肺癌化疗进展

TKI同步联合 化疗
PFS：10~11月
+？月
NEJ005研究设计
吉非替尼(每日) 吉非替尼(每日) 同期联合 培美曲塞(Q3w)
•非鳞NSCLC •一线治疗 •IIIB/Ⅳ期 •20-75岁 •具有EGFR敏 感突变 •ECOG PS 0-1
N=80
同期联合 培美曲塞+卡铂
R
(4-6个周期，Q3w)
•
•
主要内容
• 精准医学时代---化疗的地位与作用
• 晚期肺鳞癌一线化疗进展 • 化疗与靶向联合治疗进展
• 化疗联合抗血管生成药物治疗进展
• 化疗与免疫联合治疗进展
对于EGFR突变阳性患者，一线治疗优化策略： 化疗联合EGFR-TKI
TKI单药 治疗 （一代 TKI）
TKI为基 础 联合化 疗
TKI与化疗交 替/序贯
0.6
0.4
Patients receiving EGFR TKI and chemo vs patients receiving chemo only p=0.0001 Patients receiving EGFR TKI only vs patients receiving chemo only p=0.057
PD
吉非替尼(8周，每日)
序贯 培美曲塞+卡铂 (2个周期，Q3w) 吉非替尼(8周，每日) 序贯 培美曲塞 (2个周期，Q3w)
主要终点：PFS 次要终点： OS，缓解率，安全性 分层因素：性别，临床分期
1:1 对照组（CD）： 顺铂:75 mg/m², d1 or d1-3 多西他赛:75 mg/m²,d1 q3w, 4 cycles N=145
主要终点：PFS 次要终点: ORR, TTP，AE
分层因素: 性别 分期 ECOG PS
病例分布
筛选评估
随机 (N=286)
奈达铂组 （ND） (N=142)
多西他赛(D) 60mg/m2 d1 顺铂(C) 80mg/m2 d1 Q3w, 4-6 周期 N=175
主要终点：总体生存 次要终点：无进展生存，反应率，不良事件
Shukuya T. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(15S):423s, Abstract 8004.
ND(N=141) (%)
任何级别AE 血液学毒性 白细胞减少 中性粒细胞减少 血小板减少 贫血 非血液学毒性 恶性／呕吐 肝转氨酶升高 血清肌酐升高 神经病变 56.0 53.2 19.1 36.9 29.1 14.9 3.5 1.4 ≥3级AE 17.7 27.0 2.8* 2.8 0 1.4 0 0
0.2
0 0
Log-rank p value <0.0001
5
10
15
20
25
30
35பைடு நூலகம்
40
Time (months)
*Chemo only, no EGFR TKI: patients from the GC arm who had no further treatment (n=16) or further chemotherapy (n=5) ‡EGFR TKI only, no chemo: patients from the erlotinib arm who are still on treatment (n=7), had no further treatment (n=25) and who were re-challenged (n=1) §EGFR TKI and chemo: patients from the erlotinib arm who switched to chemo (n=43), patients from the GC arm who switched to erlotinib in any line (n=51)
分期
Favours ND
Favours CD
最佳疗效分析：ORR奈达铂组显著优于顺铂组
奈达铂组（ND） (n = 133)
完全缓解, n (%) 部分缓解, n (%) 疾病稳定, n (%) 疾病进展, n (%) 总体缓解率, n (%) 95%CI 疾病控制率, n (%) 95% CI 1 (0.7) 67 (50.4) 58 (43.6) 7 (5.3) 68 (51.13) 42.32–59.89 126 (94.74) 89.46–97.86
顺铂组（CD） (n = 128)
0 (0) 48 (37.5) 56 (43.8) 24 (18.7) 48 (37.5) 29.1–46.49 104 (81.25) 73.4–87.6
P
0.0024
0.0025
安全性分析：不良事件发生率比较
总体不良事件发生率，组间比较
结果显示：总体不良事件发生率和≥ 3级不良事件发生率，顺铂组均显著 高于奈达铂组。
（2）结果显示：PPS集，PFS组间有显著性差异 （P=0.0392）
median (mon.) N: 4.63; C: 4.27
PPS集：符合方案集
PFS亚组分析
亚组分析显示：奈达铂组与顺铂组相比较，风险比<１。使用捷 佰舒联合多西他赛（ND）方案，受试者PFS更多收益。
男性 性别 女性 IIIB IV 0 ECOG PS 1
其他的分子亚型
腺癌
2015: 达拉菲尼 +/–曲美 替尼 治疗存在BRAFV600E 的 肺癌患者
Lancet Oncol 2016; 17 e347–62
对于驱动基因阴性的患者，化疗是主要的治疗策略
对于驱动基因阴性的患者，化疗是主要的治疗策略
EGFR基因突变阳性患者也不应错失化疗
OPTIMAL研究OS分析
WJOG5208L：奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一 线治疗优先选择
13.6个月 11.4个月 p=0.037
Shukuya T. Journal of Clinical Oncology. 2015;33(15S):423s, Abstract 8004.
捷佰舒®（注射用奈达铂）联合多西他赛与顺铂联合 多西他赛一线治疗 晚期肺鳞癌III期临床研究（JUST ）
晚期非小细胞肺癌化疗新进展
主要内容
• 精准医学时代---化疗的地位与作用
• 晚期肺鳞癌一线化疗进展 • 化疗联合靶向治疗进展
• 化疗联合抗血管生成药物治疗进展
• 化疗联合免疫治疗进展
肿瘤治疗的演变
临床肿瘤学 以疾病为指 导的治疗 病理肿瘤学 以病理为指 导的治疗
现 在 分子肿瘤学 以分子检测为 指导的治疗
1例 治疗前退出 - 此例为方案违背
顺铂组（CD） (N=144)
5例治疗前退出 - 5例撤回知情同意
11例 第一次评估前退出 - 2例未如期随访 - 3例症状加重 - 1例方案违背 - 5例撤回知情同意
141 例接受治疗 (ITT 全数据分析集)
139 例接受治疗 (ITT 全数据分析集)
130 例 (PPS 符合方案分析集)
2006: 贝伐单抗和化疗治疗 非鳞癌患者
EGFR
2015: Osimertinib治疗 EGFR突变阳性TKI耐药后 T790M突变阳性的肺癌患 者* 2015: Alectinib治疗不能耐 受克唑替尼或耐药的ALK阳 性的肺癌患者 2016: 克唑替尼治 疗ROS1阳性肺癌患 者
ALK
2011: 克唑替尼治疗ALK阳 性的肺癌患者
126 例 (PPS 符合方案分析集)
13例 第一次评估前退出 - 4例未如期随访 - 2例症状加重 - 4例撤回知情同意 - 3例PI决定退出
主要研究终点：PFS
（1）结果显示：ITT集，PFS组间无显著性差异 （P=0.0564）
median (mon.) N: 4.63; C: 4.23
ITT集：意向性分析
化疗是分子靶向药物耐药后的可靠治疗手段
IMPRE SS
我们对耐药机制的了解还 远未完善
Garraway, J. Clin. Oncol. 2013 2014 ESMO. Abs. LBA2
主要内容
• 精准医学时代---化疗的地位与作用
• 晚期肺鳞癌一线化疗进展 • 化疗与靶向联合治疗进展
• 化疗联合抗血管生成药物治疗进展
• 化疗与免疫联合治疗进展
WJOG5208L：奈达铂联合多西他赛是晚期肺鳞癌一 线治疗优先选择 研究设计
未接受化疗者 PS 0-1 20-74岁 IIIB/IV期或复发SqLC 1:1
分层因素： 分期 (IIIB, IV或复发) 性别 习惯
多西他赛(D) 60mg/m2 d1 奈达铂(N) 100mg/m2 d1 Q3w, 4-6 周期 N=175
鳞癌
2001: 铂类为基础 的化疗
2015: Nivolumab 2015: Necitumumab联 合吉西他滨/顺铂治疗肺 鳞癌
2016: 阿法替 尼
2001
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
2015
2016
2001: 铂类为基础 的化疗
2008: 培美曲塞/顺铂治疗非鳞 癌患者
陆舜
2017年10月16日，WCLC，日本横滨
Presented By Shun Lu at WCLC, 2017
研究设计
多中心（12个），开放，随机，III期临床研究
初治原发性肺鳞癌 PS: 0-1分 年龄: 18-75岁 分期: IIIb-IV期 或 术后复 发病例 N=290
试验组（ND）： 捷佰舒: 80 mg/m², d1 多西他赛:75 mg/m²,d1 q3w, 4 cycles N=145
2015: Pembrolizumab治 疗PD-L1阳性的肺 癌患者 2009: 厄罗替尼治疗EGFR 突变阳性的肺癌患 者 2013: 阿法替尼治疗EGFR突 变阳性的肺癌患者 2014: Certinib 治疗不能耐 受克唑替尼或耐药的ALK阳 性的肺癌患者
2015: Nivolumab治疗非鳞 癌患者
JUST研究小结
• • 更多受试者从捷佰舒联合多西他赛方案中PFS获益，尽 管在ITT数集中没显示出统计学差异（Ｐ＝0.056）。 受试者更耐受捷佰舒联合多西他赛方案，这与该组受试 者较少发生３度以上AEs有关。耐受性的提高是否与 PFS受益相关值得进一步探讨。 两组不良反应发生谱有区别。较日本方案相比较，奈达 铂80mg/m2剂量有助于降低3度以上血小板减少的发 生风险。 捷佰舒联合多西他赛方案可以成为初治晚期或术后复发 肺鳞癌的一种新的治疗选择。
精准医学
选择少： 手术，放疗，化 疗
肺癌： 培美曲塞治疗非 鳞非小细胞肺癌
靶向可作用基因变异
Presented By Enriqueta Felip at 2015 ELCC
晚期肺癌主要组织学类型的重要治疗进展
化疗 靶向治疗 免疫治疗 小细胞癌
1980s: 依托泊苷和 顺铂 2006: 伊立替康和 顺铂 2007: 拓扑替康
ND(N=141) (%) 总体AEs ≥ 3级AEs 111（78.7%） 46（28.4%）
CD (N=139) (%) 125（89.9%） 62（44.6%）
P 0.009 0.039
主要不良事件发生率，组间比较
结果显示： ≥3级的血小板减少，奈达铂组显著高于顺铂组（2.8% Vs 2.2%）；≥3级的贫血，恶性/呕吐，血清肌酐水平升高，顺铂组显著高于 奈达铂组。
CD (N=139) (%)
任何级别AE 59.7 58.3 10.8 49.6* 59* 9.4 9.4* 2.2 ≥3级AE 25.2 35.3 2.2 5.8* 5.0* 0.7 0.7* 0
* P< 0.05
治疗周期数，组间比较
结果显示：更多的患者耐受捷佰舒联合多西他赛方案，组间比较有显著性 差异。 奈达铂组 (n = 141)（%） 接受化疗的 周期数 1 2 3 4 均数 6 (4%) 10 (7%) 8 (6%) 117 (83%) 3.7±0.79 10 (7%) 28 (20%) 8 (6%) 93 (67%) 3.3±1.03 0.0015 顺铂组 (n = 139)（%） P
1.0
单用化疗组 n 2 1 3 3 Even ts n (%) 17 (81) 22 (67) Media n (mont hs) 11.70 95% CI 7.29– 22.87 16.62– 28.32
0.8 OS probability
单用TKI组 20.67 化疗联合TKI 9 50 组 4 (53) 30.39 25.99–NR