利用芳香族羧酸酐的各种合成方法

利用芳香族羧酸酐的各种合成方法概论

脱水缩合试剂，室温下稳定，易处理，且反应性高，遵循这样的结果，人们发现，芳香族羧酸酐可以用作各种功能强大的试剂。通过使用TFBA或者BTFBA与路易斯酸催化剂反应可以为碳氧键的形成提供一个最有效的支持，使得所需的羧酸酯和内酯的合成有很好的收益率。此外，碱性条件下，MNBA或者DMNBA与亲核催化剂反应可以方便的制得酸敏感性羧酸酯、内酯和酰胺类。另外，利用PMBA或苯甲酸酐作为不对称催化剂可以实现外消旋仲醇与外消旋2-芳疾病算的动力学拆分，从而建了一个新的合成光学活性羧酸酯、仲醇、2-芳基丙酸的方法。

1. 介绍

有效地人工合成有机物质，就要求开发用于形成(1)碳碳键；(2)碳氢键；(3) 碳氧键；(4)高选择性的碳氮键的简便方法。随着有机合成二十多年来的飞速发展，多来越多的优秀的化学合成方法被开发出来。“无环立体控制合成方法”的建立，比如说形成区域选择性和立体选择性碳碳键的烯丙基化反应或者醇醛缩合反应使得近几年来构建分子量超过1000的有机分子碳骨架成为可能。对于碳氢键的形成，由于不对称氢化反应的不断进步等，易获得光学活性分子的绝对构型控制。

然而，与令人瞩目的(1)与(2)的研究相比较, (3)和(4)新反应形成的发展目前没有大的进展。在这种情况下，我们试图通过使用“芳香族羧酸酐”作为缩合试剂来开发一系列新的碳-杂元素键的形成反应。由于这些反应在温和的条件下进行，并且没有有害物质比如重金属等的使用，因此这些方法合成有机分子对环境负担小，并且可以高选择性的在任何的位置形成碳杂元素键。在本文中，我们介绍一系列这些年中我们从开发到应用覆盖的研究成果。

2.利用“芳香族羧酸酐”的缩合反应的发现

在研究甲硅烷基烯醇醚化学性质的同时，我们也研究了羧酸的甲硅烷基酯并关注了其作为酰化试剂的效用。首先，我们发现了一个新的反应，其中路易斯酸催化剂的存在下，羧酸甲硅酯(亲电子试剂)与烷基甲硅醚(亲核试剂)之间发生一个亲核取代反应得到相应的羧酸酯，产率很高(Scheme 1)。1)

然而，这个反应是一个直接的将羧酸甲硅酯到羧酸酯的酯交换反应，并且需要甲硅烷氧基到烷氧基转换进程中的热量。

在此阶段，我们决定在温和的条件下使用不同的试剂来重新研发衣蛾制备羧酸酯的替代方法。

比如乙酰氯，苯甲酰氯常用于醇的酰化，乙酸酐也可用作适当的酰化试剂。另一方面，芳香族的羧酸酐反应性特别的差，所以他们很少用于醇的直接苯甲酰化。因此，我们假定苯甲酸酐作为酰基供体反应活性属性较低，相应的脂肪族羧酸酯可以从羧酸硅烷酯和烷基硅烷醚中选择性的获得(Scheme 2)。

首先，酰基转换反应在脂肪族羧酸硅烷酯和芳香族羧酸酐之间平稳进行。接着，混合酸酐部分快速的生成歧化为两种类型的对称酸酐，因此，这三种酸酐整体上在反应系统中必须快速的进入平衡混合状态。由于通常情况下酸酐的反应性在对称芳香族羧酸酐<对称脂肪族羧酸酐<混合酸酐顺序中逐渐增高，所以可以假定最活跃的酸酐与亲核试剂优先反应。此外，如果混合酸酐中脂肪族酸酐部分的反应性高于芳香族酸酐部分的反应性，烷基甲硅烷基醚，必须优先攻击的脂族酰基部分，得到相应的脂族羧酸酯，同时伴

随着芳族羧酸的甲硅烷基酯的消除。

事实上，4-苯基-2-丁醇的三甲基硅烷醚加入预先准备好的混合酸酐中（使用TiCl2 (ClO4)2作为路易斯酸催化剂从乙酸三甲基硅烷酯和苯甲酸酐制得），得到所期望的酯A 90% 产率, 同时苯甲酸酐与三甲基硅烷基醚直接反应得到没有计划的酯 B (1%产率)(Table 1, Entry 1)。结果显示，第一阶段的反应苯甲酸酐平稳进行转换为混合酸酐，苯甲酸酯的形成速率比脂肪族酸酯慢得多。当使用其他可用酸酐时，得到同样的实验进程，结果如Entries 2–4所描述。尽管新戊醇或者三氟乙酸酐在合成肽中适用于制备混合酸酐的有效试剂，但是它们不适合用于缩合反应中。例如，在反应中使用酸酐，相当数量的不是预期期望的酯B(新戊酯或三氟酯)作为副产物成为意想不到的产物(Entries 2和3)。另一方面，如Entry 4所示，新戊酸三甲基硅烷基酯使用苯甲酸酐转换得到A，产率很好，结果显示通常情况在这个条件下新戊酸酯会优先于苯甲酸酯形成。

3. 使用4-三氟甲基苯甲酸酐的酯化反应(TFBA)2)

开发适合分子内缩合反应的合成方法，要求设计从几乎等量的两种起始原料中合成得到高产率目标产物。此外，为了提高环化产品的产率，很有必要开发一个新的合成具有完美选择性的酯的方法。因此，我们尝试在脱水缩合反应中在芳香环上引入多种取代基来增加其产率和选择性(Table 2)。例如，Entry 1与Entries 4–6相比较显示出在芳香环4-位置处进入一个吸电子基团可以增加化学选择性。特别是，使用4-三氟甲基酸酐(TFBA)的反应得到选择性极好的预期产品脂肪族酸酯，并且通过NMR监测，几乎没有苯甲酸酯副产物生成。此外，如Entries 2和3所示，芳香环2-位置处引入氯产生相同

或者略微弱些的选择性。另一方面，在使用具有甲氧基或者甲基基团的取代苯甲酸酐条件下，选择性被逆转，优先得到不需要的苯甲酸酯，而不是预期想要的脂肪羧酸酯(Entries 7–10)。从这些结果可以发现，在芳香环4-位置处引入一个强吸电子基团十分有效；特别是，具有一个三氟甲基基团的TFBA作为一个缩合试剂功能非常好。接下来，我们路易斯酸仔细研究了酯化功能的促进，比如Sn(OTf)2和TiCl2(OTf)2。结果发现，异丁酸、异戊酸、新戊酸和3-苯基丙酸三甲基硅烷酯与烷基三甲基硅烷酯快速反应得到相应并且几乎等量的羧酸酯(Scheme 3)。此外，在TFBA存在下，酯化反应得到近90%或者更多的目标产物和不到约1 mol% 的路易斯酸。

作为一个酯化方法的应用案例，合成高纯度的共轭酸酯可得以实现。α,β-不饱和酯，比如巴豆酸、异戊烯酸和当硅酸酯在碱性条件下有进行异构化的可能性，这会造成产生副产物的麻烦。相反，在酯化反应中通过使用TFBA只有目标产物可以选择性的获得(Scheme 4)。2b)