强效低耐药

18
抗病毒治疗延缓疾病进展的疗效 因耐药的出现而抵消
25
20
肝脏疾病进展患者 肝脏疾病进展患者%
安慰剂 (n=215) M204I/V 突变 (n=209, 49%) 野生株 (n=221)
21%
15 13% 10 5%
5
0 0 6 12 18 24 30 36 随机后治疗的时间（月）
Liaw YF, et al. N Engl J Med. 2004;351:1521-1531.
95% 最高限度 95% 最低限度
01
10
2007 AASLD Poster 906
10
HBV DNA轨迹级别相对累积HCC发生率 DNA轨迹级别相对累积HCC发生率 轨迹级别相对累积HCC
2008-04-15
POAII Final 01
11
2007 AASLD Poster 906
11
博路定强效地抑制病毒复制
8
HBVDNA越低越好： 300 拷贝/毫升以下仍可能有疾病进Biblioteka Baidu风险
HBsAg / 乙肝病毒载量, 拷贝/毫升 阴性/未测 阳性 / <300 阳性 / 300-9,999 阳性 / 10,000-99,999 阳性 / 100,000-999,999 阳性 / ≥106 肝癌相对风险性 (95% 可信区间)* 基线评估值 参考组 3.0 (1.4-6.3) 3.3 (1.7-6.6)
AASLD 2007 Poster 907
9
通过类别模式产生的四个HBV DNA轨迹级别
HBV DNA (log10 拷贝/毫升)
8 7 6 5 4 3
Log (300 拷 贝/毫升)
IV级: 持续极高 (n=219)
III级: 高到高 (n=542)
II级: 中到中 (n=380)
2 1 0 0 2 4 6 8 随访（年） 10 12 14
降HBV DNA水平幅度最大 DNA水平幅度最大
48周HBV DNA下降幅度HBeAg(+)和HBeAg(-)分别为平均6.9/5.0log10
初治 HBeAg(+)
(022研究)
初治 HBeAg(-)
(027研究)
10
log10 copies/mL
ETV (n=354) LVD (n=355)
10 8 6
100
90
80
94 88 79 72 77 71 63 51
恩替卡韦* 恩替卡韦* 替比夫定§ 拉米夫定* 拉米夫定* 阿德福韦
60
患 者 比 例
20 40
Peg IFN#
N/A
<300拷贝 *不可测<300拷贝/mL，2年累积数据；§不可测<300拷贝/mL 不可测<300拷贝/mL， 年累积数据； 不可测<300拷贝/mL <300拷贝/mL 不可测 *1年 <400拷贝/mL / 2年 <1000拷贝/mL; #不可测 <400拷贝/mL <400拷贝 拷贝/mL 2年 <1000拷贝 拷贝/mL; <400拷贝 拷贝/mL
12
E.A.R.L.Y. Study
治疗12 治疗12周、24周、48周根据PCR检测HBV DNA水平分层的患者比例 12周 24周 48周根据PCR检测 周根据PCR检测HBV DNA水平分层的患者比例
ETV N=33 ADV N=32
≥105 HBV DNA (copies/mL) 104 –<105 <10 103 –<104 <10 300 –<103 <10 <300
Lai CL, et al. NEJM 2006; 354:1011–1020; Lai C-L, et al. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21(suppl 1): A31. (Abstract 97). Lai C-L, al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 748A; Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91); Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2003;348:800–807; Hadziyannis SJ, et al. NEJM 2005;352:2673–2681; Marcellin P, et al. NEJM 2004;348:1206–1217
历次追踪评估值
Time-dependent 变量
参考组 2.7 (1.1-6.6)
14.4 (8.5-24.4) 32.0 (19.9-51.6)
2.0 (0.8-5.0) 3.0 (1.2-7.3)
30.5 (20.1-46.2) 5.2 (2.2-12.0)
*调整性别、年龄、吸烟和饮酒习惯、基线以及历次追踪的ALT值 P<0.05; P<0.01; P<0.001.
2
慢性乙肝的治疗目标
美国治疗规范 清除或显著抑制HBV HBV病毒复制 清除或显著抑制HBV病毒复制 以防止肝脏疾病进展至肝硬化进而导致肝衰竭 或HCC，并最终导致死亡或需肝移植 AASLD 2007 指南 达到HBV复制的长期抑制 HBV复制的长期抑制 HBV 及肝脏疾病的缓解。 最终的目标为防止肝硬化、肝衰竭及HCC的发生 中国 2005 指南 最大限度地长期抑制或消除HBV HBV， 最大限度地长期抑制或消除HBV 减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展， 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC 及其并发症的发生， 从而改善生活质量和延长存活时间。
ETV (n=325) LVD (n=313)
8 6
-5.39
4 2 0 B/L 12 24 36 48
周 -6.86 P < 0.001
4 2 0 B/L 12 24 36
-4.53 -5.04 P < 0.001
48
Chang T-T, et al. N Engl J Med 2006;354:1001-10 Lai C-L, et al. Engl J Med 2006;354:1011-20
Lok A, et al. Hepatology. 2007;45(2):507-539. Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:936-962. 中国乙肝防止指南
3
AASLD指南建议 AASLD指南建议——首选强效低耐药的药物 指南建议 首选强效低耐药的药物
36 39 40 25
40
韦
20
21
0
*
§
*
Chang T-T, et al. NEJM 2006; 354:1000–1010; Gish R, et al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1) 267A–268A (abstract 181); Lai CL, al. Hepatology 2005; 42 (Suppl. 1): 748A; Lai C-L, al. Hepatology 2006; 44 (Suppl. 1): 222A (abstract 91); Marcellin P, et al. NEJM 2003;348:808–816; Marcellin P, et al. J Hepatol 2005;42( Suppl. 2):31 (abstract 73); Lau G, et al. NEJM 2005; 352:2882–2695.14
如有可能，应尽量选用最强效且基因型耐药率 最低的核苷（核苷酸）类药物，并加强患者的依从 性 拉米夫定/ 拉米夫定/替比夫定由于耐药发生率高不推 荐优先选择
——AASLD Guidelines 2007
Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2007;45:507-539. Can J Gastroenterol Vol 21Suppi C June2007；2008APASL guidelines for HBV management
18%
3%
3%
66%
50%
47%
30%
21%
3%
9%
19%
12%
24%
24%
30%
13%
19%
12%
15%
6%
6%
3%
0%
9%
12%
45%
58%
9%
13%
19%
12
24
48
12
24
48
周
13
定
比 *
*
100
–
头
头
患 者 比 例 （ ）
80
80
60
恩替卡韦* 恩替卡韦* 替比夫定§
60 54
67
拉米夫定* 拉米夫定*
I级: 中到低 (n=148)
HBV DNA水平定义为: 极高: HBV DNA ≥ 107 拷贝/毫升 高: HBV DNA ≥105 拷贝/毫升但 <107 拷贝/毫升 中: HBV DNA ≥300 拷贝/毫升但 <105 拷贝/毫升 低: HVB DNA <300 拷贝/毫升 2008-04-15 POAII Final
15
( ) ( ) ( ) ( )
0
1年
2年 1年
2年 1年
2年 1年
2年 1年
2年
小
结
R.E.V.E.A.L队列研究最初对基线HBV DNA水平和乙肝疾病 进展的风险关系分析基础上，进一步探讨了基线和随访中 HBV DNA水平和疾病进展的关系，结果显示： – 持续高HBV DNA水平存在高乙肝疾病进展的风险； – 乙肝疾病进展的风险随HBV DNA水平持续升高而增加； 无论初治患者的HBV DNA载量如何，HBeAg状态如何，博路 定均能强效、快速的抑制HBV DNA的复制
20
10
Log rank test of trend p<0.001
9.8% 5.9% 4.5%
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
随访年数
Iloeje CH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.
7
R.E.V.E.A.L.研究 R.E.V.E.A.L.研究 Update: 持续血清 血清HBV DNA升高与乙肝疾病进展的 持续血清HBV DNA升高与乙肝疾病进展的 相关风险
博路定强效地抑制病毒复制
最高HBV DNA转阴 不可检测） 最高HBV DNA转阴（不可检测）率 转阴（
DNA抑制 治疗核苷初治HBeAg( 患者1年和2年疗效比较* 抑制： HBeAg(HBV DNA抑制：治疗核苷初治HBeAg(-)患者1年和2年疗效比较*
*对当前可靠资料的总结 – 非来自头对头研究
19
不同药物治疗核苷初治患者耐药发生率比较
Cumulative probability of resistance (%)
100 80 60 40 20 0
N=
Incidence of resistance (%)
ETV基因型耐药 HBeAg(+) 和 (-)病人
恩替卡韦以强效、 恩替卡韦以强效、低耐药 实现长期抗病毒治疗的疗效
1
乙肝病毒感染患者的疾病进展
乙肝病毒 复制 血清HBV DNA 肝脏炎症
ALT升高
疾病进展 肝衰竭
肝癌
组织学恶化 炎症坏死 肝纤维化 肝移植 死亡
肝硬化
HBV DNA复制是肝脏疾病进展的根源
Ganem D & Prince AM N Eng J Med 2004; 350: 1118–1129 Fattovich G Semin Liver Dis 2003; 23: 47–58
4
强效 低耐药 长期治疗
5
R.E.V.E.A.L.研究 R.E.V.E.A.L.研究 基线血清 血清HBV DNA水平与乙肝疾病进展的 基线血清HBV DNA水平与乙肝疾病进展的 相关风险
6
REVEAL研究：肝硬化的发生与基线病毒载量水平相关 REVEAL研究：肝硬化的发生与基线病毒载量水平相关
16
强效 低耐药 长期治疗
17
HBV耐药的临床后果 HBV耐药的临床后果
血清ALT升高 血清ALT升高 HBeAg血清转换率降低 HBeAg血清转换率降低 肝脏组织学损伤加剧 原位肝移植后乙肝复发率增加 表面抗原抗原性改变 耐药HBV的传播 耐药HBV的传播
Delaney et al (2001) Antiviral Chem Chemother. 12:1-35.
肝硬化的累计发生率 所有受试者 (N=3,582)
40 Baseline HBV DNA level, copies/ml ≥106 (n=602) 36.2%
肝硬化累计发生率 (% subjects)
30
105–<106 (n=333) 104–<105 ( n=628) 300–<104 ( n=1,150) <300 (n=869) 23.5%