抗生素的应用(呼吸内科常用抗生素)

•防突变浓度（MPC）与耐药问题
•Drlica在1999年提出抗菌药物的防突变浓度（mutant prevention concentration,MPC）的概念：即能防止耐 药突变株被选择性富集生长的最低药物浓度。
•MPC：即在接种菌量1010 CFU/ml琼脂平板上作药敏试验， 不出现菌落生长的最低抗菌药物浓度。
• 1.1.2 头孢菌素类 此类属广谱抗菌药物， 分四代。第一、二代对绿脓杆菌无效，第 三代中部分品种及第四代对绿脓杆菌有效， 该类药物对支原体和军团菌无效。
• .1.2.1 第一代头孢菌素 包括头孢噻吩、头 孢氨苄、头孢唑林、头孢拉定。对产酸金 黄色葡萄球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌 等G + 球菌抗菌活性较第二、三代为强，对 G - 杆菌的作用远不如第二、三代，仅对少 数肠道杆菌有作用。对β-内酰胺酶稳定性差， 对肾有一定毒性。对头孢氨苄绿脓杆菌、 变形杆菌、不动杆菌等无效。其中头孢唑 林、头孢拉定、头孢羟氨苄.较常用。
临床细菌学治愈。故应一日多次给药，一般3-4个半衰期给一次药。 • 头孢曲松例外，半衰期较长8.5小时，故12-24小时给药一次即可，而不
降低疗效。 • 碳氢酶烯类中的亚胺培南、美罗培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大
的杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床可适当延长给药时间间隔， 采取1-2次/日的给药方案
• 1.1 β-内酰胺类 此类属于繁殖期杀菌剂。其 特点是：血药浓度高、抗菌谱广和毒性低。 包括青霉素类、头孢菌素类、新型β-内酰胺 类及β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂组成的 复合制剂。
• .1.1 青霉素类 包括不耐酸青霉素类(青霉素 G、普鲁卡因青霉素G、青霉素V钾片)、耐 酸青霉素类(苯唑青霉素、氯唑青霉素、双 氯青霉素及氟氯青霉素)、广谱不抗假单胞 菌类(氨苄青霉素、阿莫西林)、广谱抗假单 胞菌类(羧苄西林、呋喃苄西林、替卡西林、 哌拉西林、阿洛西林、美洛西林)及抗G 杆菌类(美西林、替莫西林)等。
• 1.1.1.1 青霉素G 临床上主要用于肺炎球 菌、溶血性链球菌及厌氧菌感染，金黄色 葡萄球菌和流感杆菌多数对其耐药。普鲁 卡因青霉素G半衰期较青霉素长。青霉素V 钾片耐酸，可口服，使用方便。
• 1.1.1.2 双氯青霉素 对产酸耐青霉素G 的金黄色葡萄球菌抗菌活性最强，对其它G + 球菌较青霉素G差，对耐甲氧西林的金黄 色葡萄球菌(MRSA)无效。
氨基糖苷类的PD特性与给药方案
•氨基糖苷类为浓度-依赖性的抗生素，它们的浓度越高 杀菌作用越强。
•持续长久的药效及PAE及PALE
合率、血药浓度……
• 分布参数：表观分布容积（Vd）、组织分布、
组织药物浓度……
• 清除参数：清除途径、清除半衰期（T1/2）……
药效动力学 （Pharmacodynamic,PD）
定义：是药物对机体的作用(What the drug
does to the body)，着重于研究剂量与药
理效应作用关系，即药物对机体的生理、生 化及病理生理等功能影响。
• 1.1.2.4 第四代头孢菌素 包括头孢匹罗、头 孢吡肟、头孢唑喃等。抗菌作用快，抗菌 活力较第三代强，对G + 球菌包括产酸金黄 色葡萄球菌有相当活性。对G - 杆菌包括绿 脓杆菌与第三代相似。对耐药菌株的活性
超过第三代。头孢匹罗对包括绿脓杆菌、 沙雷菌、阴沟杆菌在内的G - 杆菌的作用优 于头孢他定。头孢吡肟对G + 球菌的作用明 显增强，除黄杆菌及厌氧菌外，对本品均 敏感。对β-内酰胺酶更稳定。马斯平,悦康 凯欣.
抗生素应用（呼吸内科常用抗 生素）
•对抗菌药物的了解
•1、药动学/药效学理论在抗菌药物临床治疗中的 应用 •2、临床常用抗菌药物及评价
•药动学/药效学（PK/PD）理论
• ●药动学（Pharmacokinetic，PK）与药效 学（Pharmacodynamic, PD）是药理学与 临床药理学中两个重要组成部分。
• MIC和MBC参数的不足;反应体外抗菌活性，不能真实反应体内的 时间过程
•血药浓度与疗效及毒性关系
•
血 药 浓 度
•0
•毒性作用
•最高安全浓度 •治疗作用
•最小有效浓度
•无效作用
•时 间
•∞
抗生素后效应 (Postantibiotic effect,PAE)
• 指细菌与抗菌药物短暂接触，当药物浓度下降至低于MIC 或清除后，细菌的生长仍然受到 持续的抑制效应。
• 1.1.2.3 第三代头孢菌素 包括头孢他定、 头孢三嗪、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢地 嗪、头孢甲肟、头孢克肟等。对产酸金黄 色葡萄球菌有一定活性，但较第一、二代 为弱，对G - 杆菌包括沙雷菌、绿脓杆菌有 强大的抗菌活性，其中头孢他定抗菌谱更 广，抗绿脓杆菌作用最强，其次为头孢哌 酮。头孢地嗪对绿脓杆菌、不动杆菌、类 肠球菌无效。除头孢哌酮外，对β-内酰胺酶 稳定，肾毒性少见。
• 1.1.4 β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类组成 的复合制剂 β-内酰胺酶抑制剂能够与细菌 产生的β-内酰胺酶行自杀性结合，从而保护 β-内酰胺不被β-内酰胺酶所水解，继续发挥 抗菌作用。临床上常用的β-内酰胺酶抑制剂 有克拉维酸、舒巴坦和他舒巴坦，它们与β-
内酰胺类组成复合制剂，对耐药菌株可增
• 主要参数 • AUC0-
• 主要参数
• T>MIC • AUC>MIC
• 主要参数 • T>MIC,,
抗菌药的PK/PD参数
• AUC0-24/MIC • Cmax/MIC
• T>MIC%（药物浓度高于MIC时间占给药 间隙的百分比）
• 随着临床上抗生素的广泛应用，如何进行 合理的使用也成为目前较突出的问题，在 此将呼吸内科抗生素的分类特点及应用总 结如下。
抗菌素后白细胞活性增强效应 （Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE）
• 在一些抗菌药物的作用后，白细胞吞噬活性或胞内杀菌作 用表现出明显的增强，可看作另外一种形式的PAE，表现 为PAE延长（体内和体外）。
• 有较长PAE的抗菌药倾向于显示最较的PALE，如阿奇霉素， 这是其他大环内酯类药物不具备的，氨基糖甙类和喹诺酮 类常可使PAE延长一倍（对G-菌）
•杀对菌致作病用菌•的同细菌•抗接菌触作时用间与密切•相P关A性E或持较T续1长/时2较间长
•取决于峰浓 •氨基糖苷类、氟喹诺酮类、 度 •酮内酯类、两性霉素B、
• daptomycin、甲硝唑
•多数β-内酰胺类、 •林可霉素类
•恶唑烷酮类、氟胞嘧啶
•
•链阳霉素、四环素、 •碳青霉烯类、糖肽类、
大环内酯类、唑类抗真菌药
•MIC与MPC之间的浓度范围称为抗菌药物的突变选择窗 （mutant selection window,MSW）
药物的防突变浓度 ——selection index,SI
• SI:即MPC/MIC，值越大，说明抗菌药物防突变能 力越低；反之，越小，说明抗菌药物防突变能力 越强。
• 根据MPC和MSW理论，通过选择SI值小的药物、调 整剂量方案、联合用药等可以缩小乃至关闭MSW, 从而减少耐药菌的产生。
• 1.1.2.2 第二代头孢菌素 包括头孢呋新、 头孢克罗、头孢孟多、头孢替安、头孢美 唑、头孢西丁等。对G + 球菌包括产酸金黄 色葡萄球菌抗菌活性与第一代相似或略弱， 对G - 杆菌较第一代强，但不如第三代，对 流感杆菌有很强的抗菌活性，尤其是头孢 呋新和头孢孟多，对绿脓杆菌、沙雷菌、 阴沟杆菌、不动杆菌无效。除头孢孟多外， 对β-内酰胺酶稳定。
• .1.3 新型β-内酰胺类 包括碳青霉烯类(亚胺 培南、帕尼培南、美洛培南)和单环β-内酰 胺类(氨曲南、卡芦莫南)。泰能(亚胺培南/ 西司他汀)抗菌谱极广，对G - 杆菌、G + 球 菌及厌氧菌，包括对其他抗生素耐药的绿
脓杆菌、金黄色葡萄球菌、粪链球菌、脆
弱拟杆菌均有极强的抗菌活力，对多数耐 药菌的活性超过第三代头孢菌素。对各种β内酰胺酶高度稳定。氨曲南对多数G - 杆菌 包括肠杆菌科和绿脓杆菌均有良好的抗菌 作用，但对G + 球菌及厌氧菌无效，对β-内 酰胺酶稳定。
• 1.1.1.3 阿莫西林 抗菌谱与氨苄青霉素 相似，肺炎球菌、溶血性链球菌、肠球菌 和流感杆菌对本药敏感，抗菌作用优于氨 苄青霉素，但对假单胞菌无效。
• 1.1.1.4 广谱抗假单胞菌类 对G + 球菌的抗 菌作用与青霉素G相似，对G - 杆菌(如大肠 杆菌、变形杆菌、流感杆菌等)及假单胞菌 有很强的抗菌作用，尤其哌拉西林、阿洛 西林、美洛西林抗菌活性更强。
经典定义：是机体对药物的作用（What the body does
to the drug）即药物体内过程，A.D.M.E。
•Distributio
n
•IV
•Metabolis m
•Bloo d
•Excretio n
• Oral Ingestion
•Absorptio n
药动学基本参数
• 吸收参数：生物利用度（F）、吸收率、蛋白结
1. 时间－依赖性(Time-dependent) 。如-内酰胺类、 红霉素、克林霉素、TMP/SMZ等
2. 浓度－依赖性(Concentration-dependent)。如氟喹 诺酮类、氨基糖苷类、甲硝唑等。
•依据PK/PD抗菌药物分类
• 浓度依赖性
• 时间依赖性
• 与时间有关
•，时但间抗依菌赖活且
• 药动学/药效学相关性模式
图
•（mg/L•1）0
•Cmax
•
血 药 浓 度
•1
•Cmax/MI C
•AUC/MIC
•MIC
• T＞MIC •0
•Sub-MIC
• PAE
•0
•时间（h） 12
24
•
•抗生素PK/PD结合模型与临床应用研究
过去十多年通过动物、人体的试验与体外抗菌作用相结 合的试验已证明只有游离的抗菌药物才有作用，其杀菌作用 有两种模式：
• ●PK/PD结合模型是抗生素新药开发与临 床药理学制订最佳治疗方案备受关注的 热点研究领域之一。
•抗菌药物的药动学与药效学
•剂
•血
•感染
•生
量 用
清
浓
部位
物 效
法
度
浓度
应
•Pharmacokinetics • 药动学
•Pharmacodynamic s
• 药效学
药代动力学
（Pharmacokinetic，PK）
强杀菌效果，并可使抗菌谱扩大，常用的
品种有安灭菌(阿莫西林加克拉维酸)、特美 汀(替卡西林加克拉维酸)、优立新(氨苄青 霉素加舒巴坦)、舒普深(头孢哌酮加舒巴坦) 和他唑西林(哌拉西林加他舒巴坦)。
•-内酰胺类PD特性与给药方案
• 这类抗生素的PD参数为T>MIC，其超越MIC或MBC的时程。 • 本类抗生素到达临界浓度后，抗菌作用不再随浓度增高而增强。 • 多无PAE，浓度降至<MIC细菌恢复生长。 • T>MIC时间至少是给药间隙的40~50%或60～70%，最好是85%以上，可达
Hale Waihona Puke Baidu
• .2 氨基糖苷类 此类属静止期杀菌剂。常用 的有阿米卡星、妥布霉素、庆大霉素、奈 替米星、西索米星及链霉素。主要抗G - 杆 菌，包括绿脓杆菌、肠杆菌科细菌、沙雷 菌、不动杆菌等。阿米卡星作用最强。抗G + 球菌也有一定活性，但不如第一、二代头 孢菌素。对葡萄球菌的抗菌活性以奈替米 星作用最强，对结核杆菌以链霉素最好。 对厌氧菌无效。此类药物对听神经和肾有 毒性作用，使用受到一定的限制。新生儿、 婴幼儿、老年患者、孕妇避免应用
• 即细菌暴露于抗菌药物后，洗去抗菌药物后，数量增加十 倍（1log10单位）所需的时间与对照组的差值。
• 反应抗菌药物对细菌的持续作用，故而又称持续效应 （persistent effect）
• 对G+菌，所有抗生素都有PAE. • 对G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有PAE。故β-内酰
胺类对该类菌无PAE或很短，但碳氢酶烯类对绿脓杆菌的PAE较长
主要参数：MIC、MBC、PAE、PALE、MPC等
药效动力学参数
• 最小抑菌浓度（minimum inhibitory concentration,MIC）是 指引起细菌肉眼观察下未见生长的药物最低浓度。
• 最小杀菌浓度（minimum bactericidal concentration,MBC） 指能使活细菌减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度，常作为 描述药物抗菌活性的主要定量指标