COX-2抑制剂塞来昔布的利益与风险(附详细解说词)

与未使用相比
修正比
2
1.73 1 0.98 1.00 1.21 1.17 1.06 1.00
1
0
Lévesque et al. Ann Intern Med 2005;142(7), www.annals.org
A27
NSAIDs的心血管风险比较
－FDA资助的涉及140万患者的Graham研究
3.5
－Dr. Frank Ruschitzka 瑞士苏黎世大学心血管科主任
A19
FDA：其他NSAIDs的心血管安全性是未知的
“由于其他NSAIDs没有进行过类似的长期研究，
这些药物是否存在Leabharlann Baidu血管风险是未知的。”
----《 FDA有关一项COX-2抑制剂西乐葆临床试验暂停的声明》 2004年12月17日
利于塞来昔布
塞来昔布 每日剂量 > 200 mg
1.26 (0.57, 2.80)
1.0 3.0 10.0
利于对照组
A10
随机对照试验的心血管安全性研究 – 结论
与以下相比，使用塞来昔布一年内未发现相关的
心血管风险增高
–
NSAIDs合用
–
单用萘普生，双氯芬酸，或布洛芬
A11
塞来昔布的心血管安全性－（回顾性研究）
COX-2抑制剂专家讨论会 2005.3.19
A1
A2
主要内容
―COX-2风波”回放
FDA听证会西乐葆陈述简介
西乐葆的骨科应用价值
A3
探索西乐葆“预防癌症”的长期试验 －APC试验（塞来昔布腺瘤预防试验）
•由美国国家癌症研究院（NCI）申办 •平均用药时间为33个月
试验组
安慰剂 西乐葆400mg 西乐葆800mg
CH3
O
罗非昔布
O
F3C N N
O S O NH2
S O CH3 O
“每个药物都有不同的化学结构，也从 而有不完全相同的效果和安全特性”
Dr. Whelton 于2004年美国心血管年会（ACC）上评论
A15
西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？
对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同
代谢途径差异
塞来昔布经CYP P450 2C9代谢，而罗非昔布经胞质还原作用代谢。一些假说 认为罗非昔布可与醛固酮竞争胞质还原酶，会导致醛固酮增多的血压、电解 质、心血管等方面的表现。（Krum,et al. Expert Rev Cardiovasc Ther.2004;2(2):265270 ）
——Dr. Roger Blumenthal 美国心脏学会发言人 琼斯 . 霍普金斯大学心血管科主任
CNN: News Night
A5
长期大剂量服用任何药物也可能会出现问题
长期大量服用维生素E，有引起血栓性静脉炎、肺
栓塞、高血压、肌肉萎缩等危险。
大量内服维生素C，可引起腹泻、胃酸过多、胃液
A13
西乐葆的心血管安全性流行病学研究— 结论
在真实使用人群中，塞来昔布无论高剂量、低
剂量，引发心梗的风险与传统NSAIDs、不使 用或远期使用 NSAIDs相似
虽同为COX-2抑制剂，西乐葆在以往的流行病
学研究中均不同于罗非昔布
A14
西乐葆与罗非昔布之间为什么会有显著差别？
对药物的命名和归类都是人为的，每个化合物本质上并不同 塞来昔布
中枢或外周水肿
White et al. The American Journal of Cardiology, 2002;89:425-430.
A22
加拿大临床评价科学研究院－Mamdani 研究
因CHF(充血性心力衰竭)入院的 相对风险
2.0
1.8 1.4 1.0 （对照） 1.0
1.5
相对风险值
A9
心源性猝死、心梗、卒中:
塞来昔布 vs.安慰剂, NSAIDs合用或单用
相对风险 (95%CI) vs. 双氯芬酸 vs. NSAID 0.81 (0.49, 1.35) 0.86 (0.59, 1.26) 0.88 (0.43, 1.82) 1.11 (0.41, 3.01)
vs. 布洛芬
vs. 萘普生 vs. 安慰剂 0.1 0.3
罗非昔布促进脂蛋白颗粒（特别是LDL）的氧化损伤
这种潜在引发动脉粥样硬变的损伤，未在用塞来昔布时观察到 A17
心血管安全性：西乐葆vs传统NSAIDs？
18
国际专家对“患者转用传统NSAIDs‖的看法
“一些患者姑且认为传统NSAIDs心血管安全性
良好，从而开始转向服用传统NSAIDs。但是，这 种做法需要有证据去支持。然而，在心血管安全 性上，这些药物缺乏随机、对照的临床研究 。这些研究是必须要做的。”
Circulation 2004 Ann Intern Med 2005 Lancet 2005 Ann Intern Med 2005 Arch Intern Med 2005
A12
剂量相关的心梗风险总结
相对风险 与未使用/远期曾使用相比
4
塞来昔布
低剂量
罗非昔布 塞来昔布
高剂量*
罗非昔布
3.00
3.15 P<0.01 (1.14-8.75)
校正后比值比 (95% 可信区间)
3.0 2.5 2.0
P=0.01 1.29 1.18 (0.93-1.79) (1.04-1.35) P<0.01 P=0.005
P=0.06 1.69 (0.97-2.93)
1.5
1.0 0.5 0.0
1.00 (对照)
Solomon et al. Circulation 2004;109:2068-73 & Arthritis Rheum 2003;48 (Suppl 9) S697 (Presentation ACR Oct 2003)
A25
心梗的相对风险
使用昔布类或 传统NSAIDs 与未使用相比
平均年龄 >52 岁 59% 女性 31%有高血压高危因素 4%有心绞痛/冠心病高危因素
使用塞来昔布 > 3 月 – 11206 (55%) 患者 > 9 月 – 2472 (12%) 患者 > 1 年– 803 (4%) 患者
A8
使用国际公认的标准评估终点－APTC
APTC心血管事件复合终点：
心血管源性猝死、非致死性心梗、非致死性卒中
为什么采用APTC终点？
该终点考虑到独立终点（中风、心梗和猝死）在医学上被 认为具有内在关联，在用这些终点中的任何一个评估其风 险时，应该考虑它们的综合影响，以保证对于一种药品心 血管风险正确的评估。 APTC终点是临床试验工作者和管理机构公认的心血管安全 性试验的终点。
3
修正比
2
1
1
0.43
1.16
0.61 罗非昔布 传统NSAIDs
0
未使用
塞来昔布
Kimmel et al. Ann Intern Med 2005; 142:157-164
A26
心梗的相对风险
使用昔布类或 传统NSAIDs
3
平均年龄 >78 岁 67% 女性 50%有高血压高危因素 17%有冠心病高危因素
A24
心梗的相对风险
使用昔布类 与未使用相比
3
平均年龄 >80 岁 77% 女性 57% 有高血压高危因素 14% 有心绞痛高危因素 9%有心梗高危因素
修正比
2
1.58
1
1 0.93 0.92 0.94
1.14
1.11
0
未使用 塞来昔布 塞来昔布 < 200 mg 塞来昔布 > 200 mg 罗非昔布 罗非昔布 < 25 mg 罗非昔布 > 25 mg
1.09 0.86 (0.99-1.21) (0.69-1.07)
1.33 1.16 (1.09-1.63) (1.04-1.30)
未用NSAIDs 西乐葆
布洛芬
萘普生 罗非昔布 罗非昔布 25 mg >25 mg
其它 NSAIDs
消炎痛
双氯芬酸
布洛芬、萘普生、小剂量罗非昔布( 25 mg)的心血管风险分别是西乐葆的
平均年龄 >75 岁 >56% 女性 >5% 有心梗高危因素 >9% 有 冠心病高危因素
塞来昔布 15,271 例 平均随访 5.5 个月
3
修正比
2
1
1 0.90
1.00
1.00
1.20
0
未使用
塞来昔布
罗非昔布
萘普生
其他 传统NSAIDs
Mamdani et al. Arch Intern Med 2003;163:481-86
2.
“西乐葆在1998年被批准用于骨关节炎和类风湿关节 炎。西乐葆之前的大型研究，包括临床试验和流行病 学研究，均没有显示这种心血管风险。” －FDA 2004年12月17日声明
A7
塞来昔布的心血管安全性－（随机对照试验）
荟萃分析


41 项已完成的随机对照试验 共 44,307患者 (>91% OA/RA) – 24,932 使用塞来昔布 – 4,057 使用安慰剂 – 15,318 使用其他NSAIDs治疗 塞来昔布剂量: 50 – 800 mg/d NSAIDs: 萘普生,布洛芬, 双氯芬酸 研究时间: 2周 ——1 年
1.26倍（P=0.054）、1.36倍（P=0.016）、1.47倍（P=0.04）
AMI=急性心梗; SCD=心源性猝死.†对年龄、性别、健康计划区域、病史、吸烟情况和医疗措施应用校正。 Graham DJ, Campen D, Hui R, et al. Lancet. 2005.
1.0
0.5
0
西乐葆 未用 (N=18,908) NSAIDs (N=100,000)
非选择性 NSAIDs (N=11,606)
罗非昔布 (N=14,583)
Mamdani et al. Lancet, 2004;363:1751-1756.
A23
心梗的相对风险
使用昔布类或 传统NSAIDs 与未使用相比
“每个药物都有不同的化学结构，也从而有 不完全相同的效果和安全特性”
Dr. Whelton 于2004年美国心血管年会（ACC）上评论
A16
塞来昔布与罗非昔布不同的几种机理假说
抑制碳酸酐酶的能力差异
酶动力学和晶体X-线图谱分析发现，含芳香磺胺基团的塞来昔布与每一碳酸 酐酶家族成员，在纳摩尔水平均有显著结合力，表现轻微利尿作用。而含甲 砜基团的罗非昔布无此作用。（ Weber,et al. J Med Chem 2004;47:550557 ）

Ray WA et al.
Lancet 2002
Mamdani M et al.
Solomon DH et al. Kimmel SE et al. Graham DJ et al. Lévesque LE et al. Shaya FT et al.
Arch Intern Med 2003
*有统计学意义
心血管事件数 百分比％
6/679 15/685 20/671 0.9% 2.2%* 3.0%*
相对风险
－ 2.5* 3.4*
A4
国际专家对APC试验的看法
“我们应该看到，这个研究中使用西乐葆的剂量是用于常 规止痛剂量的2－4倍，而且是长期研究。但通常情况下 ，这个药物是不需要长期连续服用的。已经有很多令人 兴奋的科学数据显示它可能减少癌症，而这正是该试验的 目的。
反流、肾结石，并可降低某些妇女的生育能力。
长期大量服用维生素D，就会引起低热，烦躁哭闹
，肝脏肿大、肾脏损害，骨骼硬化等病症。
A6
两项同期的长期研究、之前的40余项研究 均没有显示心血管风险

与APC试验同期的两项与安慰剂对照的西乐葆长期试验
1.
PreSAP试验: 与安慰剂比，连续服用西乐葆最长达3年 未发现差异（同一药物安全监督委员会、同样方法） ADAPT试验: 与安慰剂比，西乐葆未显示增加风险。然 而，萘普生在服用超过1.5年后显示了心血管风险。
相对风险
3
2
1.21 1.23 1.03 1.11 0.96 0.92 0.98 0.94 0.94
1.70
1.58 1.00
1.73
1
1
0
*High-dose: rofecoxib >25 mgr/day celecoxib >200 mg/day in Solomon DH and Lévesque LE celecoxib > 300 mg/day in Ray WA
A20
FDA基于ADAPT试验对“萘普生”的限制
“由于该试验显示萘普生的心血管风险，随后 ，12月20日FDA建议患者，不可服用萘普生超过 推荐剂量220mg bid。 除非医生有明确指导 ，患者不能连续服用该药10日以上。”
——2004年12月20日《FDA对萘普生的声明》
A21
15项前瞻性研究的荟萃分析－White 研究
患者比例 ％
8.0
*P<0.05 西乐葆vs布洛芬
6.2%
6.0
4.2%
4.0
4.1%*
2.7%*
2.0
0
西乐葆 400mg bid (N=3987)
布洛芬 800mg tid (N=1985)
西乐葆 400mg bid (N=3987)
布洛芬 800mg tid (N=1985)
新发高血压、高血压加重