生物制品稳定性研究技术指导原则
生物制品稳定性研究技术指导原则
生物制品稳定性研究技术指导原则一、前言稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。
为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。
长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。
加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。
长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。
（一）样品研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。
各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。
研究用成品应来自不同批次原液。
成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。
2020版药典原料药物与制剂稳定性试验指导原则
2020版药典原料药物与制剂稳定性试验指导原则9001原料药物与制剂稳住性试验指导原则稳左性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律, 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳左性试验的基本要求是:（1）稳左性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。
生物制品应直接使用3个批次。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
（2）原料药物供试品应是一龙规模生产的。
供试品虽相当于制剂稳泄性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线.方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，英处方与工艺应与大生产一致。
每批放大试验的规模，至少是中试规模。
大体积包装的制剂，如静脉输液等，每批放大规模的数量通常应为0项试验所需总量的10倍。
特姝品种、特姝剂型所需数量，根拯情况另左。
（3）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与拟上市产品一致。
（4）研究药物稳左性，要采用专属性强、准确.精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检査方法，并对方法进行验证，以保证药物稳泄性试验结果的可靠性。
在稳立性试验中，应重视降解产物的检查。
（5）若放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时.对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
（6）对包装在有通透性容器内的药物制剂应当考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失。
（7）制剂质量的〃显著变化〃通常疋义为：①含量与初始值相差5%：或釆用生物或免疫法测左时效价不符合规定。
②降解产物超过标准限度要求。
③外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性.粘结、硬度、每掀剂量）等不符合标准要求。
④ pH值不符合规定。
⑤12个制剂单位的溶出度不符合标准的规定。
中国药典2020年版稳定性试验指导原则征求意见稿
9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。
生物制品应直接使用3个批次。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
（2）原料药物供试品应是一定规模生产的。
供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应通常为100 000片，胶囊剂至少应为100 000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
（5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
（7）对包装在非渗透容器内的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，其稳定性研究可在任何湿度下进行。
制剂质量的“显著变化”通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；②任何降解产物超过标准限度要求；③外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量等）不符合标准要求。
中国药典 版稳定性试验指导原则征求意见稿
9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。
生物制品应直接使用3个批次。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
（2）原料药物供试品应是一定规模生产的。
供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，片剂至少应通常为100 000片，胶囊剂至少应为100 000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少应为各项试验所需总量的10倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
（4）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
（5)研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
（6）由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
（7）对包装在非渗透容器内的药物制剂可不考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失，其稳定性研究可在任何湿度下进行。
制剂质量的“显著变化”通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定；②任何降解产物超过标准限度要求；③外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性、粘结、硬度、每揿剂量等）不符合标准要求。
生物制品稳定性管理规程
生物制品稳定性管理规程1 目的建立生物制品稳定性管理规程，为项目提供稳定性数据。
2 范围适用于本实验室生物制品稳定性研究的管理。
3 定义中间物（Intermediate）：制备过程中形成的、为下一步工艺所用的物质，不包括原液。
有效期（Expiry date or shelf-life date）：生物制品可供正常使用的最大有效期限（天数、月数或年数）。
有效期是根据生物制品稳定性研究确定的。
保存期（Storage period）：原液和中间物等在适宜的储存条件下可存放的时间。
长期稳定性研究（long term testing）：生物制品实际贮存条件下开展的稳定性研究，用于制定生物制品有效期（保存期）。
加速稳定性研究（accelerated testing）：高于生物制品实际贮存温度条件下的稳定性研究。
强制降解试验（stress testing）：在较剧烈的环境因素下进行的研究，如温度、光照、震动、反复冻融、氧化等。
4 职责课题组负责人负责执行本文件。
5 程序5.1 原则5.1.1 开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或策略，包括研究方法、研究样品、研究条件、研究时间、结果分析等方面。
5.1.2 稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究或强制降解试验条件的研究。
长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。
加速和强制降解试验条件研究可用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持数据。
5.1.3 稳定性研究过程中采用的方法应经过验证，检测过程中需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。
5.1.4 稳定性研究设计时还应考虑各个环节中间物贮存的时间对终生物制品稳定性的影响。
5.2 研究样品要求5.2.1 稳定性研究的样品数量至少为三批。
各个阶段稳定性研究应具有代表性，批量应满足稳定性研究的需要。
ICH技术指导原则概述
三、组织机构
ICH由指导委员会、专家工作组和秘书处组成 。 指导委员会共有14名成员，由六个参加单位和IFPMA 各派两名代表组成。指导委员会主要领导ICH会议并协调 工作进展。每年召开2-3次会议，分别由主办国管理部门 的代表主持会议，三个观察员组织可分别排1名代表列席 指导委员会会议。指导委员会对2和4两个关键阶段进行讨 论，做出决定。 专家工作组是指导委员会的技术顾问，六个主办单位 对每个起草文件的专题派若干专家参加，其中一名任专题 组长，负责该专题的工作。 秘书处设在日内瓦IFPMA总部。主要负责指导委员会 及专家工作组会议的准备工作和有关文件的起草，并负责 与各组的协调员联系，以保证将讨论的文件按时发送到有 关人员。
Q3C 杂质：残留溶剂的指导原则
该指导原则旨在推荐在保证患者安全的药物 中残留溶剂可接收量。建议使用低毒的溶剂，提 出了一些残留溶剂毒理学上的可接受水平。 药物的残留溶剂在此定义为在原料药或赋形 剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用 的、用现行的生产技术不能完全除尽的有机挥发 性化合物。
Q3C（M） 杂质：残留溶剂N-甲基吡 咯烷酮（NMP）的日允许接触剂量
NMP产业集团申请改为三类溶剂，后来 EWG成员又提供能够得出更低PDE的资料及 评价，仍为二类溶剂。
Q3C（M） 杂质：残留溶剂四氢 呋喃的日允许接触剂量
THF以前的PDE大于50mg/天），放在3 类，现在计算为7.2mg/天，应该为2类。
Q3D 杂质：金属杂质的指导原则
该指导原则的目的是为原料药及制剂中 金属杂质的定性及定量提供限度及依据。 该指导原则和前面的杂质指导原则一样， 对金属杂质进行了分类。目前还只进行到了 第一步，需要进一步的讨论，直至实施。
根据长期试验数据来定
生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)
附件生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）一、前言稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。
为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。
长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。
加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。
长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。
（一）样品研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。
各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。
研究用成品应来自不同批次原液。
成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。
ICH Q5C(R4)生物技术产品和生物制品的稳定性试验
• 当原液贮藏期要求大于6个月时，申报时需提供至少6个月的稳定 性试验资料；当原液贮藏期要求小于6个月时，最初申报所需的 最短稳定性资料将依不同的原液而定。
• 在向管理机构申报全套资料时，如果稳定性研究数据来源于试生 产规模所生产的原液，则申报者应承诺在获得批准后，对最初3 批规模化生产的原液进行长期稳定性试验。
1.稳定性试验批的选择
——1.1 原液
原液的代表性
1. 进行稳定性试验的原液的质量应能代表用于临床前研究、临床研 究以及规模化生产制品的质量。
2. 试生产规模生产原液的生产工艺和贮存条件应与规模化生产相同。 3. 进行稳定性试验的原料应贮藏在能充分代表其规模化生产所使用
的真实容器中，也可将用于稳定性试验的原液置于较小容器中， 但这些容器应与规模化生产所用容器的材料及封口的方式相同。
• 研究中需明确同一制剂中样品的不同之处，如不同的批号、规格、大小 不同的同种容器/闭塞物，在某些情况可能容器/闭塞系统也不尽相同。
• 矩阵化设计不适用于其不同之处会影响稳定性的样品，如不同浓度、不 同容器/闭塞物。因为在这些情况中，不能证实在贮存条件下，存在差 异样品的稳定性表现是一致的。
1.稳定性试验批的选择
Q Q5C(R4) 生物技术产品和生物制 品的稳定性试验
目录
引言2.XXXXXX
由ICH三方协调制定的“新药原料及制剂稳定性试验”的指 导原则总体上适用于生物技术产品及生物制品。然而，生物技术 产品及生物制品有其明显的特点，因此，在设计实验方案，确证 在预期的贮藏期内制品的稳定性时，需要考虑这些特点。
• 当贮藏期要求大于6个月时，申报时需至少提供6个月的稳定性试 验资料；当贮藏期要求小于6个月时，最初申报所需的最短稳定 性资料将依不同的制剂而定。
原料药物与制剂稳定性试验指导原则
原料药物与制剂稳定性试验指导原则稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳定性试验的基本要求是：（1）稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1 批原料药物或1 批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2 个批次样品。
生物制品应直接使用3 个批次。
加速试验与长期试验要求用3 批供试品进行。
（2）原料药物供试品应是一定规模生产的。
供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
药物制剂如片剂、胶囊剂，每批放大试验的规模，至少是中试规模批次。
片剂至少应通常为100000片，胶囊剂至少应为100000粒。
大体积包装的制剂如静脉输液等，每批放大规模的数量至少通常应为各项试验所需总量的10 倍。
特殊品种、特殊剂型所需数量，根据情况另定。
（3）供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
加速试验与长期试验所用供试品的包装应与拟上市产品一致。
（4) 研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性试验结果的可靠性。
（5) 在稳定性试验中，应重视降解产物的检查。
若由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的 3 批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
（6）对包装在有通透性容器内的药物制剂应当考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失。
（7）制剂质量的“显著变化”通常定义为：①含量与初始值相差5%；或采用生物或免疫法测定时效价不符合规定。
；②任何降解产物超过标准限度要求。
ICH技术指导原则概述
精品课件
三、组织机构
ICH由指导委员会、专家工作组和秘书处组成 。
指导委员会共有14名成员，由六个参加单位和IFPMA 各派两名代表组成。指导委员会主要领导ICH会议并协调 工作进展。每年召开2-3次会议，分别由主办国管理部门 的代表主持会议，三个观察员组织可分别排1名代表列席 指导委员会会议。指导委员会对2和4两个关键阶段进行讨 论，做出决定。
由ICH协调制定的“新原料药和制剂稳 定性试验”的指导原则总体上适用于生物技术 /生物制品。然而，生物技术/生物制品确有其 明显的特点，因此在设计实验方案，确证在预 期的贮藏期内制品的稳定性时，需要考虑这些 特点。
精品课件
Q5D 用于生物技术/生物制品生产的 细胞基质的来源和鉴定
该指导原则的目的是对用于生物技术/生 物制品中的人或动物细胞系和微生物细胞系以及 用于生产的细胞库自制备和鉴定建立标准提供指 导。该文件还提供了在这些领域里申请产品上市 应上报哪些资料的建议。
精品课件
Q1A新原料药和制剂的稳定性试验
稳定性试验的目的：提供原料药或制剂在各 种环境因素如温度、湿度和光等条件的影响下， 其质量随时间变化的情况，并由此建立原料药和 再试验期或制剂的货架寿命期以及推荐的储存条 件。
原料药：强制破坏试验、批的选择、包装容器 、规范、试验频率、放置条件、稳定性承诺、评价 、说明书/标签。
精品课件
ICH 指导原则：质量
稳定性
验证
杂质
药典
生物技术
GMP
标准
药品研发
风险管理
生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)
附件生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）一、前言稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。
为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。
长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。
加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。
长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。
（一）样品研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。
各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。
研究用成品应来自不同批次原液。
成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。
稳定性试验指导原则
化学药物制剂研究基本技术指导原则
一、药物制剂研究的基本内容 1、剂型的选择 2、处方研究 3、制备工艺 4、包装材料的选择 5、质量研究与稳定性研究 强调是一个不断完善的过程（临床、生产）
二、处方研究
（一）原料药
1、理化性质 2、生物学性质 3、相容性研究（包括药物与辅料及药物与 药
本例有效期为25.5日
参考：药剂学第四版 第五章 ③统计分析要求 以上统计分析具体计算方法2005版已删去
药剂学 第四版 药物稳定性 用时间与y、y’、y’-z、y’+z作图，得图5-7， 从
标本量90%处划一条直线与置信区间下界线相 交，
自交点作垂线于时间轴相交处，即为有效期，本
例有效期为25.5个月。
运输、保存过程中遇到暂短的超常条件（中
心）
2、包装在半透性容器的药物制试（如软袋 装
注射液、塑料瓶装滴眼液，滴鼻液等40℃±2℃）
3、需要冷冻保存的药品可不进行加速试验
（中心）
4、加速条例不变均一致
六、长期试验
1、目的，除为有效期制订提供依据外，还可
考察运输、保存、使用过程中稳定性（中心）
2、增加国际气候带
物）用影响因素试验方法研究
（二）辅料
1、药物与辅料相容性研究 主药：辅料=1：5； 主药：辅料=20：
1 用影响因素实验方法研究
2、辅料的理化性质与合理用量范围 不常用的辅料需进行必要的药理毒理试验， 改变经药途径的辅料，证明其安全性
（三）处方设计 （四）处方筛选与优化
如与已上市产品的处方主药、辅料、规格、用 量一致则以已有处方的依据。
96.8 96.0 46
97.66 96.04 96.02 95.08
2020版药典原料药物与制剂稳定性试验指导原则
2020版药典原料药物与制剂稳定性试验指导原则9001原料药物与制剂稳住性试验指导原则稳左性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律, 为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
稳左性试验的基本要求是:（1）稳左性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。
影响因素试验用1批原料药物或1批制剂进行；如果试验结果不明确，则应加试2个批次样品。
生物制品应直接使用3个批次。
加速试验与长期试验要求用3批供试品进行。
（2）原料药物供试品应是一龙规模生产的。
供试品虽相当于制剂稳泄性试验所要求的批量，原料药物合成工艺路线.方法、步骤应与大生产一致。
药物制剂供试品应是放大试验的产品，英处方与工艺应与大生产一致。
每批放大试验的规模，至少是中试规模。
大体积包装的制剂，如静脉输液等，每批放大规模的数量通常应为0项试验所需总量的10倍。
特姝品种、特姝剂型所需数量，根拯情况另左。
（3）加速试验与长期试验所用供试品的包装应与拟上市产品一致。
（4）研究药物稳左性，要采用专属性强、准确.精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检査方法，并对方法进行验证，以保证药物稳泄性试验结果的可靠性。
在稳立性试验中，应重视降解产物的检查。
（5）若放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时.对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
（6）对包装在有通透性容器内的药物制剂应当考虑药物的湿敏感性或可能的溶剂损失。
（7）制剂质量的〃显著变化〃通常疋义为：①含量与初始值相差5%：或釆用生物或免疫法测左时效价不符合规定。
②降解产物超过标准限度要求。
③外观、物理常数、功能试验（如颜色、相分离、再分散性.粘结、硬度、每掀剂量）等不符合标准要求。
④ pH值不符合规定。
⑤12个制剂单位的溶出度不符合标准的规定。
生物制品验证指导原则
生物制品验证指导原则英文回答：The principles for validating biological products are essential to ensure their safety, efficacy, and quality. As a regulatory professional in the biopharmaceutical industry, I have extensive experience in following these guidelines. Let me share with you some of the key principles for validating biological products.Firstly, it is crucial to establish a comprehensive validation plan that outlines the specific requirements and objectives of the validation process. This plan should include the scope of the validation, the acceptancecriteria, and the testing methods to be employed. For example, when validating a new vaccine, the plan would outline the necessary tests to assess its efficacy, such as immunogenicity studies in animal models and clinical trials in humans.Secondly, a risk-based approach should be adopted when designing the validation studies. This means that the level of validation required should be proportional to the potential risks associated with the product. For instance, if a biological product is intended for use in critically ill patients, more extensive validation studies may be necessary to ensure its safety and efficacy. On the other hand, if a product is classified as low-risk, a simplified validation approach may be appropriate.Thirdly, validation studies should be conducted using appropriate and validated methods. This ensures that the results obtained are accurate and reliable. For example, when validating the manufacturing process of a monoclonal antibody, analytical methods such as high-performanceliquid chromatography (HPLC) should be used to assess the product's purity and potency.Furthermore, it is important to establish a robust system for documenting and reporting the validation activities. This includes maintaining detailed records of all validation experiments, including the protocols, rawdata, and analysis reports. These records serve as evidence of compliance with regulatory requirements and can be reviewed by regulatory authorities during inspections.Lastly, validation is an ongoing process that should be periodically reviewed and updated as necessary. This is particularly important for biological products due to their inherent complexity and variability. For example, if a manufacturing process undergoes any changes, the validation studies should be repeated to ensure that the product remains safe and effective.中文回答：生物制品验证的原则对于确保其安全性、疗效和质量至关重要。
Q5c生物技术／生物制品质量：生物技术／生物制品稳定性试验
生物技术／生物制品质量：生物技术／生物制品稳定性试验1．引言由ICH 三方协调制定的“新药原料及制剂稳定性试验”(1993 年10 月27 日)的指导原则总体上适用于生物技术产品及生物制品。
然而，生物技术产品及生物制品确有其明显的特点，因此，在设计实验方案，确证在预期的贮藏期内制品的稳定性时，需要考虑这些特点。
由于这类制品的活性成分一般是蛋白质和/ 或多肽，因此，维持其分子构型，从而保持其生物活性取决于共价键和非共价键的作用力。
这些制剂对诸如温度变化、氧化、光照、离子含量及切割力等环境因素较为敏感，为保持其生物活性，避免降解，必须严格规定其贮藏条件。
稳定性的评价可能需要采用复杂的分析方法。
生物活性测定是稳定性研究的关键内容之一。
在制品纯度和分子特性允许的情况下，用适当的理化、生化和免疫化学的方法分析分子实体及定量检测降解产物也是稳定性研究的一部分。
申报者应根据以上所述的这些概念，提供能支持生物技术产品及生物制品稳定性的数据，同时还应考虑到许多外部条例亦会影响产品的效价、纯度和质量。
应根据长期、真实时间、真实条件的稳定性研究的初步数据制定原材料和制剂的贮藏期。
由此可见，合适的长期稳定性研究是成功开发上市产品的关键。
本文旨在指导申报者在产品上市申请时应提供的各类稳定性研究资料。
申报者还应认识到，稳定性数据在审评过程中需不断更新。
2 ．附件的范围本附件适用于明确的蛋白质、多肤及其衍生物和含有这些衍生物的制剂以及从组织、体液、细胞培养物中分离或是用DNA重组技术生产的产品。
因此，该文件涵盖了以下品种的稳定性资料的研究和申报：细胞因子类(干扰素、白介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子)、促红细胞生成素、纤溶酶原激活素、血浆因子、生长激素和生长因子、胰岛素、单克隆抗体和由明确的蛋白质和多肤构成的疫苗。
本指导原则的下列章节，在与药品管理机构协商后，还可用于其他类制品，如传统疫苗；但不包括抗生素、变态原提取物、肝素、维生素、全血或血细胞成分。
生物制品稳定性研究技术指导原则(试行)
附件生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）一、前言稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。
为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。
长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。
加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。
长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。
（一）样品研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。
各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。
研究用成品应来自不同批次原液。
成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际应用相同的材质或材料的容器和密封系统。
兽用生物制品实验室安全试验技术指导原则
兽用生物制品实验室安全试验技术指导原则1 目的为兽用生物制品实验室安全试验研究提供原则性指导。
2 背景兽用生物制品的安全性是考察其质量的最重要指标之一。
《兽药注册办法》中对兽用生物制品的实验室安全试验项目进行了详细规定。
3 基本要求3.1 实验室及动物实验室的生物安全条件应符合国家有关实验室生物安全标准。
3.2 实验动物的要求实验室安全试验中所用实验动物应是普通级或清洁级易感动物，必要时应使用SPF级动物。
禽类制品的实验室安全试验多使用本动物，其它制品的实验室安全试验中除使用靶动物外，还须用敏感的小型实验动物（如啮齿类）进行试验。
试验中应使用敏感性最高的品系。
应使用最小使用日龄的动物进行试验。
每批制品的实验室安全试验中所用动物应不少于10只（头），来源困难或经济价值高的动物应不少于5只（头），鱼、虾应不少于50尾。
3.3 对制品的要求实验室安全试验中所用实验室制品的生产用菌（毒、虫）种、制品组成和配方等，应与规模化生产的产品相同。
试验性产品应经过必要的检验，且结果须符合要求。
试验性产品中主要成分的含量应不低于规模化生产时的出厂标准。
3.4 试验设计在试验开始前，必须制定详细的实验室安全试验方案，其内容应包括受试制品的种类，试验开始和结束的日期，试验动物的年龄、品种、性别等特征，制品的配方，对照组的设置，每组动物的数量，实验动物来源、圈舍、试验管理和观察方式，结果的判定方法及标准等。
4 实验室安全试验的内容和方法4.1 一次单剂量接种的安全试验按照推荐的接种途径，用适宜日龄的靶动物,接种1个剂量，至少观察2周。
评估指标应包括临床症状、体温、局部炎症、组织病变等。
对于可用于多种动物的生物制品，应该用各种靶动物进行安全试验。
4.2 单剂量重复接种安全试验对可能进行多次接种的生物制品，均须进行该试验。
按照4.1项进行，但在第1次接种后2周，以相同方法再接种一次，再次接种后应继续观察至少2周。
4.3 一次超剂量接种的安全试验按照4.1项进行，但接种剂量为免疫剂量的数倍至一百倍不等。
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附件
生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）
一、前言
稳定性研究是贯穿于整个药品研发阶段和支持药品上市及上市后研究的重要内容,是产品有效期设定的依据，可以用于对产品生产工艺、制剂处方、包装材料选择合理性的判断，同时也是产品质量标准制订的基础。
为规范生物制品稳定性研究，制定本技术指导原则。
本技术指导原则适用于生物制品的原液、成品或中间产物等的稳定性研究设计、结果的分析等。
对于一些特殊品种，如基因治疗和细胞治疗类产品等，还应根据产品的特点开展相应的研究。
生物制品稳定性研究与评价应当遵循本指导原则，并应符合国家药品管理相关规定的要求。
二、研究内容
开展稳定性研究之前，需建立稳定性研究的整体计划或方案，包括研究样品、研究条件、研究项目、研究时间、运输研究、研究结果分析等方面。
生物制品稳定性研究一般包括实际贮存条件下的实时
稳定性研究（长期稳定性研究）、加速稳定性研究和强制条件试验研究。
长期稳定性研究可以作为设定产品保存条件和有效期的主要依据。
加速和强制条件试验可以用于了解产品在短期偏离保存条件和极端情况下产品的稳定性情况，为有效期和保存条件的确定提供支持性数据。
稳定性研究过程中采用的检测方法应经过验证，检测过程需合理设计，应尽量避免人员、方法或时间等因素引入的试验误差。
长期稳定性研究采用方法应与产品放行检测用方法相一致；中间产物或原液及成品加速、强制条件试验检测用方法应根据研究目的和样品的特点采用合理、敏感的方法。
稳定性研究设计时还应考虑各个环节样品贮存的累积保存时间对最终产品稳定性的影响。
（一）样品
研究样品通常包括原液、成品及产品自带的稀释液或重悬液，对因不能连续操作而需保存一定时间的中间产物也应进行相应的稳定性研究。
稳定性研究的样品批次数量应至少为三批。
各个阶段稳定性研究样品的生产工艺与质量应一致（即具有代表性），批量应至少满足稳定性研究的需要。
研究用成品应来自不同批次原液。
成品稳定性研究应采用与实际贮存相同的包装容器与密闭系统；原液或中间产物稳定性研究可以采用与实际
应用相同的材质或材料的容器和密封系统。
稳定性研究中可以根据检测样品的代表性，合理的设计研究方案，减少对部分样品的检测频度或根据产品特点（如规格）选择部分代表性检测项目。
原则上，浓度不一致的多种规格的产品，均应按照要求分别开展稳定性研究。
（二）条件
稳定性研究应根据研究目的和产品自身特性对研究条件进行摸索和优化。
稳定性研究条件应充分考虑到今后的贮存、运输及其使用的整个过程。
根据对各种影响因素（如温度、湿度、光照、反复冻融、振动、氧化、酸碱等相关条件）的初步研究结果，制定长期、加速和强制条件试验等稳定性研究方案。
1．温度
长期稳定性研究的温度条件应与实际保存条件相一致；强制条件试验中的温度应达到可以观察到样品发生降解并超出质量标准的目的；加速稳定性研究的温度条件一般介于长期与强制条件试验之间，通常可以反映产品可能短期偏离于实际保存条件的情况。
2.湿度
如能证明包装容器与密封系统具有良好的密封性能，则不同湿度条件下的稳定性研究可以省略；否则，需要开展相关研究。
3．反复冻融
对于需冷冻保存的原液、中间产物，应验证其在多次反复冻融条件下产品质量的变化情况。
4．其他
光照、振动和氧化等条件的研究应根据产品或样品的贮存条件和研究目的进行设计。
另外，液体制剂在稳定性研究中还应考虑到产品的放置方向，如正立、倒立或水平放置等。
模拟实际使用情况的研究应考虑产品使用、存放的方式和条件，如注射器多次插入与抽出的影响等。
对于一些生物制品，如用于多次使用的、单次给药时间较长的（如静脉滴注）、使用前需要配制的、特殊环境中使用的（如高原低压、海洋高盐雾等环境）、以及存在配制或稀释过程的小容量剂型等特殊使用情况的产品，应开展相应的稳定性研究，以评估实际使用情况下产品的稳定性。
（三）项目
考虑到生物制品自身的特点，稳定性研究中应采用多种物理、化学和生物学等试验方法，针对多个研究项目对产品进行全面的分析与检定。
检测项目应包括产品敏感的，且有可能反映产品质量、安全性和/或有效性的考查项目，如生物学活性、纯度和含量等。
根据产品剂型的特点，应考虑设定相关的考察项目，如注射用无菌粉末应考察其水分含量的变
化情况；液体剂型应采用适宜的方法考察其装量变化情况等。
对年度检测时间点，产品应尽可能进行检测项目的全面检定。
1．生物学活性
生物学活性检测是生物制品稳定性研究中的重点研究项目。
一般情况下，生物学活性用效价来表示，是通过与参考品的比较而获得的活性单位。
研究中使用的参考品应该是经过标准化的物质。
另外，还需要关注应用参考品的一致性和其自身的稳定性。
同时，可依据产品自身的特点考虑体内生物学活性、体外生物学活性或其他替代方法的研究。
2．纯度
应采用多种原理的纯度检测方法进行综合的评估。
降解产物的限度应根据临床前研究和临床研究所用各批样品分析结果的总体情况来制定。
长期稳定性研究中，发现有新的降解产物出现或者是含量变化超出限度时，建议对其进行鉴定，同时开展安全性与有效性的评估。
对于不能用适宜方法鉴定的物质或不能用常规分析方法检测纯度的样品，应提出替代试验方法，并证明其合理性。
3．其他
其他一些检测项目也是生物制品稳定性研究中较为重要的方面，需在稳定性研究中加以关注。
如，含量、外观(颜色和澄清度，注射用无菌粉末的颜色、质地和复溶时间)、可
见异物、不溶性微粒、pH值、注射用无菌粉末的水分含量、无菌检查等。
添加剂(如稳定剂、防腐剂)或赋形剂在制剂的效期内也可能降解，如果初步稳定性试验有迹象表明这些物质的反应或降解对药品质量有不良影响时，应在稳定性研究中加以监测。
稳定性研究中还应考虑到包装容器和密封系统可能对样品具有潜在的不良影响，在研究设计过程中应关注此方面。
（四）时间
长期稳定性研究时间点设定的一般原则是，第一年内每隔三个月检测一次，第二年内每隔六个月检测一次，第三年开始可以每年检测一次。
如果有效期（保存期）为一年或一年以内，则长期稳定性研究应为前三个月每月检测一次，以后每三个月一次。
在某些特殊情况下，可灵活调整检测时间，比如，基于初步稳定性研究结果，可有针对性的对产品变化剧烈的时间段进行更密集的检测。
原则上，长期稳定性研究应尽可能做到产品不合格为止。
产品有效期的制定应根据长期稳定性研究结果设定。
强制和加速稳定性研究应观察到产品不合格。
申报临床试验阶段的稳定性研究，应可以说明产品的初步稳定性情况。
申报生产上市时，稳定性研究应为贮存条件和有效期（保存期）的制定提供有效依据。
（五）运输稳定性研究
生物制品通常要求冷链保存和运输，对产品（包括原液和成品）的运输过程应进行相应的稳定性模拟验证研究。
稳定性研究中需充分考虑运输路线、交通工具、距离、时间、条件（温度、湿度、振动情况等）、产品包装情况（外包装、内包装等）、产品放置情况和监控器情况（温度监控器的数量、位置等）等。
稳定性研究设计时，应模拟运输时的最差条件，如运输距离、振动频率和幅度及脱冷链等。
通过验证研究，应确认产品在运输过程中处于拟定的保存条件下可以保持产品的稳定性，并评估产品在短暂的脱离拟定保存条件下对产品质量的影响。
对于需要冷链运输的产品，应对产品脱离冷链的温度、次数、总时间等制定相应的要求。
（六）结果的分析
稳定性研究中应建立合理的结果评判方法和可接受的验收标准。
研究中不同检测指标应分别进行分析；同时，还应对产品进行稳定性的综合评估。
同时开展研究的不同批次的稳定性研究结果应该具有较好的一致性，建议采用统计学的方法对批间的一致性进行判断。
同一批产品，在不同时间点收集的稳定性数据应进行趋势分析，用以判断降解情况。
验收标准的制定应在考虑到方法学变异的前提下，参考临床用研究样品的检测值对其进行制定或修正，该标准不能低于产品的质量标准。
通过稳定性研究结果的分析和综合评估，明确产品的敏
感条件、降解途径、降解速率等信息，制定产品的保存条件和有效期（保存期）。
三、标示
根据稳定性研究结果，需在产品说明书或标签中明确产品的贮存条件和有效期。
不能冷冻的产品需另行说明。
若产品要求避光、防湿或避免冻融等，建议在各类容器包装的标签中和说明书中注明。
对于多剂量规格的产品，应标明开启后最长使用期限和放置条件。
对于冻干制品，应明确冻干制品溶解后的稳定性，其中应包括溶解后的贮存条件和最长贮存期。
四、名词解释
降解产物：产品在贮存过程中随时间发生变化而产生的物质。
这种变化可能发生在产品生产过程中或贮存过程中，如脱酰胺、氧化、聚合、蛋白质水解等。
中间产物：生产过程中形成的、为下一步工艺所用的物质，不包括原液。
有效期:产品可供临床正常使用的最大有效期限（天数、月数或年数）。
该有效期是根据在产品开发过程中进行稳定性研究获得的贮存寿命而确定。
保存期:原液和中间产物等在适宜的贮存条件下可存放的时间。
长期稳定性研究：实际贮存条件下开展的稳定性研究，
用于制定产品的有效期和原液的保存期。
加速稳定性研究：高于实际贮存温度条件下的稳定性研究。
通常是指37℃或室温。
强制条件试验:影响较为剧烈的条件下进行的稳定性研究，如高温、光照、振动、反复冻融、氧化等。