神经节苷脂沉积病

神经节苷脂沉积病神经节苷脂沉积病是一组先天性脂类代谢病。

神经节苷脂广泛存在于人体各种细胞内，而以脑和神经组织中含量最高。

人脑内至少含有10种不同结构的节苷脂，GM1是最主要的一种。

每一种神经节苷脂必需经一系列水解酶的作用逐步降解，其中任何一种酶的缺陷都将造成相应脂类底物的节苷脂累积在组织中沉积，进而破坏细胞和脏器，即为神经节苷沉积病。

临床表现以中枢神经系统症状为主，其共同特点是喂养困难、生长发育迟缓、智力进行性降低、特殊面容等。

目前临床上使用的注射用单涎酸四己糖神经节苷脂钠，是外源性单涎酸四己糖神经节苷脂（GM1）能以稳定的方式与神经细胞膜结合，引起膜的功能变化。

能促进由于各种原因引起的中枢神经系统损伤的功能恢复，通过改善细胞膜酶的活性减轻神经细胞水肿，对脑血流动力学参数以及因损伤后导致脑水肿有积极的作用。

其作用机理是促进“神经重构”（包括神经细胞的生存、轴突生长和突触生长），对损伤后继发性神经退化有保护作用。

动物实验显示单唾液酸四己糖神经节苷脂可改善帕金森病所致的行为障碍。

但其禁忌症是遗传性糖脂代谢异常，如家族性黑蒙性痴呆、视网膜变性病等。

根据沉积的神经苷脂种类本组疾病可分为GM1节苷脂沉积病、GM2节苷脂沉积病和GM3节苷脂沉积病几类。

其中以GM2神经节苷脂沉积病为代表。

【发病机制】单唾液酸四己糖神经节苷脂的发病机制：神经节苷脂为神经酰胺与一个低聚糖分子和涎酸结合而组成的葡萄糖脂。

其分解途径见图1图1 神经节苷脂分解途径GM1单涎酸糖酰胺四己糖苷单涎酸糖酰胺三己糖苷GM1- β-半乳糖苷酶氨基己糖苷酶GM2GM3神经酰胺糖苷脂神经酰胺二己糖苷(乳糖苷脂)GM3- β-半乳糖苷酶Farber病Ⅴ葡萄糖酸苷神经酰胺+葡萄糖图2 不同神经节苷脂沉积病分类亚型生化缺陷酶亚型缺陷酶临床特点GM1Ⅰ型婴儿型GM1-β-半乳糖苷酶，有A、B和C 3种同工酶A、B、C均缺乏6个月内起病，进展快，有特殊外貌，喂养困难，发育迟缓，早期严重惊厥，1/2有樱桃红斑，肝脾明显肿大，2岁内夭折。

Ⅱ型幼年型B、C缺乏7~16个月起病，听觉过敏，智能发育落后并倒退，共济失调，无特殊外貌，无樱桃红斑，肝脾肿大不明显。

Ⅲ型成人型6~20岁出现症状，主要为锥体外系表现如共济失调等，构音困难，进行性智力减退，无樱桃红斑及肝脾肿大。

病情进展缓慢。

GM2Ⅰ型婴儿型氨基己糖苷酶（Hex），有A、B和S 3种同工酶Hex A缺乏，Hex B增加3~5个月内起病，进展快，智能进行性衰退，伴有失明，无特殊外貌，声光刺激敏感，惊跳，发育迟缓，早期惊厥，有樱桃红斑，无肝脾肿大。

Ⅱ型Sandhoff病Hex A、Hex B缺乏，Hex S增加急性婴儿早期型，与GM2-Ⅰ型相似，但有肝脾肿大。

少年型Hex A不完全缺乏2~6岁起病，锥体外系表现+智能进行性衰退。

成年型Hex AB变异型酶发病年龄不一，共济失调，肌张力不全，眼底正常GM3GM3-β-半乳糖苷酶Farber病神经酰胺糖苷脂酶一、GM1节苷脂沉积病GM1节苷脂沉积病是常染色体隐性遗传病。

其生化特点是由于β-半乳糖苷酶缺乏，阻断了单涎酸糖酰胺四己糖节苷脂（GM1）降解过程，致使GM1在神经细胞、内脏器官、骨组织的的溶酶体中沉积，进而破坏细胞和脏器，即为GM1神经节苷脂沉积病。

其病理过程为GM1及其衍生物蓄积于脑灰质神经元的溶酶体内，导致神经元脱失，严重脱髓鞘现象。

肝、肾细胞内也有大量GM1沉积。

其临床表现以中枢神经系统症状为主，伴有肝脾肿大。

GM1-β-半乳糖苷酶，有A、B和C 3种同工酶。

依照同工酶缺乏程度将本病分三型：Ⅰ型(婴儿型）为A、B和C均缺乏，所以病情重，进展快。

Ⅱ型（幼年型）为B和C均缺乏，其脑中β-半乳糖苷酶缺乏与Ⅰ型相似，而肝和纤维细胞中酶缺乏较Ⅰ型轻。

Ⅲ型（少年型）不明，可能为不完全酶缺乏。

【临床表现】１、G M1-Ⅰ型(婴儿型）是全身性GM1沉积病，脑和内脏都有GM1沉积物。

婴儿在出生即可有异常，病情进展迅速。

患儿常在出生后不久即发病，初起表现为全身肌张低下，喂养困难，对外界反应差。

早期即可见肝脾肿大。

外貌特殊，与粘多糖Ⅰ型相似，前额突出，鼻梁凹陷，耳位低，舌体大，人中长，面部多毛。

新生儿期即哺乳困难，反应迟钝，生长发育迟缓。

病儿不能注视，有眼球震颤，听觉过敏，拥抱反射加强。

早期即出现严重惊厥，约1/2病儿有樱桃红斑。

6个月后出现肝脾肿大，脊柱后弯，关节挛缩，爪形手。

晚期肌张力增高，去大脑强直状态，对外界反应消失。

晚期可有巨颅，但不如Tay-Sachs病严重。

多在2岁以内因继发感染死亡。

２、G M1-Ⅱ型(幼年型、晚发婴儿型）一般于7～16个月间起病，首发症状常是站姿异常，听觉过敏，惊跳反射增强，生长发育落后。

继而肌张力进行性低下，腱反射亢进，上肢运动不稳、不能独坐、独站、言语不清，走路不稳。

逐渐发展至痴呆、失语、惊厥、痉挛性四肢瘫痪。

病情进展较慢，多死于继发感染。

本型与GM1-Ⅰ型不同之处：无特殊容貌，肝、脾肿大不明显，无樱桃红斑，骨骼改变不明显。

常于3-10岁内死于继发感染。

３、G M1-Ⅲ型(少年型）少年型发病一般在4岁以后。

自6～20岁间开始出现进行性智力减退，共济失调，痉挛性瘫痪。

有的智力障碍不明显，而以不自主运动为主要表现。

其病变在基底节最重。

患者常以构音障碍和肌张力改变为初始症状，病情进展缓慢，可长达数10年，智能轻度受损，多无共济失调、肌阵挛或癫癎发作；不伴面容异常、肝脾肿大；无视网膜、角膜病变。

骨骼X片大多无特殊发现。

病情进展缓慢，一般于20-30岁左右死亡。

【诊断】本病患儿尿中可见硫酸角质素排出，外周血淋巴细胞常有空泡形成，骨骼X片有特征性改变等均有助于诊断。

确诊根据在白细胞、成纤维细胞内β-半乳糖苷酶的酶活性测定。

鉴别诊断：婴儿型应与粘多糖病、Gaucher病、Niemann-Pick病、Tay-Sachs病鉴别。

【治疗】本病无特殊治疗。

二、G M2节苷脂沉积病GM2神经节苷脂沉积病是常染色体隐性遗传病，伴完全外显率。

生化缺陷是氨基已糖胺酶（hexosaminidase，Hex）缺乏，导致GM2分子所结合的N-乙酰半乳糖（NANA）不能被水解脱离，造成GM2降解障碍而沉积在体内，出现一系列临床症状。

临床特点以进行性智力和运动功能障碍伴异常惊跳反应、眼底樱桃红斑、视力减退等。

GM2神经节苷脂沉积病婴儿型最初由英国眼科学者Tay和美国Sachs所描述，故又称Tay-Sachs病，即GM2—婴儿型，也曾经称为家族性黑朦痴呆。

晚发婴儿型患儿通常在生后第2年起病，临床表现类似婴儿型。

【病理和发病机制】Hex酶有A、B和S三种同工酶。

Hex-A有α和β两个亚基，Hex-B为ββ二聚体亚基。

Hex-A和Hex-B均能水解糖蛋白和糖脂，GM2只能被Hex-A水解，且需依赖GM2激活蛋白（GM2A基因）参与。

因此，Hex-A、Hex-B、GM2A任一种基因突变，均可导致GM2神经节苷脂沉积病。

依据其不同酶缺陷，GM2神经节苷脂沉积病分为四型。

GM2—Ⅰ型为Hex-A缺乏，Hex-B代偿性增加，犹太人多见。

GM2—Ⅰ型酶基因定位于15q22-25，携带频率约3%；GM2—Ⅱ型为Hex-A和Hex-B均缺乏，Hex-S 增加。

GM2—Ⅱ型基因定位于5q13，无人种差异；GM2—Ⅲ型为Hex-A部分缺乏。

【参考文献：侯琳，Ohno Kousaku，等．GM2神经节苷脂沉积病发病的分子机理研究[J]．中华医学遗传学杂志，2008.23(7)：540—541】主要病理改变见于中枢神经系统，显微镜下见广泛的神经元脂质沉积，脑神经元呈球形肿胀和脂肪变性，神经元脱失，广泛脱髓鞘；电镜下可见膜状胞浆小体（MCB），呈圆形膜样分层结构，包围着颗粒状的核心，内容物为GM2、磷脂、胆固醇。

还可见指纹状脂褐质小体。

脑体积正常或增大，晚期脑组织萎缩。

眼底黄斑周围神经节细胞内有脂质沉积，出现樱桃红斑。

【参考文献：1、实用儿科学。

2、马秀伟，蒲利华，张月华，等.GM2神经节苷脂沉积症的临床特征及诊断.实用儿科临床杂志，2008.7（23）：539-540】【临床表现】Ⅰ型，又称婴儿型、Tay-Sachs病、家族性黑朦性痴呆（一）GM2—本型为GM神经节苷脂沉积病最多见类型，起病早，病情发展快，但出生时可表现正常，常于3-5个月发病。

1、运动行为发育倒退：往往以对声光刺激敏感出现惊跳，易激惹及肌肉跳动症状为首发症状。

6个月后出现肌张力降低，抬头无力，躯干控制能力倒退，痉挛性瘫痪，甚至角弓反张。

高声调啼哭，不易安抚，语言能力倒退甚至不会说话。

对外界刺激从反应过度到无反应。

2、抽搐及脑电图：6个月到1岁就可以出现各型癫痫发作，2岁后抽搐发作频度和强度逐渐增加。

无抽搐发作前ECG往往正常，晚期出现阵发性高幅慢波伴有多相棘波暴发，末期仅有低幅慢波活动。

3、视力和听力：小儿病后3~4个月病情进展迅速，眼底出现樱桃红斑，视力减退，有不协调的眼球震颤，注意力减弱，常在1岁左右发展为全盲或皮质盲。

进行性听力减退至耳聋。

4、其他：头围早期增大，晚期不增。

肝脾不大。

易继发感染。

往往5岁前夭折。

（二）GM2—Ⅱ型，又称Sandhoff病GM2—Ⅱ型为急性婴儿早期型，发病年龄和病情进展与GM2—Ⅰ型相似，主要不同点为GM2—Ⅰ型表现伴有肝脾肿大。

因为Hex-A有α和β两个亚基，Hex-B为ββ二聚体亚基。

α亚基只影响Hex-A活性，β亚基对Hex-A和Hex-B均有影响。

Hex-A酶缺陷导致的90%的GM2沉积，仅有少量的GM2亚型，主要沉积在神经系统组织中。

Hex-B酶缺陷导致的GM2和GM2亚型（红细胞糖苷脂）均有沉积，以神经系统为重，在肝、脾、肾组织中均有沉积。

(三)GM2-Ⅲ型，少年型GM2-Ⅲ型生化缺陷可能为不完全性酶缺陷，起病较迟，多在2~6岁发病，病情进展较缓慢。

以锥体外系症状开始，运动共济失调、舞蹈样动作、手足徐动、肌张力不全。

逐渐出现痉挛性瘫痪、吞咽困难、言语不清、构音障碍、动眼神经麻痹、去大脑强直麻痹、视力丧失等；智力发展迟滞且倒退；很少有樱桃红斑，但有视网膜色素沉着；抽搐发作少见或轻度惊厥，巨脑少见。

多于15岁前死亡。

(四)成年型GM2神经节苷脂沉积病本型起病年龄或早至儿童期，或晚至成年期，均有共济失调表现，眼底正常，肌张力低下，痉挛性瘫痪等。

起病早者可伴有轻度智力低下，往往无抽搐。

起病晚者可有精神症状，眼震颤，眼肌麻痹等症状。

辅助检查：脑电图(EEG)：婴儿型发病后常有癫痫波及高峰节律紊乱；少年型偶有癫痫波，常表现为弥漫异常；成年型可为正常或弥漫慢波。

脑干听觉诱发电位（BAEP）：各型均有形态和潜伏期异常。

头颅CT/MRI：晚期可有脑萎缩。