抗寄生虫病药(药物化学)
合成抗菌药、抗真菌药和抗病毒药—抗寄生虫病药(药物化学课件)
驱肠虫药分类
哌嗪类 咪唑类 嘧啶类 三萜类
酚类
哌嗪类
H N
CH2COOH
, 2 HO C CHOOH , 5H2O
N
CH2COOH
H
枸橼酸哌嗪
H
N
*
S N
咪唑类
H3C S
H
N
H
N
OCH3
N O
H N
NHCOOCH3 N
O
甲苯达唑
阿苯达唑
F
H N
NHCOOCH3 N
O
氟苯达唑
嘧啶类
CH3 N
S N
Cl
Cl Cl
CH2 N NO
N
NH2
N
NH2
硝喹
CH3 H
OO H3C
O H
O
CH3
H O
青蒿素
萜内酯类
CH3 H
CH3 H
H3C
OO
O H
O
CH3
H OH
双氢青蒿素
H3C
H3C
CH3 H OO
OO
O H
O
CH3
H OCOCH2CH2COOH
青蒿琥酯
O H
O
CH3
H OCH3
蒿甲醚
抗血吸虫病药的分类
➢锑剂：酒石酸锑钾（由于锑剂类药物的毒性较大，现已少用） ➢非锑剂：吡喹酮、硝硫氰胺、硝硫苯酯、
呋喃丙胺、呋喃双胺、呋喃烯唑
O
N
N
O
吡喹酮
非锑剂
O2N
O2N
NH
NCS
硝硫氰胺
S
NH
NHCO
硝硫苯酯
非锑剂
日本血吸虫
化学合成抗感染药—抗寄生虫病药(药物学课件)
抗肠蠕虫病药
阿苯达唑(albendazole，丙硫咪唑) 是一高效、广谱、低毒的驱肠虫药。对蛔虫、蛲虫、钩
虫、鞭虫、绦虫和粪类圆线虫感染均有作用。 其作用机制与甲苯达唑相似，抑制蠕虫对葡萄糖的吸收
，导致虫体糖原耗竭。对肠道外寄生病也有较好疗效。 是抗肠道线虫病的首选药。主要用于治疗蛔虫、钩虫、
药理作用： 对原发性红细胞外期的疟原虫有较强的杀灭作用， 是病因性预防的首选药。 ✓ 用于病因性预防的首选药 ✓ 作用持久 ✓ 控制症状方面奏效慢 ✓ 含药血液随配子体被按蚊吸入后，能阻止疟原虫 在蚊体内的有性增殖，起控制传播的作用。
主要用于疟疾病因性预防的药物
乙胺嘧啶
作用机制： 抑制二氢叶酸还原酶的活性，从而影响四氢叶酸地形 成，使疟原虫的嘌呤、核苷酸、核酸的合成受阻，通 过抑制细胞核的分裂，使疟原虫失去繁殖能力。
实例分析
下列溶解奎宁原料，配制其注射剂的方法对吗？
奎宁可制成注射剂，用于不能口服给药的脑型或其它 严重疟疾病例。因奎宁水中溶解度小，故配制注射液宜 用酸性较强的氢卤酸溶解奎宁，而不能用含氧无机酸溶 解。
分析：正确。奎宁虽溶于各种无机酸，但若溶于含 氧无机酸，在高压加热时，可产生有毒性的产物称奎宁 毒。溶液中如有奎宁毒，通过加碳酸钠和亚硝基铁氰化 钠，即显红色。
不良反应： 巨幼红细胞性贫血（甲酰四氢叶酸治疗 ）
第二节 抗阿米巴病药及抗滴虫病药
一、抗阿米巴病药
（一）肠内肠外抗阿米巴原虫药 甲硝唑(metronidazole，灭滴灵) 药理作用
1．抗阿米巴原虫 2．抗阴道滴虫 3．抗贾第鞭毛虫 4．抗厌氧菌
抗阿米巴病药及抗滴虫病药
临床用途
1．阿米巴病
治疗急、慢性阿米巴痢疾、阿米
药物化学抗寄生虫药物
2. 4-氨基喹啉类——磷酸氯喹
CH3
NHCHCH2CH2CH2N(C2H5)2 .2H3PO4
Cl
N
主要作用于红血球内期疟原虫，能有效地控制恶性疟及间日疟的临床症状， 是治疗症状发作最有效的药物。
合成：
Cl
Cl CH3
NH2CH(CH2)3N(C2H5)2
N
C6H5OH
Cl
NHCHCH2CH2CH2N(C2H5)2 N
合成：
COCl,KCN
N Reissert
15-35 0C
N CO H CN
H2/Ni 70atm,90 0C
NH H CH2NHCO
ClCH2COCl/C6H6,C5H5N 50-60 0C
H NCH2CNOHCCHO2Cl
(CH3)3COK 60-70 0C
NO
N CO
H3PO4 100 0C
⑵ 酚类，如鹤草酚： CH3O
CH3CH2CH2CO
CH3 CH3 HO
CH3OH CH3
OH
H3C O O
CH3
鹤草酚，能迅速穿透绦虫体壁而使虫体痉挛致死。在临床上用于绦虫和滴虫 感染的治疗。
其它：中药中，川楝素（苦楝素）是驱蛔虫药；槟榔、南瓜子等有驱绦虫 作用。
第二节 抗血吸虫药物
一、抗血吸虫病药物
N
20-30 0C,4h
NCS
H N
NHCOOCH3
N
Na2S,H2O HS
H N
NHCOOCH3 CH3CH2CH2Br
N
Ref.,1.5h/EtOH CH3CH2CH2S
H N
NHCOOCH3
N
3. 其它类型
药物化学-抗寄生虫药
结构和命名
[（5-丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基] 氨基甲酸甲酯 ������ [（5-Propylthio）-1H-benzimidazol-2-yl]
carbamicacid methyl ester
结构特点
发现-四咪唑衍生物
左旋咪唑是一种广谱的驱肠虫药
– 选择地抑制虫体肌肉中的琥珀酸脱氢酶
抗疟历史
1. 2000多年前《神农本草经》记载治疟药物 常山
2. 《五十二病方》记载青蒿，世界抗疟药史的 第一页
3.南美印度安人用金鸡纳树皮治疟，17世纪传 入欧洲，1820年分离出奎宁
奎宁
结构和命名
6-甲氧基-α-（5-乙烯基-2-奎宁环基）-4-羟甲基喹啉甲 醇
6-Methoxy-α-（5-vinyl-2-quiniclidinyl）-4-quinoline methanol
抗寄生虫药 Antiparasitic Drugs
简介
在旧中国寄生虫病是常见病 由于经济发展，人民生活水平提高，我国寄生虫病发病率已
经明显下降
药物的市场份额占比例愈来愈小
1998年14个大城市，19个中、小城市居民患寄生虫并死亡 率为0.31，位次17位；农村居民分别为1.17和16位。
Quinidine比Quinine有更大的心脏副作用和降血压作 用
Quinine的前药
喹宁碳酸乙酯
– 优喹宁（Euquinine） – 无味喹宁
������ 苦味消失，但仍保留其抗疟作用
– 口服后在消化道内水解出Quinine – 适于儿童
甲氟喹（Mefloquine Mefloquine）
作用机制
对虫的糖代谢有明显的抑制作用
药物化学 抗寄生虫药
嘧啶类——噻嘧啶
杂环命名规则
单环编号(含2个杂原子):O-S-NH-N顺序
稠杂环: 母环确定:杂环/芳环----杂环 杂环/杂环----N-O-S顺序 含多杂原子---杂原子种类多 稠边编号:母环各边以a、b、c标记 取代环各边以1、2、3、4标记 命名：取代环名称并[数字-字母]母环名称
N
合成4位或8位含碱性脂肪链的喹啉衍生物,得到
CH3O
N NHCHC 3H6NH2 CH3
★
以氯喹为先导物,保留7-氯喹啉部分,改造发现
咯萘啶和哌喹,临床用H3PO4盐,P343 具有高效、速效、低毒特点，是我国自创药 ★因疟原虫生长所需叶酸靠自身合成 据2,4-二氨基嘧啶可抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶
+ -
N
亲电 1,2加成
N
C
N
H+ H2O N COOH
COC 6H5
还原、重排反应
N C N O
H+ /Ni
C 6H5
H+ /Ni NH
NCOC 6H5
N CH2 NH2 O C 6H5
一步三反应：一个双键还原成单键 使-C≡N还原成-CH2-NH2
发生分子内重排反应,R-C+=O转入C1位
N CH2
第六节 抗寄生虫药 Antiparasitic Drugs
概述
★
寄生虫病是动物性寄生物侵入宿主体内引起的常见病
抗寄生虫药可杀灭或驱除寄生虫,在防治疾病的综合 治理措置中必不可少
★
★
常见寄生虫:肠虫、血吸虫、疟原虫、阿米巴、滴虫 等,其中血吸虫病、疟疾、钩虫病最常见
★
理想的药物是既能选择性地抑制或杀灭病原体或寄生 虫,又对宿主体作用小,安全
合成抗感染药—抗寄生虫药物(药物化学课件)
只能控制疟疾发 作时的症状，不 能根治，毒性大 ，原料来源有限
抗寄生虫病药物
N HN
奎宁结构改造
Cl
N
氯喹
ห้องสมุดไป่ตู้伯氨喹
氯喹：速效杀虫作用； 伯氨喹：能杀灭人体血液中各型疟原虫的配子体，可作为防 止疟疾复发和传播的首选药物。
抗寄生虫病药物
青蒿素 Artemisinin
4 32 13
5
6
7
1 8
12
9
11 10
抗寄生虫病药物
阿苯达唑 （Albendazole）
★ 苯并咪唑化合物 ★ 结构中含胍基和丙硫基
H3C S
H
N
H
N
OCH3
N
O
★ 广谱驱肠虫药 ★ 有致畸作用和胚胎毒性，
孕妇禁用（治疗剂量）
理化性质：不溶于水，显碱性可溶于冰醋酸； 结构中含硫原子，灼烧后产生的气体可使醋酸铅试纸显黑色。
作用机制：选择性抑制虫体对葡萄糖的摄取，导致糖源耗竭； 同时抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍ATP的产生，使寄生虫无 法生存与繁殖。
含过氧键的倍半萜内酯
从植物黄花蒿中得到的抗疟有效成分，结构均属较新类型，打破长期以 来认为抗疟药必须有一含氮杂环的传统概念，为抗疟药的研究提供了新 的先导化合物。
抗寄生虫病药物
❖ 青蒿素的缺点：
青蒿素的结构改造
▪ 在水或油中的溶解度极小，无法制成针剂
▪ 胃肠道给药时部分青蒿素分解，口服活性低
▪ 杀虫不彻底，复燃率高
抗寄生虫病药物
肠道寄生虫病
钩虫 蛲虫
疥虫 蛔虫
蓝氏贾第虫
班氏吴策线虫
绦虫
痢疾阿米巴
抗寄生虫病药物 驱肠虫药
药物化学丨抗寄生虫药
药物化学丨抗寄生虫药结构分为五类（五个大标题）一、哌嗪类二、咪唑类（考纲要求）三、嘧啶类四、苯咪类五、三萜类和酚类1.盐酸左旋咪唑化学名：S-（-）6-苯基-2,3,5,6- 四氢咪唑并[2,1-b]噻唑盐酸盐S构型左旋体，作用高于外消旋体，毒副作用低性质：1.水溶液与氢氧化钠共沸，噻唑开坏，产生巯基，与亚硝酰生成红色2.叔氮原子可与氯化汞试液等生物沉淀剂反应广谱驱虫药和免疫调节作用合成前体毒性高2.阿苯达唑结构：苯并咪唑、含S侧链广谱高效的驱肠虫，致畸，孕妇小儿禁用3.甲苯咪唑三种晶型，A型无效结构：同阿苯达唑、苯甲酰侧链抗血吸虫病药及抗丝虫病药一、抗血吸虫病药临床用消旋体，左旋体疗效高化学名：2-（环己基甲酰基）-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并[2,1-a]异喹啉-4-酮广谱，对三种血吸虫均有效二、抗丝虫病药物化学名：4-甲基-N,N二乙基-1- 哌嗪甲酰胺枸橼酸二氢盐游离的乙胺嗪与钼酸胺加热有蓝色沉淀除抗丝虫、也可用于哮喘抗疟药抗疟药的结构分类（4个标题）一、喹啉醇类二、氨基喹啉类三、2,4-二氨基嘧啶类四、青蒿素类一、喹啉醇类1.二盐酸奎宁（1）喹啉和喹核碱环相连（2）四个手性碳，活性各不相同奎宁（3R, 4S, 8S, 9R）抗疟药（3）奎尼丁（3R, 4S, 8R, 9S）又是钠通道拮抗剂（4）大剂量，有金鸡钠反应2.本芴醇（新）化学名：α-（二正丁氨基甲基）-2,7-二氯-9-（对氯苯亚甲基）-4-芴甲醇恶性疟疾二、氨基喹啉类1.磷酸氯喹化学名N’,N’－二乙基-N4-（7-氯-4- 喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸盐（1）作用机制：插入疟原虫DNA双螺旋之间，形成复合物，影响DNA复制（2）一个手性碳，异构体的活性相同，但d-构型毒性低，临床用外消旋体（3）代谢物为N-去乙基氯喹，有活性（4）抗疟，还用于阿米巴、风湿关节炎、红斑狼疮2.磷酸伯氨喹化学名 N4-（6-甲氧基-8- 喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸盐（1）8－氨基喹啉衍生物（2）防止疟疾复发和传播（3）注射引起低血压，只能口服三、2,4-二氨基嘧啶类化学名：6-乙基-5-（4-氯苯基）-2,4-嘧啶二胺1.具弱碱性2.与碳酸钠炽灼后，水溶液显氯离子反应3.二氢叶酸还原酶抑制剂，用于预防疟疾和该酶抑制剂磺胺多辛复合制剂，双重作用4.作用持久，维持一周四、青蒿素类（天然产物来源）（一）青蒿素1.结构特点：（1）含倍半萜内酯结构（2）有含过氧键的七元环（3）10位羰基2.代谢产物：双氢青蒿素抗疟活性强3.构效关系：（1）内过氧化物对活性是必需的，且活性归于内过氧化物-缩酮-乙缩醛-内酯的结构（2）疏水基团的存在和过氧化桥的位置对活性重要（二）蒿甲醚。
抗寄生虫病药药物化学
19:46
本品为广谱驱虫药。临床上主要用于驱蛔 虫，且对蛲虫和钩虫也有效，对丝虫成虫、 幼虫及微丝幼虫也有明显作用。另外，本 品还有免疫调节作用，可使细胞免疫力较 低者得到恢复。
19:46
阿苯达唑 Albendazole
19:46
本品为白色或微黄色针状结晶性粉末，味 苦。极易溶于水，易溶于乙醇，微溶于氯 仿，极微溶于丙酮。熔点为225~230℃。
本品为S-构型的左旋体，驱虫作用是外消旋 体的2倍，而且毒副作用较低
本品水溶液与氢氧化钠溶液共沸，噻唑环 被破坏而产生巯基，可与亚硝基铁氰化钠 中的亚硝酰基结合，迅速生成红色配位化 合物。
19:46
磷酸伯胺喹 Primaquine Phosphate
O
N HN
. 2H3PO4 NH2
化学名为N4-(6-甲氧基-8-喹啉基）-1,4-戊二 胺二磷酸盐
19:46
本品为8-氨基喹啉衍生物，作为防止疟疾复 发和传播的抗疟药物，对良性疟疾红细胞 外期裂殖体中的各型疟原虫配子体有较强 的杀灭作用，因而用于控制良性疟的复发。 由于本品可杀灭热体血液中的各型疟原虫 的配子体，因此具有阻断疟疾传播的作用。
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学习目标
1．写出盐酸左旋咪唑、吡喹酮、枸橼酸乙胺嗪、磷酸氯喹、 磷酸伯胺喹和乙胺嘧啶的化学结构和化学名。
2．识别抗寄生虫药物阿苯达唑、甲苯咪唑、本芴醇、二盐 酸奎宁、青蒿素和蒿甲醚的化学结构和结构特点；
3．认识各类抗寄生虫药物的所属类别和临床用途。 4．应用药物的理化性质，解决该类药物的调配、制剂、分
本品对虫的糖代谢有明显的抑制作用，影 响虫对葡萄糖的摄入，促进虫体内糖原的 分解，使糖原明显减少或消失。本品对三 种血吸虫均有效，且对日本血吸虫的作用 更突出，具有疗效高、疗程短、代谢快及 毒性低的优点。