雌激素受体及其介导的信号转导途径_童飞
激素信号转导途径报告
激素信号转导途径报告激素信号转导途径是维持生物体正常生理功能的关键机制之一。
它充当着细胞间通信的桥梁，使得生物体能够适应内外环境的变化，并做出相应的反应。
本文将重点介绍三个典型的激素信号转导途径：雌激素信号通路、胰岛素信号通路以及甲状腺激素信号通路。
雌激素信号通路是调控动物繁殖系统发育与功能的关键途径。
雌激素主要通过与细胞内的雌激素受体结合，并激活下游信号分子，实现生理效应。
在哺乳动物中，雌激素对于雌性性腺的发育和功能具有重要影响。
在人体内，雌激素信号通路参与了女性的月经周期、妊娠和绝经等过程。
雌激素信号通路中的关键分子包括雌激素受体、磷酸酰肌醇激酶、蛋白激酶C和丝氨酸/苏氨酸激酶等。
这些分子在细胞间传递信号，调节基因表达、细胞增殖和分化，从而影响生殖系统的发育和功能。
胰岛素信号通路是调控葡萄糖代谢的关键途径。
胰岛素主要由胰腺内的β细胞分泌，其作用是促进组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，从而维持血糖水平的稳定。
胰岛素信号通路中的关键分子包括胰岛素受体、胰岛素受体底物、细胞内信号转导分子、糖原合成酶和糖元分解酶等。
当胰岛素受体与胰岛素结合时，胰岛素受体底物会磷酸化，启动一系列的信号传递，并最终促进葡萄糖摄取和利用。
胰岛素信号通路的异常会导致糖尿病等代谢性疾病的发生。
甲状腺激素信号通路是调控能量代谢的关键途径。
甲状腺激素对于机体的正常生长发育和能量代谢具有重要作用。
甲状腺激素主要通过与细胞膜上的甲状腺激素受体结合，并通过影响核内基因转录和细胞质内代谢酶活性，调节能量代谢。
甲状腺激素信号通路中的关键分子包括甲状腺激素受体、蛋白激酶A和蛋白酪氨酸磷酸酶等。
这些分子在细胞内传递甲状腺激素信号，调节代谢速率、热产生和体重平衡。
甲状腺激素信号通路的紊乱会导致甲状腺功能减退等疾病的发生。
总而言之，激素信号转导途径在维持生物体正常生理功能中起着重要的调控作用。
雌激素信号通路、胰岛素信号通路和甲状腺激素信号通路分别参与了生殖系统发育与功能、葡萄糖代谢以及能量代谢等生理过程。
雌激素受体信号转导途径和功能
Ｈ ｐ ０裂 解 ， 为 独 立 的 二 聚 体 结 构 。这 种 二 聚 体 结 构 与 雌 ｓ９ 成
生。心血管疾病 （ Ｖ ， Ｃ Ｄ） 如冠 状 动 脉 疾 病 （ Ａ 和 高 血 压 Ｃ Ｄ） （Ｔ Ｈ Ｎ型） 在妇女绝 经前 低 于同年 龄 的男 子… 。但是 当女 性 绝经 后 内源性雌激 素水平降低 时 ， ９ ％的妇女 会发 生心 血 约 ５ 管疾 病 。由于在未 来 ４ ０年全球绝 经后妇 女人数 预计要 增
善 纤 溶 和 抗 纤 溶 平 衡 、 进 抗 氧 化 性 能 和 血 管 活 性 分 子 的 产 促
的基 因的表达进行 调 控 。核 雌激 素 受 体是 调 节 雌激 素 复
合物功能 的转 录因子 ， 即使 没有直接结合到靶基 因的 Ｄ Ａ上 Ｎ 也 可 以通 过 其 他 类 蛋 白质 相 互 作 用 ， 而 调 控 基 因 表 达 ｊ 从 。
发挥雌激素 的作 用。这种非 经典 的信 号通路 的 出现 ， 被认 为
雌 激 素 受 体 可 以调 节 基 因 表 达 的一 个 独 特 的 机 制 。 ２ 雌 激 素 受 体 信 号 传 导 的经 典 途 径
雌激 素对机体 的作 用主要 通过 与雌激 素受 体 （ Ｒ） Ｅ 的结 合 实
随着 人们对膜雌激 素受体 的认识 ， 激素 作用 的非 经典 雌 途径 的研 究更加深入 。介导非 经典途径 的膜雌 激素受体有 多 种 ， 中 比较重 要 的是 Ｇ蛋 白偶 联的雌 激素受 体 Ｇ Ｅ 其 Ｐ Ｒ。人
激素的受体和信号转导通路
激素的受体和信号转导通路激素是一类能够在机体内产生多种生理效应的化学物质，它们通过与特定的受体结合，触发一系列信号转导通路，最终产生相应的生理反应。
受体和信号转导通路是激素效应发挥的重要环节，也是激素生物学研究的重要方向。
一、激素受体激素受体是位于细胞浆或细胞膜上的蛋白质，它们能够与相应的激素结合，形成激素-受体复合物，从而启动相应的生理反应。
根据激素分子的生化性质和作用机制，激素受体可以分为两大类：核受体和细胞膜受体。
1. 核受体核受体是一类蛋白质，其结构特点是含有一个DNA结合域和一个激素结合域。
当激素结合到核受体上时，激素-受体复合物能够结合到某些DNA序列上，调控目标基因的表达。
核受体包括雌激素受体（ER）、雄激素受体（AR）、孕激素受体（PR）等。
它们在细胞内发挥重要作用，如平衡雌激素和雄激素水平、维持妊娠状态等。
此外，核受体还是许多类型肿瘤治疗的重要靶点，如能够选择性地抑制ER的药物tamoxifen和fulvestrant等。
2. 细胞膜受体细胞膜受体是一类膜蛋白，其结构特点是跨越细胞膜，激素能够通过这些受体传递细胞外信息到细胞内，从而启动相应的生理反应。
细胞膜受体包括酪氨酸激酶受体（TKR）、鸟苷酸环化酶耦合受体（GCPR）等。
它们在细胞外通讯和许多生理过程中都发挥重要作用，如控制血管的舒张收缩、维持肝脏功能等。
二、激素信号转导通路激素信号转导通路是指激素与受体结合后，在细胞内触发一系列的化学反应，导致目标基因的表达发生改变，从而实现生理效应。
激素信号转导通路的过程可以分为四个主要步骤：受体激活、信号传递、响应调控和终止/反馈控制。
1. 受体激活当激素结合到受体上时，激素受体经历构象变化，从而使其组装成激素-受体复合物，并启动下一步的信号传递。
2. 信号传递激素-受体复合物可以直接或间接激活一系列信号转导蛋白，如蛋白激酶、磷酸酯酶等，进而激活下游的一系列信号转导通路。
这些通路包括cAMP/PKA、PLC/IP3、PIP2/DAG/PKC、Ras/Raf/MEK/ERK等。
性腺激素调控作用的分子基础
性腺激素调控作用的分子基础性腺激素是人体内的重要类固醇激素，包括睾酮、雌二醇等。
它们在调节生殖和发育等方面起着关键作用。
但是，性腺激素也在其他生理过程中，例如骨骼健康、心血管健康、免疫功能和脑功能中发挥着重要作用。
性腺激素调控作用的分子基础，是当前生物医学研究的热点之一。
一、雌激素受体信号传导通路雌激素受体是众所周知的性激素受体，雌激素受体（ER）在受体介导的信号转导过程中起着重要作用，它是细胞内受体超家族的一员。
不同于普遍的激素受体，ER（α和β）是在胞浆和细胞核中两个亚型的发现。
在未受激活前，ER通过伴侣蛋白分子维持其不活跃状态。
当ER合并雌激素后，雌激素受体-雌激素复合物对其致基因的调节起到重要的作用。
雌激素受体能够调节许多靶基因的表达，包括癌症、心血管疾病和其他与BRCA1/2基因有关的疾病。
二、睾酮代谢和雄激素受体信号传导通路与雌激素的信号传导通路类似，雄激素也具有对应的信号传导通路。
与女性体内雌激素不同，雄激素主要通过睾酮与3-羟基-5-甲基戊二酸(H3尿酸)的代谢途径来发挥作用。
雄激素（例如睾酮）在体内主要经由肝脏和皮质醇合成途径被排泄代谢。
睾酮首先被转化为5α-脱氢睾酮或17β-睾酮，然后进一步代谢成雄二酮或雌二醇。
雄激素受体（AR）是涉及男性生殖系统、发育、生长及身心健康的一个非常重要的蛋白。
它是一种转录因子，并通过结合雄激素激活来调节靶基因的表达。
与ER相似，AR在未被激活时处于休眠状态， AR在活化后，则会产生对于细胞和体内代谢过程的影响，如生殖、运动、发育和骨骼总量的控制。
三、新型研究方向：性激素和免疫调节近年来的研究表明，性激素不仅在骨骼、心脏和肿瘤等方面具有重要作用，而且在免疫调控方面也具有重要作用。
雌激素和睾酮在性别差异的免疫反应和疾病中扮演着关键作用。
本身是雌激素受体的B细胞在免疫调节中起着关键作用。
最近的一项研究表明，雄激素在单核细胞的免疫调节中也起着至关重要的作用。
第十七章 激素及其受体介导的信号转导
激素的一般性质
产生和分泌激素的为复杂的多细胞生物 激素的化学本质多样。按照化学本质，可分为 肽类或蛋白质激素、固醇类激素、氨基酸衍生 物激素、脂类激素等几类 激素有的溶于水，有的不溶于水。按照溶解性 质，可将激素简单地分为水溶性激素和脂溶性 激素。 浓度低——动物在静息状态下，血液肽类激素 的浓度为10-12~10-10mol/L，固醇类激素的浓度为 10-10~10-8mol/L。 作用能产生强烈的生物学作用
PLC（PKC）系统
实例- GnRH（促性腺激素释放激素） 作用脑垂体前叶 主要成分
① 激素 ② GPCR ③ G 蛋白-Gplc-β 或Gq ④ 效应器- PLC -β ⑤ 第二信使-DG,IP3 ,Ca2+ ⑥ PKC 和钙调蛋白 ⑦ 靶蛋白
PLC的作 用位点
钙调蛋白（CaM）的结构与功能
磷酸肌醇系统的详细图解
磷脂酰肌醇的代谢转变
信号的终止
* HR*→H + R * G蛋白自带的GTP酶活性将与G蛋白结合的GTP水解 McCune Albright综合征：GsαArg201→His201或Cys201； 霍乱毒素（CT）和百日咳毒素（PT）作用机制；GTP 类 似物的作用 * 第二信使的水解或吸收 A-PDE水解cAMP；磷酸酶水解IP3；钙泵将Ca 2+泵回ER。 茶碱和咖啡因的兴奋和减肥作用 躁狂症与Li+的治疗作用 佛波脂与肿瘤 * 磷蛋白磷酸酶催化磷酸化的靶蛋白去磷酸化
动物激素的进一步分类
内分泌激素 旁分泌激素 只作用于临近的细胞，如前列腺素、阿片肽以及一些多 肽生长因子 自分泌激素 作用于原来分泌它的细胞，如刺激T细胞分裂的白细胞介 素-2和某些细胞癌基因的产物 内部分泌激素 在细胞内合成以后不需要分泌到胞外，而是在原来的细 胞内发挥作用。
雌激素受体信号通路的分子机制
雌激素受体信号通路的分子机制雌激素是一种影响人体生理和生化过程的关键性激素，尤其对女性生殖系统和乳腺发育起重要作用。
在人体中，雌激素在细胞内与雌激素受体结合，启动信号通路，并引导细胞发挥其生物学功能。
这种雌激素受体信号通路的分子机制已成为研究科学家关注的焦点之一。
1. 雌激素受体的分子机制雌激素受体属于核受体超家族，分为两个不同类别：ERα和ERβ。
ERα是最重要的雌激素受体，主要位于子宫、卵巢、乳腺、前列腺、肝脏、心血管系统、骨骼和大脑等不同的组织中。
ERβ主要位于卵巢、前列腺、心血管系统、骨骼和大脑等组织中。
雌激素受体的结构可分为三个主要区域：N端区、DNA-连接区和LBD（配体结合区）。
N-端区主要用于雌激素受体的转录激活，DNA连接区主要与DNA序列的特定区域结合，LBD主要是雌激素受体与生物活性配体结合的位置。
2. 雌激素受体的信号转导雌激素激活雌激素受体后，能够引发复杂的信号转导途径，从而影响细胞生长、分化和生物节律等方面。
雌激素受体启动的主要信号通路包括ERα/ERβ-PI3K/Akt通路、ERα/ERβ-ERK1/2通路、ERα/ERβ-NF-κB通路和ERα/ERβ-c-Jun通路等等。
这些主要通路与众多次要的信号转导和调控途径共同发挥作用，影响着机体的发育、生长和生理功能。
3. 雌激素受体的调控除了上述的信号通路，雌激素受体还受到许多内外因素的调控。
叶酸、维生素D、胰岛素样生长因子、卵巢素、绿茶和天然黄酮等都能够调节雌激素受体的表达和功能。
此外，某些激素和转录调控因子等也会参与雌激素受体的转录和调控。
4. 雌激素受体的异常雌激素受体的异常引起许多疾病，例如肿瘤、脑退行性疾病，心血管疾病等等。
在某些骨骼肌萎缩和糖尿病等疾病中，雌激素受体的异常也被证实是导致疾病发生和发展的主因之一。
5. 雌激素受体的研究前景由于雌激素受体作为一种重要的生物标志物已广泛应用于临床，对其信号通路和分子机制的深入研究已成为许多科学家的研究重点之一。
雌激素及雌激素受体简介详解演示文稿
第10页，共33页。
A/B区：存在配体非依赖转录激活功能AF-1区。 C 区：为DNA 结合域（DBD）。 D 区：具有稳定DBD 的DNA 结合作用。 E/F 区：称为配体结合域(LBD)。
第27页，共33页。
3.3 消化道肿瘤
雌激素在如食管癌、肝癌和结肠癌中的作用似乎和上
述两类肿瘤有所不同。流行病学研究证明，雌激素对消 化道肿瘤具有保护作用。
研究发现: E2可通过ERα途径诱导结肠癌细胞系凋亡 。该途径通过增加TNF-α表达来激活caspase-8，-9 和 caspase-3，继而诱导细胞凋亡。
Various signaling pathways are potentially activated by binding of E2 to membrane ERs. These include Ca2+ flux, cAMP , MAPK ,PKA ,PKC ,PI3K, and Src kinase .These activating events can be classified into three main signaling pathways, the •Ras- Raf-MEK-MAPK,
第28页，共33页。
3.4 肺肿瘤
ERs在肺癌细胞系和组织中都有表达 。目前证实 ERβ是表达于非小细胞肺癌的主要雌激素受体，而ERα在 肺肿瘤的作用目前尚不清楚。
关于ERβ的研究发现，ERβ在非小细胞肺癌中高表达 ，且与细胞增殖有关。
激素信号转导途径的信号转导机理
激素信号转导途径的信号转导机理激素在人体内起着关键的作用，其调控作用涉及到众多细胞和生理过程，包括代谢、生长、繁殖等。
激素信号的转导途径是一个复杂的过程，经历多个环节，以及前后相互关联的机制，掌握这些机制对了解激素系统的功能调节规律和疾病发病机理有着至关重要的意义。
一、激素介导的信号转导途径激素通过与受体的结合，进而引发一系列的信号转导过程。
激素受体有两种基本类型：细胞膜受体和细胞核受体。
细胞膜受体常见的有：酪氨酸激酶受体、鸟苷酸环化酶激活受体等，而细胞核受体常见的有类固醇受体和甲状腺激素受体等。
在激素信号的传递过程中，首先是激素与受体的结合，触发受体的构象改变。
这种构象改变进一步调节了受体活性，促使下游信号转导过程的发生。
信号传递的下一步是激活跨膜的信号转导蛋白，如酶类，激酶等，进而引发一系列级联反应，产生多个信号分子，最终导致下游基因的表达发生改变。
二、激素信号的依赖及自由激素产生和调控的过程互相依存，常见的激素分泌部位和相对应的激素为：下丘脑-垂体-甲状腺轴（TRH、TSH）、下丘脑-垂体-肾上腺轴（CRH、ACTH、儿茶酚胺）以及下丘脑-垂体-卵巢轴（GnRH、FSH/LH、雌激素/孕激素）。
当体内某种激素的生成或释放出现异常时，会导致激素系统的不平衡，从而引发一系列疾病。
例如：肥胖症是由于胰岛素抵抗导致葡萄糖代谢失调，在体内合成和分泌的胰岛素等激素的数量严重不平衡，引起体态异常等症状。
此外，激素信号也可以在一定范围内自由调节。
在哺乳动物中，激素信号存在很大的变化，通常是受年龄、性别、环境及生物节律等因素的影响，这种自由调节的特性具有很大的灵活性，并有助于激素信号的调节与适应。
比如，雌激素的作用会随周期的变化而变化，主要原因是卵巢的泌素和配合素的变化会影响雌激素通过峰值控制生殖系统发育和正常的周期液循环。
三、激素信号的病理作用激素信号的变化可能导致许多疾病的发生和进展，例如糖尿病、肥胖症、生殖抑制疾病等。
激素调控雌激素受体的机制研究
激素调控雌激素受体的机制研究雌激素是女性体内分泌系统的重要激素之一，它在女性的生殖发育、生殖周期和生殖健康等方面都发挥着重要作用。
而雌激素的活性主要通过雌激素受体（ER）来实现，ER是一个与雌激素结合后转录因子的蛋白质，它在细胞内广泛分布并参与许多生物过程的调节。
因此，ER的调控机制一直是生殖生物学领域的研究热点之一。
一、激素通过信号转导途径调控ER科学家研究发现，人体内激素通过复杂的信号转导途径来调控ER的活性和功能。
其中，蛋白激酶C（PKC）和蛋白激酶A（PKA）是较为常见的信号转导途径。
PKC通过激活下游的转录因子来调控ER的转录活性，而PKA则通过磷酸化作用来调控ER的功能。
此外，生长因子也参与了调节ER的信号转导途径。
EGF、FGF和PDGF等生长因子通过激活下游的信号通路，如MAPK通路和PI3K/AKT通路，来调控ER的表达和功能。
有研究发现，生长因子EGF可使ERα与其核盘结合并促进其DNA结合活性，从而影响ER的细胞内转录和生物学功能。
二、磷酸化改变ER的转录活性ER的转录活性随着其磷酸化程度的不同而发生明显变化。
ER的磷酸化状态取决于其周围环境中激素和信号分子的作用，这些分子的作用可将ER的磷酸化状态调节到不同的程度。
ER的磷酸化状态最常见的是在其N端和C端进行磷酸化，磷酸化后的ER可与转录因子共同形成复合物，增强ER与DNA的结合和转录活性。
在细胞分裂和增殖过程中，ERα的磷酸化程度上升，这意味着ERα在细胞增生中的作用可能与其磷酸化状态的变化有关。
三、染色质状态调控ER的转录活性除了信号转导途径和磷酸化等机制外，染色质状态也可能影响ER的功能。
染色质状态指细胞内染色质处于哪种结构状态，而这种状态可能会影响基因的表达。
染色质状态调节ER的机制相对复杂，其中包括组蛋白修饰和DNA甲基化等。
衣原体感染会致使ERα基因的可及性下降，这是通过衣原体的NO产生而为ERα区域的DNA甲基化所致。
雌激素及雌激素受体信号转导途径在严重创伤中的作用及机制
雌激素及雌激素受体信号转导途径在严重创伤中的作用及机制向成芳;赵会民【摘要】随着社会的不断发展和进步,交通事故、建筑工伤、自然灾害频繁发生,创伤仍然是全球一项重大的卫生与社会问题.严重创伤的高病死率和致残率给社会及个人带来巨大的经济和精神负担.近年来研究表明雌激素可能在严重创伤进程中扮演重要角色,一系列临床调查研究表明女性严重创伤患者病死率、并发症发生率显著低于男性;基于严重创伤动物模型的实验研究也为性别相关的结果差异提供了初步证据,但结果并不完全一致.然而严重创伤病理生理学机制涉及多个方面和环节,至今尚未完全清楚.笔者就雌激素及雌激素受体(estrogen receptor,ER)信号转导途径在严重创伤中的作用及机制综述如下.【期刊名称】《创伤外科杂志》【年(卷),期】2019(021)003【总页数】4页(P235-238)【关键词】创伤;雌激素;免疫炎症;血流动力学;信号转导【作者】向成芳;赵会民【作者单位】530007 南宁,广西医科大学第二附属医院急诊医学科;530007 南宁,广西医科大学第二附属医院急诊医学科【正文语种】中文【中图分类】R641创伤是指机械力作用于人体后所造成的机体结构完整性的破坏和功能障碍。
创伤为当代社会一大公害，其病死率已跃居疾病死亡谱第3位，仅次于肿瘤和心脑血管疾病[1]。
据2017年WHO统计，创伤占全球年死亡人数构成比的8.43%，为青壮年第一位死因。
中国卫生服务调查数据显示1993—2013年我国创伤流行率和住院率呈上升趋势，2016年有773 268人死于创伤[2]。
然而严重创伤机制机理复杂，很多方面还未完全清楚。
近年来研究表明雌激素可能在严重创伤进程中扮演重要角色，现就雌激素及雌激素受体(ER)信号转导途径在严重创伤中的作用及机制综述如下。
1 雌激素对严重创伤后病死率的影响一系列研究表明雌激素对严重创伤后病死率有显著影响，但结论并不完全一致。
Sperry等[3]对美国创伤数据库244 371例年龄>15岁、ISS评分>16分的严重创伤病例资料分析后，结果表明女性病死率较男性低8%，尤其亚裔女性，病死率较男性低40%。
雌激素受体及其介导的信号转导途径
雌激素受体及其介导的信号转导途径
童飞;鲁亚平
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【摘要】雌激素受体与神经系统发育及肿瘤、心血管病等的发病机制密切相关.现对雌激素受体结构和功能及雌激素受体在体内的分布及其信号转导机制进行综述.【总页数】3页(P2-4)
【作者】童飞;鲁亚平
【作者单位】安徽师范大学生命科学学院神经细胞实验室,芜湖,241000;安徽师范大学生命科学学院神经细胞实验室,芜湖,241000
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肿瘤中雌激素信号转导通路的研究进展
肿瘤中雌激素信号转导通路的研究进展陈安安;汪炬【摘要】@@ 雌激素(estrogen,E2)可通过特异性结合并激活其受体传递信号,广泛调控机体的各种功能,如生殖功能、骨骼及其它组织的分化和维持等.雌激素受体属于核受体超家族,有3个亚类即雌激素受体α(estrogen receptor α,ERα)、Erβ和最近发现的G蛋白偶联受体--GPR(G protein-coupled receptor)30/GPER (G protein-coupled estrogen receptor).典型的ER作用机制是ERα或ERβ结合配体、同源或异源二聚化进入核内与靶基因的反式元件直接结合,或与共激活及共抑制因子结合,从而与靶基因间接结合并调控其转录,被称为基因组作用.此外,雌激素还可通过定位于膜上ER以及定位于胞质的ER介导,在不同的细胞发生不同的信号转导过程,即非基因组作用.非基因组作用通常会涉及与其它多个信号通路相互作用.虽然这2种途径的作用机制不同,但一些研究表明两者紧密联系,共同发挥作用,见图1[1].%In recenl years, accumulaled evidence indicates lhal lhe expression level of eslrogen is relaled Lo cancer development, especially in breasl cancer. This review is an overall inlroduclion aboul lhe progress of recenl years in lhe regulalion of eslrogen receplor expression, degradation and complicaled eslrogen signaling palhways in Lumors, including lhe genomic and non - genomic pathways. We also inlegrales lhe eslrogen palhways inlo a network for beller understanding the molecular mechanisms of estrogen signaling in the development of related tumors.【期刊名称】《中国病理生理杂志》【年(卷),期】2012(028)003【总页数】7页(P570-576)【关键词】受体,雌激素;雌激素类;肿瘤;信号通路【作者】陈安安;汪炬【作者单位】暨南大学生命科学技术学院生物工程研究所,广东,广州,510632;暨南大学生命科学技术学院生物工程研究所,广东,广州,510632【正文语种】中文【中图分类】R737.9△通讯作者Tel*************;E-mail：******************雌激素(estrogen，E2)可通过特异性结合并激活其受体传递信号，广泛调控机体的各种功能，如生殖功能、骨骼及其它组织的分化和维持等。
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本文将就雌激素相关受体的组成、结构、功能及其与雌激素相关病理过程间的关系进行综述。
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雌激素及雌激素受体信号转导途径的研究进展_闫懿
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传统 ｎＥＲ 作 为 转 录 因 子 已 被 广 泛 接 受，但 很 早就有学者仅仅依靠 ｎＥＲ 不 足 以 完 成 雌 激 素 的 全
山 西 医 药 杂 志 ２０１６ 年 ５ 月 第 ４５ 卷 第 ９ 期 Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄ Ｊ，Ｍａｙ ２０１６，Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．９
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部作用 。 ［９，１０］ 随着基础 研 究 的 深 入，大 量 实 验 证 实 了 ｍＥＲ 的存在。与经典的 ｎＥＲ 介导的慢速“基因 组效应”相比，ｍＥＲ 介导的 信 号 转 导 速 度 快 且 不 能 被蛋白质和 ＲＮＡ 合成剂抑制，因此也称作快速“非 基因组效应”。即雌激 素 与 ＥＲ 结 合 可 以 诱 导 结 合 部位的构象发生改变，这种构象的改变可以引起 一 些辅助蛋白的聚集，从而引起细胞应答反应发挥 快 速调节效应。
雌激 素 受 体 （ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＲ）主 要 分 为 二大类：一 类 是 经 典 的 雌 激 素 核 受 体 （ｎｕｃｌｅａｒ ｅｓ－ ｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｎＥＲ），包括 ＥＲα和 ＥＲβ２种亚型， 主要存在于细胞核内，由于这种作用方式一般需 要 数小时或更长时间才能发挥作用，通常被称为慢 速 的 “基 因 组 效 应 ”［３］。 另 一 类 是 雌 激 素 膜 性 受 体 （ｍｅｍｂｒａｎｏｕｓ ｅｓｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｍＥＲ），主 要 包 括 Ｇ 蛋 白 偶 联 的 雌 激 素 受 体 （Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｕｐｌｅｄ ｅｓ－ ｔｒｏｇｅｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＧＰＥＲ）、Ｇαｑ－ＥＲ、ＥＲ－Ｘ 以 及 核 受 体的膜性成分。 当 雌 激 素 与 ｍＥＲ 结 合 后，通 过 调 节离子通 道 的 开 放 状 态 或 相 关 酶 的 活 性，如 Ｃａ２＋
雌激素及其受体信号转导途径的研究进展
雌激素及其受体信号转导途径的研究进展一、本文概述雌激素是一类关键的生物活性激素，主要存在于女性体内，并在许多生理和病理过程中发挥着至关重要的作用。
雌激素受体（ER）作为雌激素的主要信号转导介质，其表达和功能在多种细胞类型中均有发现。
雌激素及其受体信号转导途径的研究，对于深入理解雌激素在生理和病理过程中的作用机制，以及为相关疾病的治疗提供新的策略具有重大的科学意义和临床价值。
本文旨在全面综述近年来雌激素及其受体信号转导途径的研究进展。
我们将从雌激素的合成与代谢、雌激素受体的结构与功能、信号转导途径的分子机制、以及雌激素信号转导在生理和病理过程中的作用等方面，对现有的研究成果进行系统的梳理和评述。
我们还将对雌激素及其受体信号转导途径的研究前景进行展望，以期为相关领域的研究提供有益的参考和启示。
二、雌激素受体的结构与功能雌激素受体（Estrogen Receptors，ERs）是介导雌激素生物学效应的关键分子，其结构与功能对于理解雌激素在人体内的生理和病理作用至关重要。
雌激素受体主要分为两种类型：雌激素受体α（ERα）和雌激素受体β（ERβ），它们在人体内具有广泛的组织分布和独特的生物学功能。
雌激素受体的结构主要由配体结合域（Ligand Binding Domain，LBD）、DNA结合域（DNA Binding Domain，DBD）和转录激活域（Transcription Activation Domain，TAD）等几部分组成。
配体结合域负责结合雌激素，是雌激素受体与配体结合的关键部位；DNA结合域则能够识别并结合特定的DNA序列，从而调控基因的转录；转录激活域则通过与转录机器的相互作用，影响基因的转录活性。
在功能上，雌激素受体主要通过与雌激素结合，形成雌激素-受体复合物，进而激活或抑制下游基因的转录，从而调节细胞的生长、分化、凋亡等生物学过程。
ERα和ERβ在人体内具有不同的组织分布和生物学功能。
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雌激素受体及其介导的信号转导途径童飞鲁亚平*(安徽师范大学生命科学学院神经细胞实验室芜湖241000摘要雌激素受体与神经系统发育及肿瘤、心血管病等的发病机制密切相关。
现对雌激素受体结构和功能及雌激素受体在体内的分布及其信号转导机制进行综述。
关键词雌激素受体信号转导雌激素受体(estrogen receptor,ER是一种调节17-B雌二醇(E2作用的配体激活的核转录因子,它有ER A和ER B两个亚型。
雌激素受体是甾体激素受体(ster o i d hor mone receptor,S HR超家族的成员。
以往认为,雌激素仅通过ER A起作用,但自1996年人们成功地从人和鼠的前列腺中分离出B亚型( ER B后,对两种受体的组织学定位、结构和功能的研究取得了重大进展[1,2]。
1ER的结构与作用机制人的ER A基因已被克隆,定位于第6号染色体长臂上(6q25.1,长约295kb,编码含有595个氨基酸的蛋白质,包括A~F六个功能区。
N端的A/B区为不依赖配体的转录激活区AF-1(transcript i on acti va-t i on f unction–1,该功能区可能参与调节配体与ER 结合,调节雌激素应答基因的转录;C区是高度保守的DNA结合区(DNA-bind i ng do m ain,DBD,含有2个锌指(zinc fi nger结构,每2个锌原子与4个半胱氨酸残基结合,形成1个指状突起;C末端E/F区为配体结合区(li gand-bi nding do m ain,LBD,该功能区主要是调节配体与ER的结合、受体的二聚化和应答基因表达的激活;羧基末端的激素依赖转录活性功能区(transcri ption activation funct i on-2,AF-2,该区域由螺旋3、4、5和12的氨基酸组成,两种亚型ER的氨基酸序列在这一区域有较大的差异,只有56%的相同氨基酸序列,因此两种受体既有共同的配体,也有各自不同的配体[3]。
在体内ER通常以异/同二聚体的形式发挥作用,C、E区的氨基酸序列对二聚化非常重要。
ER A主要表达于子宫、睾丸、脑下垂体、肾、附睾和肾上腺、乳腺、阴道、骨和其他一些靶器官[4]。
亚细胞观察显示,ER A主要定位于核内[5]。
ER B是一种新发现并从人睾丸mRNA中克隆出来的受体,它是由530个氨基酸组成的蛋白质,人的ER B比大鼠、小鼠及兔的氨基酸序列要长。
人的ER B 基因位于14q22-23,长约40kb。
ER B某些区域与ER A有着高度的同源性,两者的DNA结合区的同源性为97%,配体结合区为60%,但N端只有18%的同源性[1]。
ER B分布于卵巢、前列腺、睾丸、骨、脾、肺、胸腺、前列腺、卵巢、膀胱、脑、子宫和睾丸等器官[6]。
亚细胞观察显示ER B主要定位于线粒体中[5]。
早期研究表明,ER B 基因敲除对于鼠生殖系统的影响小于ER A基因敲除。
ER的天然配体为雌二醇,ER与雌激素结合前一般与热休克蛋白(heat shock protein90,H sp90结合在一起,与雌激素结合后被激活,导致其三维结构或化学性质发生变化,解离出H sp90,然后,ER再转移到细胞核内以高亲和力与靶DNA结合,以二聚体的形式诱发或抑制基本转录机制的装配,从而调控靶基因的转录。
2雌激素受体介导的信号转导途径多年来一直认为雌激素是通过与核内受体结合形成复合物,再识别DNA上的特异序列,影响靶基因的转录而产生效应。
但这个经典模式并不能解释所有观察到的现象。
新近的研究发现,雌激素及其受体的信号转导非常复杂,主要有4条途径。
2.1依赖配体的经典途径核内ER未与配体结合时,以多蛋白抑制复合物的非活化形式存在于靶细胞中。
当结合配体后,引起变构形成同源二聚体(也能形成异源二聚体,并以其DBD与靶基因上的雌激素反应元件(estrogen response ele m ent,ERE结合,从而顺式激活靶基因调控区的增强子,促进靶基因的转录。
辅激活物包括SRC-1(steroid receptor coactivators、CBP(CREB-b i ndi ng protei n/p300、p68RNA螺旋酶和RNA协同活化因子(steroid rece ptor RNA activator, SRA等[7]。
ER A-SRC-CBP/p300复合物具组蛋白乙酰转移酶(histone acetytlr ansfer ases,HAT s活性,通过乙酰化ERE处核小体组蛋白H1,活化染色质结构,形成TRAP(thyr o i d hor mone receptor-associated pro-tei n-DR I P(v ita m in D receptor-i nteracti ng protei n co mplex-ARC(acti vator-recr uited cofactor复合体,增强RNA聚合酶Ò在启动子区的聚集,促进转录的启始。
与此相反,组蛋白去乙酰化酶(h i stone deacety l ase, HDACs使组蛋白去乙酰化而抑制转录[8]。
雌激素能活化Src/Ras/胞外信号调节激酶(e xtracellularregula-te d protein ki nases,ERK信号通路促进ER阳性细胞的增殖,同样活化的丝裂原活化蛋白激酶(m itogen-act-i vated protei n ki nases,MAPK(p42/p44和p38通路又能通过磷酸化作用调节ER的转录活性[9]。
2.2不依赖配体的途径受体酪氨酸蛋白激酶(re-ceptor tyrosi ne pr otei n kinase如表皮生长因子(epi der-m al gr o w th factor,EGF,胰岛素样生长因子-1(i nsu-li n-li ke gro w t h factor1,I GF-1,通过受体与膜ER 的相互作用,激活ERK通路直接磷酸化核ER,使AF -1的118位丝氨酸或通过90kD a核糖体S6激酶1 (90kD a ri boso mal pr otei n S6k i nase1,pp90rsk-1磷酸化核ER的167位丝氨酸[10]促进核ER转录活性。
同样,ER B N末端的活化区也可被M AP K磷酸化,以不依赖配体的形式结合p160辅激活物SRC-1[11],继而再与ERE作用。
ER磷酸化对ER的功能有许多方面的影响,如ER磷酸化转录激活功能、ER与DNA配体的特殊反应元素结合能力以及ER 的再循环利用等。
2.3不依赖ERE的基因组途径ER亚型除了与ERE结合产生效应外,还能与AP-1位点转录因子C -Fos和C-Jun作用而影响DNA的转录,ER A和ER B在AP-1位点处与雌激素结合后,表现为相反的作用:在表达ER的中国仓鼠卵巢细胞(Chinese ha m-ster ovary cells,C HO细胞中E2通过膜ER B激活c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-ter m inal k i nases,J NK,而通过ER A抑制这种激酶[12]。
2.4非转录途径在骨骼和神经系统观察到E2的快速生物效应,提示雌激素可能有非转录途径,它通过膜雌激素受体而与胞内信号转导蛋白发生作用。
雌激素可以通过膜上的蛋白质,即膜ER快速激活细胞内的第二信号系统,间接调节一系列基因转录在多种细胞类型中快速发生物学效应[13],包括:迅速激活ERK/ M APK信号通路;通过刺激型腺苷酸环化酶的A亚基G蛋白活化腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase,c AM P促进c AM P调节基因转录的活性;通过G A q(A subunit o f G q活化磷脂酶C(phospho li pase C,PLC激活蛋白激酶C(prote i n k i nase C,PKC并增加内源性Ca2+;通过抑制型A亚基G蛋白合成一氧化氮(NO;增强Src-Ras-PI3K(磷脂酰肌醇激酶,phosphati dy li nosito l3-k i nase通路活性、胞吐作用、泌乳素的分泌及钙通路活性;使Src,Src同源性胶原蛋白、内皮黏附分子、环前列腺素和一些未知磷脂酶的表达水平提高。
在成骨细胞和破骨细胞中,E2快速激活MA P K,可能参与了激素的增殖和抗调亡效应,这也许是雌激素骨保护作用的一个机制[14]。
小窝蛋白(caveoli ns与ER相互作用,可以促进ER由核转位到质膜并抑制E2诱导的ERK的活化。
最近G or osito等[15]报道,ER A表达于下丘脑胚胎神经元的细胞表面,这与经典的ER A定位于核内似乎矛盾,因此对于核受体原始定位在核内还是定位于膜上,目前不能定论。
20年来,已积累大量有关ER的研究成果,ER与许多细胞信号传导通路相互作用,更加丰富了ER研究的内涵。
但仍有许多问题亟待解决,如ER基因的表达调控、ER A与ER B的具体分子机制有何差异及如何相互作用、ER与其他细胞信号通路的相互作用机制,以及ER A和ER B是否受到神经分泌酶的剪切等。
相信随着研究的不断深入,ER的临床应用将会取得重大突破。
(本文由国家自然科学基金项目NO.30470537资助;*通讯作者主要参考文献[1]K uiper GG,Enm ark E,Pel to-H u i kko M et a.l1996.C l on i ng of anovel recep t or exp ress ed i n rat p ros t ate and ovary.B ioch e m istry,93(12:5925~5930[2]M ossel m an S,Pol m an J,D ij k e m a R.1996.ER b eta:i den tificationand charact eriz ati on of a novelhum an estrogen recep tor.Federati on of Eu ropean B i oche m i cal Societies Letters,392(1:49~53[3]Sh ang Y,H u X,D i R en z o J et a.l2000.Cofactor dyn a m ics and s u-ffi ciency i n estrogen receptor regu l ated tran scri p tion.C el,l103(6: 843~852[4]K uiper GG,Carls son B,Grandien K et a.l1997.Co m pari son of theli gand b i nd i ng s pecifi city and transcri p t tiss ue d i s tri buti on of estrogen recep t ors A and B.Endocrinol ogy,138(3:863~870[5]S ol ak i d ia S,Psarra A M G,Sek eris CE.2005.D ifferenti al s ubcell u l ard i stri bu tion of estrogen receptor i sofor m s:Localiz ati on of ER A i n thenu cl eo li and ER B i n them it ochond ri a ofhum an osteosarco m a S a OS-2and hepatocarci no m a H epG2cell li nes.B i och i m ica et B iophys icaActa,1745(3:382~392[6]Couse J F,L i nd z ey J,G rand ien K et a.l1997.T i ssue d istri buti on andqu anti tati ve anal ys i s of estrogen recep t or-A(ER Aand estrogen re-cep t or-B(ER Bm essenger ri bonuclei c aci d i n the w ild-t yp e and ER A-knockou tm ouse.E ndocri nol ogy,138(11:4613~4621 [7]Ignar-Trowb ri dge D M,Nels on KG,B i dw ellM C et a.l1992.C ou-p li ng of dual s i gn ali ng pathways:ep i d er m al grow t h factor acti on i n-vol ves the estrogen receptor.Proceed i ngs of t he N ati on alAcade my of S ci ences,89(10:4658~4662[8]K at o S.2001.E strogen recep tor m ed i ated cross-tal k w it h gro w thfactor si gnali ng pathw ays.B reast Can cer,8(1:329[9]LeeHY,BaiW L.2002.Regu l ati on of es trogen receptor nuclear exportby li gand-i nduced and p38-m ed iated receptor phosphory l ati on.M ol olecu lar Cell B i o l ogy,22(16:5835~5845[10]J oel PB,S m it h J,S t u rgillTW et a.l1998.pp90rsk1regu l ates estro-gen recep t or-m ed i ated transcri pti on t h rough phos phorylati on of Ser -167.M olecu l ar C ell B i ology,18(4:1978~1984[11]T re mb lay A,T re m b l ay GB,Labrie F et a.l1999.Ligand-i nde-penden t recr u it m ent of SRC-1to estrogen receptor B t h rough phos-phory l ation of activati on f un cti on AF-1.M olecu l ar C el,l3(4:513 ~519[12]Raz and iM,Pedra m A,Greene G L et a.l1999.Cellm e mb rane andnu cl ear estrogen receptors deri ve f ro m a si ng l e transcri pt:S t ud i es of生物催化及其应用研究进展戴丹丹(江苏省泰州中学225300摘要生物催化已经广泛应用于制药、食品、饮料、化妆品、造酒和香料等工业。