者，应慎用。长 期使用应注意监测肝肾功能及血药浓度。
4．糖皮质激素+ FK506 1993年McCauley报道应 用 FK506 治疗 4 例激素抵抗性 FSGS，2 例缓解， 2 例 蛋白尿减轻，缓解者均为CTX耐药。国内夏正坤也 采用FK506治疗难治性肾病12例也取得较好疗效， 完全缓解8例，部分缓解3例。 FK506 使用剂量：口服 0.15mg/kg.d，分两次， 用药中应监测血药浓度，使血药浓度维持在 6 ～ 10ng/ml。因为 FK506 个体代谢差异很大，所以维 持有效浓度的剂量差异也较大。 主要副作用有肾毒性、胃肠道反应、高血糖、 高血压、高血脂、感染增加、淋巴细胞增生性疾 病等。
免疫抑制剂治疗
1. 环磷酰胺CTX 2.5mg/kg· d,分三次,口 服 8-12周.(累积量≤200-250mg/kg) 2.环磷酰胺冲击治疗： ①8-12mg／(kg‧d)，连续2d,两周重复 一次。 ②亦可750mg／m2，每月1次。 ③累积量≤250mg/kg
环磷酰胺治疗儿童肾病综合征随机对 照试验的系统评价（北京儿童医院）
7．糖皮质激素+嵌合体性单克隆抗体（Simulect, Basilixinmab, Daclizumab）嵌合体性单克隆抗 体是一种高选择性抗 CD25 单克隆抗体，能有效 封闭 IL-2R，抑制 IL-2 介导的 T 细胞激活与增殖 反应，发挥免疫抑制作用。主要用于抑制肾移植 的急性排异反应，尚无应用于肾小球疾病的报道。 8．糖皮质激素+其他如硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、雷 公藤多甙 能减少激素耐药性肾病综合征复发。
5 ． 糖 皮 质 激 素 + RAPA 它 与 CsA、FK506、 MMF有协同作用，可减少CsA的毒副作用，免疫 抑制效果强于 CsA 及 FK506，副作用较小。主要 副作用为高脂血症、血栓倾向、肾小管毒性、低 钾、低磷血症、血小板、白细胞减少。目前尚无 应用于肾小球疾病的研究报道。
6 ． 糖 皮 质 激 素 + 咪 唑 拉 滨 ( Mizoribine,MZR) MZR为一种咪唑核苷，它是磷酸腺苷脱氢酶抑 制剂，磷酸化的 MZR 通过抑制 IMPDH 和 GMP 合成酶，抑制GMP合成，从而选择抑制T、B淋 巴细胞增殖，抑制细胞免疫及体液免疫。其免 疫抑制优于硫唑嘌呤，并不损伤正常细胞，因 此，该药较为安全有效。Kaneko等报道MZR治 疗儿童IgA肾病，可使病理改善，降低血尿和蛋 白尿。 Nagaoka 予 5mg/kg 的 MZR 治疗频复发肾 病也获得较好疗效。联合使用CsA和甲基泼尼松 龙效果更佳。
以上从不同侧面研究探讨了 SRNS 患儿体内 细胞生物学和分子生物学特性，为早期诊断激 素耐药型肾病作了有益的探索。但如何从复杂 纷纭中寻找激素耐药型肾病综合征的分子标志 （基因标志物或蛋白质标志物）仍是今后研究 的方向。随着基因组、尤其是蛋白质组技术的 日趋成熟，基因芯片和蛋白质组技术的临床应 用，借助二维电泳、质谱分析和计算机软件等 技术，通过对蛋白质进行动态和对比分析，有 望在不久的将来发现 SRNS 患儿体内特异性的分 子标志物，并用于临床早期诊断SRNS。
3. 苯丁酸氮芥 0.2mg/kg‧d,分三次口服,疗程 ≤8周,总量<10mg/kg 4. 6-硫鸟嘌呤(6-TG) 1.5mg/kg•d,疗程一年 5. 硫唑嘌呤(6-MP) 1.5-3mg/kg•d,分二次口服,疗 程3-6个月
6.环孢霉素A 6-8mg/kg•d或100-150mg/m2
三联治疗：为移植后的免疫抑制方案， 较少用于肾小球疾病，尚无使用的报道。 但在两联治疗无效情况下可考虑使用， 需密切观察毒副作用，定期监测血药浓 度。
1．糖皮质激素+CsA+MMF或硫唑嘌呤； 2．糖皮质激素+FK506 +MMF或硫唑嘌呤； 3 ．糖皮质激素 +CsA+RAPA。RAPA 可能可使 CsA和糖皮质激素的用量大大减少。
2．糖皮质激素+CsA 有研究报道93例激素依赖 肾病使用糖皮质激素＋CsA治疗的有效率为89％， 另一个研究使用糖皮质激素＋CsA治疗儿童激素 依赖性肾病２年停用后54％患者持续缓解。对 于微小病变肾病使用糖皮质激素＋CsA治疗缓解 率高达84.5%。 1995年美国加拿大等14个单位的随机对照研 究，以激素加用或不加用CsA治疗FSGS，6个月 完全缓解者CsA组为12％，对照组为０，部分缓 解者两组分别为70％和20％，国内有报道治疗 11例激素耐药FSGS12月，总有效率为91%。