药物Osimertinib(奥希替尼)合成检索总结报告
《奥希替尼在首次和重复再活检检测到EGFRT790M突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性》
《奥希替尼在首次和重复再活检检测到EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者的疗效和安全性》摘要：本文通过对奥希替尼在首次和重复再活检检测到EGFR T790M突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性进行深入研究和分析，为临床治疗提供有力的参考依据。
研究结果表明，奥希替尼在晚期NSCLC患者中表现出良好的疗效和安全性。
一、引言晚期非小细胞肺癌（NSCLC）是一种常见的肺癌类型，其治疗手段主要包括手术、放疗、化疗以及靶向治疗等。
EGFR T790M突变是NSCLC患者常见的驱动基因突变，奥希替尼作为一种第三代EGFR-TKI药物，在临床治疗中表现出较好的疗效。
本文将重点探讨奥希替尼在首次和重复再活检检测到EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。
二、方法本研究采用回顾性分析的方法，收集了首次和重复再活检检测到EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者使用奥希替尼的治疗数据。
患者的基本信息、治疗过程、疗效及安全性数据均进行了详细记录和分析。
三、结果1. 疗效分析奥希替尼在首次和重复再活检检测到EGFR T790M突变的晚期NSCLC患者中表现出良好的疗效。
在治疗过程中，患者的肿瘤缩小率、疾病控制率以及无进展生存期均有显著提高。
与既往的一代、二代EGFR-TKI药物相比，奥希替尼在控制疾病进展方面具有明显优势。
2. 安全性分析奥希替尼在治疗过程中表现出较好的安全性。
常见的不良反应主要包括皮疹、腹泻、肝功能异常等，多数为轻度至中度，且多数患者可耐受。
在研究过程中，未发现严重的不良事件与奥希替尼治疗相关。
四、讨论奥希替尼在晚期NSCLC患者中表现出良好的疗效和安全性，这与其对EGFR T790M突变的针对性作用密切相关。
T790M突变是NSCLC患者常见的耐药机制之一，而奥希替尼能够有效地抑制该突变，从而延长患者的无进展生存期。
此外，奥希替尼在治疗过程中的良好安全性也为患者提供了更好的生活质量保障。
直肠癌二期靶向治疗方案
一、引言直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率在我国呈逐年上升趋势。
直肠癌的治疗方法包括手术、放疗、化疗、靶向治疗等。
随着分子生物学的发展，靶向治疗在直肠癌治疗中的应用越来越广泛。
本文将对直肠癌二期靶向治疗方案进行探讨。
二、直肠癌二期靶向治疗的原理直肠癌二期靶向治疗是指针对直肠癌晚期患者，利用靶向药物特异性作用于肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞生长、转移和复发的一种治疗方法。
靶向治疗相较于传统化疗，具有以下优势：1. 特异性：靶向药物针对肿瘤细胞中的特定分子，如EGFR、VEGF等，从而抑制肿瘤细胞生长。
2. 低毒性：靶向药物主要作用于肿瘤细胞，对正常细胞损伤较小，患者耐受性较好。
3. 延长生存期：靶向治疗可以降低肿瘤复发和转移的风险，提高患者的生存率。
三、直肠癌二期靶向治疗方案1. EGFR抑制剂（1）奥希替尼（Osimertinib）：奥希替尼是一种口服EGFR抑制剂，适用于EGFR突变阳性的直肠癌患者。
其作用机制是通过抑制EGFR酪氨酸激酶活性，抑制肿瘤细胞生长。
（2）厄洛替尼（Erlotinib）：厄洛替尼也是一种口服EGFR抑制剂，适用于EGFR突变阳性的直肠癌患者。
其作用机制与奥希替尼类似。
2. VEGF抑制剂（1）贝伐珠单抗（Bevacizumab）：贝伐珠单抗是一种抗VEGF单克隆抗体，适用于VEGF阳性的直肠癌患者。
其作用机制是通过抑制VEGF与受体结合，降低肿瘤血管生成，抑制肿瘤生长。
（2）阿帕替尼（Apatinib）：阿帕替尼是一种口服VEGF抑制剂，适用于VEGF阳性的直肠癌患者。
其作用机制与贝伐珠单抗类似。
3. CDK4/6抑制剂（1）阿帕替尼（Abemaciclib）：阿帕替尼是一种口服CDK4/6抑制剂，适用于CDK4/6阳性的直肠癌患者。
其作用机制是通过抑制CDK4/6激酶活性，抑制肿瘤细胞增殖。
4. 免疫检查点抑制剂（1）纳武单抗（Nivolumab）：纳武单抗是一种PD-1抑制剂，适用于PD-L1阳性的直肠癌患者。
抗肿瘤药的研究进展
抗肿瘤药的研究进展癌症是一种严重危害人类健康的疾病，不断寻找和研发高效安全的抗肿瘤药物一直是科学家和医学界共同的追求。
近年来，随着科学技术的不断进步和认识的不断深化，抗肿瘤药物的研究也取得了显著的进展。
本文将从分子靶向治疗、免疫治疗和基因治疗等方面介绍抗肿瘤药物的最新研究进展。
首先，分子靶向治疗是当今抗肿瘤药物研究的一个重要方向。
分子靶向治疗是根据肿瘤细胞的特异性变化，选择性作用于癌细胞的靶点，从而阻断癌细胞的生长和扩散。
其中，激酶抑制剂是一种重要的分子靶向抗肿瘤药物。
目前，在多种肿瘤治疗中都取得了初步的成功，例如，肺癌患者可以通过使用表皮生长因子受体（EGFR）的抑制剂奥希替尼（Osimertinib）来延缓疾病的进展；乳腺癌患者可以通过抑制人表皮生长因子受体2（HER2）的抗体药物赫赛汀（Trastuzumab）来延长生存期；肝癌患者可以通过使用血管内皮生长因子受体（VEGFR）的抑制剂索拉非尼（Sorafenib）来降低血管生成；等等。
其次，免疫治疗是针对肿瘤的另一种重要策略。
免疫治疗试图激活或增强机体免疫系统，使其能够主动识别并杀灭癌细胞。
免疫检查点抑制剂是一类最新的免疫治疗药物，其中最著名的是PD-1和PD-L1抑制剂。
通过抑制PD-1和PD-L1蛋白的相互作用，免疫检查点抑制剂能够恢复机体免疫系统对癌细胞的监视和杀伤作用。
此外，CAR-T细胞疗法也是一种重要的免疫治疗方法。
CAR-T细胞疗法通过改造患者自身的T细胞，使其具备识别和杀伤癌细胞的能力。
目前，CAR-T细胞疗法已经成功用于治疗部分血液系统肿瘤，如急性淋巴细胞白血病。
总之，抗肿瘤药物的研究进展非常迅速，分子靶向治疗、免疫治疗和基因治疗等新兴领域的取得重大突破为癌症患者提供了更多的治疗选择。
随着对肿瘤发生机制的深入研究和技术的不断进步，相信在不久的将来，抗肿瘤药物在临床应用中将取得更加显著的成果。
新药Osilodrostat(奥西卓司他)合成检索总结报告
新药Osilodrostat（奥西卓司他）合成检索总结报告
一、Osilodrostat（奥西卓司他）简介
2020年01月16日欧盟委员会（EC）已批准孤儿药产品Osilodrostat（奥西卓司他）的上市许可，该产品用于治疗成人内源性库欣综合症。
2020年3月6日FDA批准了Osilodrostat（奥西卓司他）用于治疗成人内源性库欣综合症。
Osilodrostat（奥西卓司他）分子结构式如下:
英文名称：Osilodrostat
中文名称：奥西卓司他
本文主要对Osilodrostat（奥西卓司他）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、Osilodrostat（奥西卓司他）合成路线
三、Osilodrostat（奥西卓司他）合成检索总结报告(一) Osilodrostat（奥西卓司他）中间体3的合成方法一
(二) Osilodrostat（奥西卓司他）中间体3的合成方法二①Osilodrostat（奥西卓司他）中间体5的合成
(三) Osilodrostat（奥西卓司他）中间体3的合成方法三①Osilodrostat（奥西卓司他）中间体7的合成。
奥希替尼治疗62例晚期肺腺癌患者的临床疗效观察
奥希替尼治疗肺腺癌的临床效果及预后影响 因素研究，肿瘤学杂志，2021，17（2）： 101-108。
THANKS
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生存率分析
总体生存率
接受奥希替尼治疗的患者中位总生存 期为18个月，较之前的治疗方案有明 显提高。
1年生存率
接受奥希替尼治疗的患者1年生存率 为79.4%，较之前ห้องสมุดไป่ตู้治疗方案有显著 提高。
04
结论与讨论
结论
奥希替尼治疗晚期肺腺癌患者具有显著的临床疗效，能够显著延长患者的 生存期，提高生活质量。
奥希替尼治疗肺腺癌的疗效与患者的基因突变类型、病情严重程度等因素 密切相关。
针对奥希替尼的耐药机制和作用机制 的研究将有助于开发更有效的治疗策 略和方法，提高肺腺癌的治疗效果。
05
参考文献
参考文献
参考文献1
奥希替尼治疗晚期肺腺癌的临床研究，中华 肿瘤杂志，2019，31（10）：771-778。
参考文献2
奥希替尼在晚期肺腺癌中的疗效及安全性分析，中 国肺癌杂志，2020，23（5）：321-328。
03
目前，针对晚期肺腺癌的药物治疗方案主要包括化 疗、靶向治疗和免疫治疗等。
奥希替尼的药理作用
01
奥希替尼是一种口服的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸 激酶抑制剂（TKI）。
02
它能够特异性地抑制EGFR突变激酶的活性，从而抑制肿瘤 细胞的增殖和扩散。
03
奥希替尼在临床中广泛应用于晚期肺腺癌的治疗，尤其适 用于携带EGFR敏感突变的患者。
奥希替尼治疗62例晚期肺腺 癌患者的临床疗效观察
汇报人： 2024-01-07
目录
• 研究背景与目的 • 研究方法 • 研究结果 • 结论与讨论 • 参考文献
奥希替尼 Osimertinib(呼吸系统肿瘤用药制剂与规格、适应证、合理用药要点)
奥希替尼 Osimertinib
制剂与规格：片剂：40mg、80mg
适应证：
1.用于ⅠB～ⅢA期EGFR基因外显子19缺失或21外显子L858R置换突变的NSCLC患者的术后辅助治疗，并由医生决定接受或不接受辅助化疗。
2.具有EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。
3.既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
合理用药要点：
1.术后辅助用药或一线用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性的患者。
2.对于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展的局部晚期或转移性患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。
3.EGFR基因敏感突变的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者完全肿瘤切除术后推荐奥希替尼辅助治疗。
4.EGFR突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用奥希替尼。
5.奥希替尼推荐剂量为80mg口服，每天一次，进餐或空腹时服用均可。
根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。
如果需要减量，则剂量应减至40mg口服，每天一次。
6.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻，需注意心电图QTc间期延长，应特别注意间质性肺炎的发生。
7.避免与CYP3A4强诱导剂、乳腺癌耐药蛋白底物以及P-糖蛋白底物联合使用。
Lazertinib(拉泽替尼)合成检索总结报告
Lazertinib（拉泽替尼）合成检索总结报告
一、Lazertinib（拉泽替尼）简介
2019年10月，Janssen 与Yuhan 开启非小细胞肺癌药物Lazertinib 二期临床研究。
2020年3月11日获FDA突破性疗法认定。
Lazertinib（拉泽替尼）分子结构式如下:
英文名称：Lazertinib
中文名称：拉泽替尼
本文主要对Lazertinib（拉泽替尼）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、Lazertinib（拉泽替尼）合成路线一
三、Lazertinib（拉泽替尼）合成路线二
四、Lazertinib（拉泽替尼）合成路线一检索总结报告(一) Lazertinib（拉泽替尼）中间体2的合成（路线一）
(二) Lazertinib（拉泽替尼）中间体4的合成（路线一）。
奥希替尼结构式 -回复
奥希替尼结构式-回复奥希替尼（Osimertinib），也被称为AZD9291，是一种经批准用于治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的靶向治疗药物。
它的结构式如下：奥希替尼的结构非常精确，每个原子和键都被精心安排在一起，以使药物能够与癌细胞中的EGFR突变点结合并发挥作用。
在理解奥希替尼结构的基础上，让我们一步一步回答关于这个药物的重要问题。
第一步：奥希替尼的作用机制奥希替尼的作用机制是通过选择性抑制癌细胞中EGFR突变点的活性。
EGFR突变是许多非小细胞肺癌患者的特征，而奥希替尼则可以阻断EGFR 受体活性，遏制癌细胞的生长和扩散。
第二步：奥希替尼的研发历程奥希替尼的研发历程可以追溯到阿斯利康制药公司在2009年开始的工作。
他们的目标是开发一种能够减少EGFR突变引起的非小细胞肺癌细胞增殖的药物。
经过多年的研究和临床试验，奥希替尼被证明是一种高效且相对安全的药物。
第三步：奥希替尼的临床应用在2015年，奥希替尼在中国被国家药品监督管理局批准用于治疗EGFR阳性非小细胞肺癌的患者。
它被用作一线治疗或二线治疗，具体取决于病人的诊断和病情。
奥希替尼的疗效已被多个临床试验和大规模研究所证实。
第四步：奥希替尼的不良反应虽然奥希替尼被认为是一种相对安全的药物，但它也会造成一些不良反应。
常见的不良反应包括腹泻、皮疹、咳嗽、感染等。
严重的不良反应包括间质性肺病变和心肌损伤，这些反应需要监测和适当的治疗。
第五步：奥希替尼的进展和未来展望奥希替尼的临床应用已取得了显著的进展，但仍然存在挑战和需要改进的地方。
一些患者可能会出现耐药性，这意味着他们可能需要转换到其他治疗方法。
未来的研究将专注于发展更有效的靶向治疗药物，以及筛选更准确的患者群体，从而优化奥希替尼的治疗效果。
总结：奥希替尼是一种用于治疗EGFR突变阳性非小细胞肺癌的靶向治疗药物。
通过选择性抑制EGFR受体活性，奥希替尼能够控制癌细胞的增殖和扩散。
尽管奥希替尼在临床应用中显示出了显著的疗效，但它也可能导致一些不良反应。
新药Ripretinib(瑞普替尼)合成检索总结报告
新药Ripretinib（瑞普替尼）合成检索总结报告
一、Ripretinib（瑞普替尼）简介
2019年8月13日，Deciphera宣布，其用于治疗四线及四线以上的胃肠间质瘤（GIST）的基因突变激酶抑制剂Ripretinib，在关键性的3期临床研究中获得了阳性结果。
这项名为INVICTUS的3期临床研究是一项随机、双盲和安慰剂对照的国际多中心研究，旨在评估ripretinib在晚期GIST患者中的安全性，耐受性和疗效。
对于药物的不良事件，Ripretinib的总体耐受性表现良好，发生贫血、腹痛和高血压事件的概率和安慰剂类似，分别为49%和44%。
Ripretinib（瑞普替尼）分子结构式如下:
英文名称：Ripretinib
中文名称：瑞普替尼
本文主要对Ripretinib（瑞普替尼）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、Ripretinib（瑞普替尼）合成路线
三、Ripretinib（瑞普替尼）合成检索总结报告(一) Ripretinib（瑞普替尼）中间体2的合成
(二) Ripretinib（瑞普替尼）中间体3的合成
(三) Ripretinib（瑞普替尼）中间体4的合成
(四) Ripretinib（瑞普替尼）中间体7的合成方法一
(五) Ripretinib（瑞普替尼）中间体7的合成方法二。
奥希替尼
奥希替尼奥希替尼，又名泰瑞沙，英文名为：Osimertinib Mesylate Tablets ，适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)①酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。
一、成分本品活性成份为甲磺酸奥希替尼[1]化学名称：N-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lH-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐化学结构式:分子式: C28H33N7O2· CH4O3S分子量: 595.71二、适应症本品适用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。
三、用法用量在使用本品治疗局部晚期或转移性NSCLC前，首先需要明确EGFR T790M突变的状态。
应采用经过充分验证的检测方法确定存在EGFR T790M突变方可使用本品治疗。
剂量本品的推荐剂量为每日80mg，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。
如果漏服本品1次，则应补服本品，除非下次服药时间在12小时以内。
本品应在每日相同的时间服用，进餐或空腹时服用均可。
剂量调整根据患者个体的安全性和耐受性，可暂停用药或减量。
如果需要减量，则剂量应减至40mg，每日1次。
注意：出现不良事件(AE)和毒性后的减量原则。
特殊人群无需因为患者的年龄、体重、性别、种族和吸烟状态对剂量进行调整。
肝功能损害轻度肝功能损害(总胆红素<正常值上限(ULN)且谷草转氨酶(AST)达1至1.5xULN；或总胆红素达1至1.5xULN，AST不限)患者无需进行剂量调整，但此类患者仍应慎用本品。
中重度肝功能损害患者使用本品的安全性和有效性尚不明确。
奥希替尼 (Osimertinib)治疗的疾病及其副作用
奥希替尼 (Osimertinib)治疗的疾病及其副作用奥希替尼（Osimertinib）是一种治疗特定类型肺癌的药物。
它被用于EGFR（表皮生长因子受体）突变阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
奥希替尼的疗效和副作用在肺癌治疗中受到广泛关注。
1. 疾病概述非小细胞肺癌是一种最常见的肺癌类型。
EGFR突变是这种癌症的常见变异，约占NSCLC患者的10-15%。
EGFR突变引发了肿瘤细胞的异常增长和扩散，导致肺癌的发展和恶化。
奥希替尼是针对EGFR突变的肿瘤靶向治疗药物，通过抑制EGFR蛋白的异常激活来阻断肿瘤细胞的生长。
2. 奥希替尼的疗效奥希替尼在治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者中显示出出色的疗效。
临床试验表明，奥希替尼能够显著延长患者的进展生存期（PFS），并且与传统的EGFR靶向药物相比，有更好的脑转移控制效果。
奥希替尼的高选择性特点使其能够有效靶向EGFR突变，对患者的肿瘤起到较好的治疗作用。
3. 奥希替尼的副作用尽管奥希替尼在肺癌治疗中显示出明显的疗效，但它仍然存在一些副作用需要引起关注。
常见的副作用包括胃肠道反应（如腹泻、恶心、呕吐）和皮肤反应（如皮疹、瘙痒、干燥）。
这些副作用通常是可控的，并且可以通过适当的药物管理和调整剂量来减轻。
除了常见的胃肠道反应和皮肤反应外，奥希替尼还有一些更严重但较罕见的副作用，如间质性肺炎、心脏毒性和视觉障碍等。
患者在使用奥希替尼期间应密切关注这些潜在的副作用，并及时向医生汇报任何不适症状。
4. 个体差异和治疗优化需要注意的是，每个患者对奥希替尼的疗效和副作用可能有所不同。
一些患者可能会对奥希替尼产生抵抗或耐药性。
这可能与患者的基因突变、肿瘤异质性和药物代谢有关。
为了优化治疗效果，医生可能会根据患者的具体情况进行个体化治疗，包括药物联合应用、调整剂量或选择其他治疗方案。
总之，奥希替尼是一种有效的靶向治疗药物，可用于治疗EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者。
奥希替尼的合成工艺改进
第３２卷第２期化㊀学㊀研㊀究Ｖｏｌ．３２㊀Ｎｏ．２２０２１年３月ＣＨＥＭＩＣＡＬ㊀ＲＥＳＥＡＲＣＨＭａｒ．２０２１奥希替尼的合成工艺改进高梦康，张华霖，王玉睢，乔振蕊，严㊀琳∗（河南大学药学院，河南开封４７５００４）收稿日期：２０２０⁃１１⁃０３基金项目：国家自然科学基金（Ｕ１７０４１８５）；河南省科技厅项目（２０２１０２３１０１４７）作者简介：高梦康（１９９５－），男，硕士研究生，研究方向为药物化学㊂∗通讯联系人，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙａｎｌｉｎ＠ｈｅｎｕ．ｅｄｕ．ｃｎ摘㊀要：以２⁃甲氧基⁃４⁃氟苯胺（２）为原料，用硝酸铵代替硝酸钾进行硝化反应得２⁃氟⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基苯胺（３），进而与丙烯酰氯进行酰胺化反应得Ｎ⁃（２⁃氟⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基）苯基⁃２⁃丙烯酰胺（４）㊂４与Ｎ，Ｎ，Ｎ⁃三甲基乙二胺进行亲核取代反应时，加入阻聚剂对羟基苯甲醚，成功地降低了副反应Ｍｉｃｈａｅｌ加成反应的发生，得到Ｎ⁃［２⁃［［２⁃（二甲基氨基）乙基］甲基氨基］⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基］苯基⁃２⁃丙烯酰胺（５）㊂用锌粉㊁无水氯化钙代替Ｐｄ／Ｃ催化对５的还原反应，产物不经纯化直接与３⁃（２⁃氯嘧啶⁃４⁃基）⁃１⁃甲基吲哚进行偶联得目标产品奥希替尼，总收率４３．２％（以２计），纯度为９９．８５％㊂改进后的工艺路线步骤少㊁反应条件温和㊁操作和后处理简便，为奥希替尼的制备提供了一种新的方法㊂关键词：奥希替尼；酪氨酸激酶抑制剂；工艺改进中图分类号：Ｏ６２７文献标志码：Ａ文章编号：１００８－１０１１（２０２１）０２－０１１８－０４ＩｍｐｒｏｖｅｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂＧＡＯＭｅｎｇｋａｎｇ ＺＨＡＮＧＨｕａｌｉｎ ＷＡＮＧＹｕｓｕｉ ＱＩＡＯＺｈｅｎｒｕｉ ＹＡＮＬｉｎ∗ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅｏｆＨｅｎａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｋａｉｆｅｎｇ４７５００４ Ｈｅｎａｎ ＣｈｉｎａＡｂｓｔｒａｃｔ Ａｎｉｍｐｒｏｖｅｄｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ（１）ｗａｓｒｅｐｏｒｔｅｄ．Ｔｈｅ２⁃ｆｌｕｏｒｏ⁃４⁃ｍｅｔｈｏｘｙ⁃５⁃ｎｉｔｒｏａｎｉｌｉｎｅ（３）ｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄｂｙｎｉｔｒａｔｉｏｎｏｆ２⁃ｍｅｔｈｏｘｙ⁃４⁃ｆｌｕｏｒｏａｎｉｌｉｎｅ（２）ｗｉｔｈａｍｍｏｎｉｕｍｎｉｔｒａｔｅｉｎｓｔｅａｄｏｆｐｏｔａｓｓｉｕｍｎｉｔｒａｔｅ．ＴｈｅｎＮ⁃（２⁃ｆｌｕｏｒｏ⁃４⁃ｍｅｔｈｏｘｙ⁃５⁃ｎｉｔｒｏ）ｐｈｅｎｙｌ⁃２⁃ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ（４）ｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄｂｙａｍｉｄａｔｉｏｎｗｉｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅ．Ｉｎｔｈｅｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎｒｅａｃｔｉｏｎｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄ４ｗｉｔｈＮ，Ｎ，Ｎᶄ⁃ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ，４⁃ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｏｌｗａｓａｄｄｅｄｔｏｒｅｄｕｃｅｔｈｅｓｉｄｅｒｅａｃｔｉｏｎｏｆＭｉｃｈａｅｌａｄｄｉｔｉｏｎ，ａｎｄＮ⁃［２⁃［［２⁃（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｅｔｈｙｌ］ｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ］⁃４⁃ｍｅｔｈｏｘｙ⁃５⁃ｎｉｔｒｏ］ｐｈｅｎｙｌ⁃２⁃ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ（５）ｗａｓｏｂｔａｉｎｅｄａｓｍａｊｏｒｐｒｏｄｕｃｔ．Ｔｈｅｒｅｄｕｃｔｉｏｎｏｆｃｏｍｐｏｕｎｄ５ｗａｓｃａｔａｌｙｚｅｄｂｙｚｉｎｃｐｏｗｄｅｒａｎｄａｎｈｙｄｒｏｕｓｃａｌｃｉｕｍｃｈｌｏｒｉｄｅｉｎｓｔｅａｄｏｆＰｄ／Ｃ，ａｎｄｔｈｅｐｒｏｄｕｃｔｗａｓｄｉｒｅｃｔｌｙｃｏｕｐｌｅｄｗｉｔｈ３⁃（２⁃ｃｈｌｏｒｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ⁃４⁃ｙｌ）⁃１⁃ｍｅｔｈｙｌｉｎｄｏｌｅｗｉｔｈｏｕｔｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｔｏｇｉｖｅｔｈｅｔａｒｇｅｔｐｒｏｄｕｃｔｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂｗｉｔｈａｎｏｖｅｒａｌｌｙｉｅｌｄｏｆ４３．２％（ｂａｓｅｄｏｎ２）ａｎｄｐｕｒｉｔｙｏｆ９９．８５％．Ｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｄｐｒｏｃｅｓｓｈａｓｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｓｏｆｆｅｗｓｔｅｐｓ，ｍｉｌｄｒｅａｃｔｉｏｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ，ｓｉｍｐｌｅｏｐｅｒａｔｉｏｎａｎｄｐｏｓｔ⁃ｔｒｅａｔｍｅｎｔ，ｗｈｉｃｈｐｒｏｖｉｄｅｓａｎｅｗｍｅｔｈｏｄｆｏｒｔｈｅｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ；ｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ；ｐｒｏｃｅｓｓｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ㊀㊀奥希替尼（Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ，１），化学名为Ｎ⁃（２⁃｛２⁃二甲氨基乙基⁃甲氨基｝⁃４⁃甲氧基⁃５⁃｛［４⁃（１⁃甲基⁃１Ｈ⁃吲哚⁃３⁃基）嘧啶⁃２⁃基］氨基｝苯基）⁃２⁃丙烯酰胺，ＣＡＳ登记号为：１４２１３７３⁃６５⁃０，是由英国阿斯利康公司研制，治疗非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的第三代酪氨酸激酶抑制剂，能不可逆地与表皮生长因子受体（ＥＧＦＲ）结合［１－２］㊂２０１５年１１月，奥希替尼获得ＦＤＡ加速审批，并获得 突破性疗法 称号，用于Ｔ７９０Ｍ阳性ＮＳＣＬＣ初治患者的治疗［３－４］㊂文献报道的奥希替尼的合成路线主要有以下３第２期高梦康等：奥希替尼的合成工艺改进１１９㊀条：路线１以４⁃氟⁃２⁃甲氧基苯胺，２，４⁃二氯嘧啶和１⁃甲基吲哚为原料，经过７步反应，得到奥希替尼（图１）［５］㊂此路线反应步骤较长，并且通过铁铵还原法还原苯环上的硝基，反应条件苛刻，反应后处理困难，且收率低（８５％），不适合大规模的工业生产㊂图１㊀合成路线１Ｆｉｇ．１㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｏｕｔｅ１㊀㊀路线２以４⁃氟⁃２⁃甲氧基⁃１⁃硝基苯为原料，经过６步反应，得到奥希替尼（图２）［６］㊂此路线通过氢气和Ｐｄ／Ｃ还原硝基，危险系数高，操作复杂，反应后处理困难，且成本较高，不利于大规模生产㊂图２㊀合成路线２Ｆｉｇ．２㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｏｕｔｅ２㊀㊀路线３以２⁃氟⁃４⁃甲氧基苯胺为原料，经过７步反应，得到奥希替尼（图３）［５］㊂此路线反应步骤较长，胍基化反应中采用不易储存的单氰胺，同时直接成环产率低，不适合大规模的工业生产㊂通过调整上述路线的反应顺序，并优化实验条件，设计了如下合成路线４（图４）㊂以２⁃氟⁃４⁃甲氧基苯胺（２）为起始原料，用硝酸铵代替硝酸钾［５，７］进行硝化反应得２⁃氟⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基苯胺（３）㊂化合物３与丙烯酰氯在室温下反应２ｈ得Ｎ⁃（２⁃氟⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基）苯基⁃２⁃丙烯酰胺（４）㊂化合物４与Ｎ，Ｎ，Ｎᶄ⁃三甲基乙二胺进行亲核取代反应时，加入阻聚剂４⁃甲氧基苯酚降低副反应Ｍｉｃｈａｅｌ加成的发生，同时用价廉易得的碳酸钾代替Ｎ，Ｎ⁃二异丙基乙胺（ＤＩＰＥＡ）［５－６］作缚酸剂，制得Ｎ⁃［２⁃［［２⁃（二甲基氨基）乙基］甲基氨基］⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基］苯基⁃２⁃丙烯酰胺（５）㊂用价廉易得的锌粉㊁无水氯化钙代替Ｐｄ／Ｃ和氢气［５－６］催化还原反应，产物不经纯化直接与３⁃（２⁃氯嘧啶⁃４⁃基）⁃１⁃甲基吲哚偶联得奥希替尼㊂优化后的路线步骤少，反应条件温和，后处理简便，为奥希替尼的制备提供了一种新的方法㊂１２０㊀化㊀学㊀研㊀究２０２１年图３㊀合成路线３Ｆｉｇ．３㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｏｕｔｅ３图４㊀合成路线４Ｆｉｇ．４㊀Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｒｏｕｔｅ４１㊀仪器与试剂ＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥⅢ全数字化超导核磁共振谱仪（德国Ｂｒｕｋｅｒ公司），ＯｐｔｉＭｅｌｔＭＰＡ１００全自动熔点仪（美国斯坦福大学研究所），ＬＣ⁃１０ＡＴ型高效液相色谱仪（日本岛津公司），２⁃氟⁃４⁃甲氧基苯胺（上海皓鸿生物医药科技有限公司，纯度＞９５％），丙烯酰氯（郑州阿尔法化工有限公司，纯度＞９８％），Ｎ，Ｎ，Ｎ⁃三甲基乙二胺（武汉峰耀同辉化学制品有限公司，纯度＞９５％），３⁃（２⁃氯嘧啶⁃４⁃基）⁃１⁃甲基吲哚（上海钰康生物科技有限公司，纯度＞９５％），其余所用试剂均为市售分析纯㊂２㊀化合物的合成２．１㊀２⁃氟⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基苯胺（３）的合成在冰浴条件下，将０ħ的浓硫酸（６ｍＬ）加至２，２．００ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）中，分三批缓慢加入硝酸铵（１．１３ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）㊂加毕，保温反应２０ｍｉｎ㊂将反应液倒入冰水中，边搅拌边滴加氨水，调节ｐＨ至８，有大量黄色固体析出㊂抽滤，滤饼用水（２０ｍＬˑ３）洗涤，４０ħ真空干燥得亮黄色固体３（２．５７ｇ，９２％），纯度为９６．１４％，［ＨＰＬＣ面积归一化法：色谱柱ＣＯＳＭＯＳＩＬ５Ｃ１８－ＰＡＱ（２５０ｍｍˑ４．６ｍｍ，５μｍ）；流动相３ｍｍｏｌ／Ｌ磷酸水溶液⁃乙腈；检测波长２１０ｎｍ，流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ］㊂ｍ．ｐ．９８．７ １０２．７ħ㊂１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ）㊂２．２㊀Ｎ⁃（２⁃氟⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基）苯基⁃２⁃丙烯酰胺（４）的合成将３（２．４２ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）㊁三乙胺（１．９８ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）溶于３ｍＬ乙腈中，冰浴冷却，１．５ｈ内滴加丙烯酰氯（郑州阿尔法化工有限公司，纯度＞９８％，１．２７ｍＬ，１５．６ｍｍｏｌ）的乙腈（５ｍＬ）溶液，滴毕，室温反应２ｈ㊂减压蒸除溶剂，用饱和碳酸氢钠溶液（４０ｍＬ）洗涤产物，将ｐＨ调至８，用二氯甲烷第２期高梦康等：奥希替尼的合成工艺改进１２１㊀（１０ｍＬˑ２）萃取，合并有机相，减压浓缩得乳黄色固体４（２．７９ｇ，８９％），纯度９４．７４％，［ＨＰＬＣ面积归一化法，条件同上］㊂ｍ．ｐ．１６８．１－１７２．６ħ㊂１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｓ，１Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）㊂２．３㊀Ｎ⁃［２⁃［［２⁃（二甲基氨基）乙基］甲基氨基］⁃４⁃甲氧基⁃５⁃硝基］苯基⁃２⁃丙烯酰胺（５）的合成将４（２．５０ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）㊁碳酸钾（２．１５ｇ，１５．６ｍｍｏｌ）㊁Ｎ，Ｎ，Ｎ⁃三甲基乙二胺（１．１７ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）㊁４⁃甲氧基苯酚（０．０６５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）依次加入６ｍＬＤＭＦ中，常温反应２ｈ㊂将反应液倒入３００ｍＬ水中，用乙酸乙酯（３０ｍＬˑ３）萃取，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱色谱分离（二氯甲烷㊁甲醇体积比，８０ʒ１），得暗黄色固体５（２．２６ｇ，６７％），纯度９４．９５％，［ＨＰＬＣ面积归一化法，条件同上］㊂ｍ．ｐ．１１０．３－１１４．５ħ㊂１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．２０（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．９６－２．７９（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．５３－２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，６Ｈ）㊂２．４㊀奥希替尼（１）的合成按乙醇与水体积比３ʒ１配制溶剂１０ｍＬ，将５（２．００ｇ，６．１ｍｍｏｌ）㊁无水氯化钙（０．４１ｇ，３．７ｍｍｏｌ）㊁锌粉（３．９９ｇ，６１ｍｍｏｌ）依次加入溶剂，滴加６Ｎ盐酸５０μＬ，滴毕，加热回流０．５ｈ㊂加入２０ｍＬ水后抽滤除去锌粉，用乙酸乙酯（５ｍＬˑ３）萃取，减压浓缩后得１．６２ｇ棕色固体６㊂不做进一步处理，直接用于下一步反应㊂将６（１．６２ｇ，５．４ｍｍｏｌ）㊁３⁃（２⁃氯嘧啶⁃４⁃基）⁃１⁃甲基吲哚１．４５ｇ，５．９ｍｍｏｌ）㊁对甲苯磺酸（１．１２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）依次加入８ｍＬ正丁醇溶液中，８５ħ回流５ｈ，ＴＬＣ检测反应完毕后，用氨水淬灭反应，加水（５０ｍＬ）有黄色固体析出，搅拌４ｈ，抽滤，滤饼用乙腈（１０ｍＬˑ２）洗涤，５０ħ真空干燥６ｈ，得淡黄色固体１（２．３７ｇ，７８％），纯度９９．８５％，［ＨＰＬＣ面积归一化法，条件同上］㊂ｍ．ｐ．１０３．８－１０７．１ħ（文献［８］：１０４－１０７ħ）㊂１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１０．０８（ｓ，１Ｈ），９．８５（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０８－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．４１－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．４８－６．４４（ｍ，２Ｈ），５．７４－５．６９（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，８Ｈ）㊂３㊀结论改进后的合成路线不仅反应步骤缩短至５步，而且试剂价廉易得，成本大幅度降低㊂此外反应条件温和，反应时间短，各步骤反应时间均低于５ｈ，且后处理简便，为奥希替尼的制备提供了一种新的方法㊂参考文献：［１］ＳＯＮＧＺ，ＧＥＹ，ＷＡＮＧＣ，ｅｔａｌ．Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｏｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｓｍａｌｌ⁃ｍｏｌｅｃｕｌｅＥＧＦＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｇａｉｎｓｔＴ７９０Ｍ⁃ｍｅｄｉａｔｅｄｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌ⁃ｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１６，５９（１４）：６５８０－６５９４．［２］ＰＡＤＦＩＥＬＤＥ，ＥＬＬＩＳＨＰ，ＫＵＲＩＡＮＫＭ．ＣｕｒｒｅｎｔｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｄｖａｎｃｅｓｔａｒｇｅｔｉｎｇＥＧＦＲａｎｄＥＧＦＲｖＩＩＩｉｎｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ［Ｊ］．ＦｒｏｎｔｉｅｒｓｉｎＯｎｃｏｌｏｇｙ，２０１５，５（５）：１－４．［３］ＺＨＡＯＪ，ＧＵＥＲＲＥＲＯＡ，ＫＥＬＮＡＲＫ，ｅｔａｌ．ＳｙｎｅｒｇｙｂｅｔｗｅｅｎｎｅｘｔｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＥＧＦＲｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｎｄｍｉＲ⁃３４ａｉｎｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｎｏｎ⁃ｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＬｕｎｇＣａｎｃｅｒ，２０１７，１０８：９６－１０２．［４］ＬＥＥＹ，ＷＡＮＧＹ，ＪＡＭＥＳＭ，ｅｔａｌ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＩＧＦ１Ｒｓｉｇｎａｌｉｎｇａｂｒｏｇａｔｅｓｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｆａｔｉｎｉｂ（ＢＩＢＷ２９９２）ｉｎＥＧＦＲＴ７９０Ｍｍｕｔａｎｔｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＭｏｌｅｃｕｌａｒＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，２０１６，５５（５）：９９１－１００１．［５］ＨＵＧＨＥＳＤＬ．Ｐａｔｅｎｔｒｅｖｉｅｗｏｆｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇｒｏｕｔｅｓｔｏｏｎｃｏｌｏｇｙｄｒｕｇｓ：ｃａｒｆｉｌｚｏｍｉｂ，ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ，ａｎｄｖｅｎｅｔｏｃｌａｘ［Ｊ］．ＯｒｇａｎｉｃＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２０１６，２０（１２）：２０２８－２０４２．［６］ＬＩＵＨ，ＬＶＹ，ＬＩＹ，ｅｔａｌ．Ａｎｏｖｅｌａｎｄｅｆｆｉｃｉｅｎｔｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆａｎｔｉ⁃ｃａｎｃｅｒａｇｅｎｔ，ｍｅｒｅｌｅｔｉｎｉｂ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１５，３９：３１８－３２０．［７］王永，吴亚闯，范旭旭，等．奥默替尼的合成［Ｊ］．中国医药工业杂志，２０１６，４７（８）：９８１－９８４．ＷＡＮＧＹ，ＷＵＹＣ，ＦＡＮＸＸ，ｅｔａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１６，４７（８）：９８１－９８４．［８］潘听听，王盼盼，郭雅俊，等．甲磺酸奥希替尼的合成［Ｊ］．中国医药工业杂志，２０１７，４８（４）：４８３－４８７．ＰＡＮＴＴ，ＷＡＮＧＰＰ，ＧＵＯＹＪ，ｅｔａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂｍｅｓｙｌａｔｅ［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，２０１７，４８（４）：４８３－４８７．［责任编辑：徐元清］。
呼吸系统肿瘤用药 奥希替尼 osimertinib
呼吸系统肿瘤用药奥希替尼 osimertinib
制剂与规格：片剂：40mg、80mg
适应证：
1.具有EGFR外显子19缺失或外显子21（L858R）置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗。
2.既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR-T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。
合理用药要点：
1.一线用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性的患者。
对于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展的患者，用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。
2.肿瘤组织和血液均可用于EGFR突变检测，但组织检测优先。
3.EGFR突变阳性的脑转移或脑膜转移患者推荐优先使用奥希替尼。
4.用药期间必须注意常见的皮肤反应和腹泻，应特别注意间质性肺炎的发生。
小细胞肺癌靶向药物治疗进展
小细胞肺癌靶向药物治疗进展【摘要】小细胞肺癌是一种恶性肿瘤，治疗挑战性很大。
随着科学技术的进步，小细胞肺癌靶向药物治疗取得了一定进展。
本文首先介绍了靶向药物的作用机制，探讨了已经批准和正在研究中的靶向药物，以及靶向药物在临床应用中的效果和局限性。
结合这些内容，文章展望了小细胞肺癌靶向药物治疗的前景，提出未来研究的方向，并总结了靶向药物在治疗小细胞肺癌中的意义。
这些内容将有助于了解小细胞肺癌靶向药物治疗的最新进展和挑战，为临床实践和未来研究提供参考。
【关键词】小细胞肺癌、靶向药物、作用机制、批准药物、研究中药物、临床应用、效果、局限性、前景、研究方向、总结。
1. 引言1.1 小细胞肺癌靶向药物治疗进展小细胞肺癌是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，通常在早期就已经扩散到全身其他部位，使得手术治疗常常难以实施。
传统的化疗虽然可以一定程度上缓解症状，但对小细胞肺癌的治疗效果并不理想。
靶向药物治疗成为了治疗小细胞肺癌的一种新策略。
靶向药物通过干扰癌细胞内特定的信号传导通路或靶点来抑制肿瘤的生长和扩散，相比传统化疗具有更为精准和高效的作用机制。
近年来，随着分子生物学和药物研发技术的不断进步，已经有多种靶向药物被研发并应用于小细胞肺癌的治疗中。
这些靶向药物包括已经被批准上市的药物，以及正在研究中的新药。
它们在临床应用中展现出了显著的疗效，为小细胞肺癌患者带来了新的治疗选择和希望。
靶向药物治疗也存在一些局限性，如耐药性的产生和副作用的发生，这需要更深入的研究和改进。
尽管如此，小细胞肺癌靶向药物治疗的发展仍然给患者带来了希望。
未来的研究方向将集中在提高治疗效果、减少副作用、延长患者生存时间等方面，为小细胞肺癌患者提供更加有效的治疗方案。
通过不断的努力和创新，相信小细胞肺癌靶向药物治疗的前景将会更加光明。
2. 正文2.1 靶向药物的作用机制小细胞肺癌是一种生长迅速的恶性肿瘤，传统的化疗和放疗在治疗小细胞肺癌患者时效果有限。
药物Larotrectinib(拉罗替尼)合成检索总结报告
药物Larotrectinib（拉罗替尼）合成检索总结报告一、Larotrectinib（拉罗替尼）简介Larotrectinib（拉罗替尼）于2018年11月在美国上市，主要用于治疗具有神经营养性受体酪氨酸激酶(NTRK)基因融合，且没有已知的获得性抗性突变所产生的实体瘤的成人及儿童患者。
Larotrectinib（拉罗替尼）是原肌球蛋白受体激酶(TRK)抑制剂，可以高度特异性抑制TRKA、TRKB和TRKC三种蛋白，对带有TRK融合变异的肿瘤患者发挥作用。
Larotrectinib（拉罗替尼）不良反应：疲劳，恶心，头晕，呕吐，AST升高，咳嗽，ALT升高，便秘和腹泻。
Larotrectinib（拉罗替尼）分子结构式如下：CAS:1223403-58-4CAS：1223405-08-0英文名称：Larotrectinib英文名称：Larotrectinib sulfate 中文名称：拉罗替尼中文名称：拉罗替尼硫酸盐二、Larotrectinib（拉罗替尼）合成路线三、Larotrectinib （拉罗替尼）合成检索总结报告(一)Larotrectinib （拉罗替尼）中间体3的合成方法一合成方法实验步骤参考文献合成方法一A solution of tert -butyl pyrrolidine-1-carboxylate 1(20g,116.8mmol)and (-)sparteine (32.9,140mmol)in MTBE (360mL)was cooled to -78o C,and sec-BuLi (100mL,140mmol,1.4M in cyclohexane)was introduced drop-wise via cannula,keeping the internal temperature under -70o C.The resulting solution was stirred for 3hours at -78o C,followed by addition of a solution of ZnCl 2(93.4mL,93.4mmol,1M in Et 2O)drop-wise with rapid stirring,keeping the internal temperature below -65o C.The resulting light suspension was stirred at -78o C for 30minutes and then warmed to ambient temperature.The resulting mixture was charged with 2-bromo-l,4-difluorobenzene 2(14.5mL,128mmol),followed by Pd(OAc)2(1.31g,5.8mmol)and J-Bu 3P-HBF 4(2.03g,7.0mmol)in one portion.After stirring overnight at ambient temperature,10.5mL of NH 4OH solution was added and the reaction was stirred for another hour.The resulting slurry was filtered through CELITE and washed with Et 2O (1L).The filtrate was washed with HCl (0.5L,IM aq.)and brine.The organic layer was filtered and concentrated,andWO2010/33941;(2010);(A1)English;WO2010/48314;(2010);(A1)English;WO2011/6074;(2011);(A1)Englishthe crude product was purified by silica columnchromatography,eluting with 5-10%EtOAc/hex anes to give product (R)-tert-butyl 2-(2,5-difluorophenyl)-pyrrolidine-1-carboxylate 3as yellow oil (23.9g,72%yield).(二)Larotrectinib （拉罗替尼）中间体3的合成方法二合成方法实验步骤参考文献合成方法一Intermediate (4)10mmol dissolved in isopropanol 5mL,add catalyst A 0.3mmol,Boc anhydride 10mmol and Containing 50mmol of sodium formate 30mL of aqueous solution,after stirring at room temperature for 12hours,Extracted 3times with ethyl acetate,The combined ethyl acetate was dried.After recovering ethyl acetate,Column chromatography with petroleum ether ethyl acetate (15:1)gave product intermediate (3)5.3g.Yield 93%,HPLC purity ≥99%.CN109354578;(2019);(A)Chinese (三)Larotrectinib （拉罗替尼）中间体3的合成方法三合成方法实验步骤参考文献合成方法一118g of the compound of formula 5was added to a 1000ml three-necked flask,and 500ml of dichloromethane was added thereto,and p-toluenesulfonic acid was added.12g,add 120ml of trimethyl orthobenzoate,the temperature is raised from 11°C to 15°C,start heating under reflux for 2h (heating temperature 40-60°C)or room temperature overnight to complete the reaction;through TLC (ΡΕ/ΕΑ=5)shows the reaction,and after the reaction is completed,it is cooled to 25°C,added with sodium bicarbonate solutionCN108101820;(2018);(A)Chinese。
抗非小细胞肺癌药物奥希替尼研究进展
ＲＡＯＸｉａｏｍｉｎｇ１，ＬＩＨａｉｙａｎ２，ＬＩＫａｉ３ ＡｕｔｈｏｒＡｆｆｉｌｉａｔｉｏｎｓ：１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＭａｔｅｒｎａｌａｎｄＣｈｉｌｄＨｅａｌｔｈＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＪｉａｎｇｘｉａＤｉｓｔｒｉｃｔｏｆＷｕｈａｎ，
Ａｂｓｔｒａｃｔ：ＯｎＭａｒｃｈ２２，２０１７，ＣＦＤＡａｐｐｒｏｖｅｄＯｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂｗｈｉｃｈｉｓａｅｐｉｄｅｒｍａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（ＥＧＦＲ ＴＫＩ）ｔｏｔｒｅａｔＥＧＦＲＴ７９０Ｍ ｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｐｏｓｉｔｉｖｅｏｆｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）．Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ ｉｓａｔｈｉｒｄｇｅｎｅｒａｔｉｏｎＥＧＦＲＴＫＩｗｉｔｈｈｉｇｈｌｙｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｆｅｗｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ，ｅｓｐｅｃｉａｌｌｙｓｕｉｔａｂｌｅｆｏｒｔｈｅｆｉｒｓｔａｎｄｔｈｅｓｅｃｏｎｄｇｅｎ ｅｒａｔｉｏｎｏｆＥＧＦＲＴＫＩｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｂｒａｉｎｍｅｔａｓｔａｓｅｓ．Ｃｏｍｐａｒｅｄｗｉｔｈｐｌａｔｉｎｕｍｂａｓｅｄｄｕｐｌｅｘｃｈｅｍｉｃａｌｔｈｅｒａｐｙ，ｔｈｅｍｅｄｉａｎ ｄｕｒａｔｉｏｎｏｆｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ（ＰＦＳ）ｏｆＯｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂｅｘｔｅｎｄｆｏｒ５．７ｍｏｎｔｈｓａｎｄｉｔｓｄｉｓｅａｓｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｒｉｓｋｒｅｄｕｃｅｔｏ７０％．Ｉｎｔｈｉｓ ｐａｐｅｒ，ｗｅｒｅｖｉｅｗｔｈｅＯｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂｏｆｉｔｓｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆａｃｔｉｏｎ，ｒｅｓｅａｒｃｈｈｉｓｔｏｒｙ，ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ，ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，ｓｉｄｅｅｆｆｅｃｔｓ，ｒｅｓｉｓｔ ａｎｃｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｉｎｏｒｄｅｒｔｏｐｒｏｖｉｄｅｒｅｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ． Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：Ｏｓｉｍｅｒｔｉｎｉｂ； Ｎｏｎｓｍａｌｌｃｅｌｌｌｕｎｇｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）； ＥＧＦＲＴＫＩ； Ｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓ
奥希替尼合成工艺
奥希替尼合成工艺
奥希替尼的合成工艺较为复杂，以下是其中一种可能的合成路线：
1. 以2-甲氧基-4-氟苯胺为原料，用硝酸铵代替硝酸钾进行硝化反应得到2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯胺；
2. 将2-氟-4-甲氧基-5-硝基苯胺与丙烯酰氯进行酰胺化反应，得到N-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基)苯基-2-丙烯酰胺；
3. 在N-(2-氟-4-甲氧基-5-硝基)苯基-2-丙烯酰胺与N，N，N-三甲基乙二胺进行亲核取代反应时，加入阻聚剂对羟基苯甲醚，减少副反应Michael加成反应的发生，得到N-（2-（（2-（二甲基氨基）乙基）甲基氨基）-4-甲氧基-5-硝基）苯基-2-丙烯酰胺；
4. 用锌粉、无水氯化钙代替Pd/C催化对N-（2-（（2-（二甲基氨基）乙基）甲基氨基）-4-甲氧基-5-硝基）苯基-2-丙烯酰胺的还原反应，产物不经纯化直接与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚进行偶联，最终得到奥希替尼。
奥希替尼的合成工艺需要高度专业的知识和技能，同时也需要谨慎操作以确保安全。
如果你需要了解更多关于奥希替尼的信息，请咨询专业的化学或药物专家。
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药物Osimertinib（奥希替尼）合成检索总结报告
一、Osimertinib（奥希替尼）简介
Osimertinib（奥希替尼）用于治疗转移性表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变阳性以及其他EGFR．阻断剂治疗后疾病恶化的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
Osimertinib（奥希替尼）不良反应有：腹泻，皮疹，皮肤干燥和指甲毒性。
Osimertinib（奥希替尼）分子结构式如下:
英文名称：Osimertinib
中文名称：奥希替尼
本文主要对Osimertinib（奥希替尼）的合成路线、关键中间体的合成方法及实验操作方法进行了文献检索并作出了总结。
二、Osimertinib（奥希替尼）合成路线一
三、Osimertinib（奥希替尼）合成路线二
四、Osimertinib（奥希替尼）合成路线一检索总结报告(一) Osimertinib（奥希替尼）中间体3的合成（路线一）
(二) Osimertinib（奥希替尼）中间体4的合成方法一（路线一）
(三) Osimertinib（奥希替尼）中间体4的合成方法二（路线一）。