欧盟-who标准比较

欧盟与WHO无菌药品要求比较

一、章节对照表

二、灭菌方式比较

三、欧盟与WHO无菌药品文本的对比

1、微粒表述方式不同

1)欧盟以≥0.5μm及>5.0μm；

2)WHO则是0.5-5.0μm和>5.0μm二种规格，（DH：由于大的微粒很少，实际

测试数据可能二者可能一样）。

2、微生物控制限度不同

1)欧盟对A区微生物控制（空气沉降菌及浮游菌、表面、手套）均为不得

检出（小于一个菌）；（DH：欧盟与FDA一样，比WHO严格）。

2)WHO则为 3个菌，B、C、D级别区控制指标与欧盟完全相同。

3、监控要求不同

1)欧盟第3条洁净级别划分表的说明中提到：应对A级区的空气粒子进行

连续测定，并建议对B级区也连续进行测定…。修订版第5条提到：…

除有充分理由以外，例如活病毒疫苗的灌装，A区的微粒应连续监控或

频繁取样。建议B区也采用类似的系统，尽管取样频率可适当降低。这

类体系通常需要独立的粒子计数仪；或有一个粒子计数器，这个计数器

通过一个多接口的管子，与数个连续的取样点相接。如使用远程监控系

统，管子的长度及任何管的弯曲半径均应验证。A区监控的频率应足以

保证检出所有的干扰及偶发事件，一旦发生偏离正常情况时，即能启动

报警系统（DH：基本均是连续取样的要求，如不是连续，如何能检出干扰？）

欧盟第93条要求：容器的密封应采用经验证的方法。熔封性容器，如玻

璃或塑料安瓿，应进行100%的完好性检查。应根据适当的方法对其它容

器的样品进行密封完好性检查。半压塞冻干的小瓶，从半压塞开始至轧

盖应始终处在A级的保护之下。

无菌灌装的小瓶在完成轧盖前，尚不是一个完整的密封系统。因此，应

在A级保护下直到轧盖完成。

2)WHO无连续测试要求；无菌灌装小瓶的轧盖，无百级保护的要求。

4、对D区的要求

1)欧盟附表说明(f)中提到：须根据生产操作的性质来决定此洁净区的要求

和限度。

2)WHO及欧盟对动态微粒均不作规定。

5、换气次数

1)欧盟第3条表下说明提到：为了达到B、C、D级区的要求，空气换气次

数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。空调净化系统应

当配有适当的过滤器，如：A、B和C级区应采用高效（HEPA）过滤器。

（DH：没有要求D区安装高效过滤器，现国内基本都是高效）。

2)WHO GMP 在4.1的说明中，提到：为了达到B、C、D级区的要求，换

气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员的数量来决定。每一

洁净室换气次数不低于20次/时，通常应使用合适的高效过滤器并有良

好的气流方式。

6、温湿度控制

1)欧盟第9条提到：温度、相对湿度等其它指标取决于产品及操作的性质，

这些参数不应对规定的洁净度造成不良影响。（DH：洁净区不规定温、湿指

标，第50条内容与WHO相同。）

2)WHO则在4.20提到：洁净区内环境的温湿度不应使穿洁净服的操作人

员感到不适。

7、注射用水

1)欧盟35条提到；…注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生

长，例如，在70℃以上保持循环。第44条.提到：水源、水处理设施及

水的化学和微生物污染状况应定期监测，必要时还应监测细菌内毒素，

但没有提到中间物料。（DH：没有冷循环的提法，当然也不排除）

2)WHO 10.6条中提到：…注射用水的生产、贮存和输送方式，应能防止

微生物生长，如在70℃以上或4℃以下连续循环。2.3条提到：…应对注

射剂的WFI及中间物料的细菌内毒素水平进行监控。（DH：这是防污染方

式的示例，不是强制要求）

8、气体灭菌方法

1)欧盟灭菌法中只提到环氧乙烷。

2)WHO在6.15中提到：多种气体和熏蒸剂都可用于灭菌（例如环氧乙烷、

汽化过氧化氢）。（DH：过氧化氢是指南中首次出现的新方法。我国滴眼剂用臭

氧消毒，情况在些类似WHO的提法，当然这要验证）。

9、培养基模拟试验

1)欧盟的标准现与FDA 2004年9月的标准相一致，第47条提到：…每一工

艺的培养基模拟试验通常每班每年进行2次。培养基灌装容器的数量应足

以保证评价的有效性。对批次量比较小的产品而言，培养基灌装的数量

应至少等于产品的批次量。培养基模拟试验的目标是不长菌，应按以下

建议对无菌工艺进行评估：

i 灌封数低于5000时，不得检出污染。

ii 灌封数在5000至10000时：

--当有1瓶污染时，需进行调查，并应考虑重复培养基灌封试验

--当有2瓶污染时，需进行调查，并在调查后应进行再验证iii 灌封数超过10000时：

--当有1瓶污染时，需进行调查

--当有2瓶污染时，需进行调查，并应在调查后进行再验证对失败进行全面调查的内容，应包括上一次培养基灌装试验合格后，所

有生产批中可能影响产品无菌的因素（邓：现欧盟与FDA完全一致，要求比

WHO严格一些。但WHO的要求，总体上与欧盟是一致的。）。

2)WHO GMP 第42条：--培养基模拟试验的目标是不出现长菌，但可信度

为95％时，污染率应小于0.1%。企业应建立警戒限度及纠偏限度标准。

发生任何污染时，均应进行调查。

10、生物负荷测试

1)欧盟在第57条提到：应监控灭菌前产品的微生物污染水平并确立控制标

准，此标准与所采用灭菌方法的功效相关。无论是无菌灌装产品还是最

终灭菌产品，均应进行灭菌前微生物污染水平的检查。采用过度杀灭程

序的最终灭菌产品，灭菌前微生物污染水平的检查也许可定期进行。对

实施参数放行的产品而言，应将此试验视作中间控制并须每批检查。…。

2)WHO 在4.26条也有相类似的要求，但没有作为中间控制来处理。11、隔离操作技术吹/灌/封

1)欧盟有二节内容是WHO中没有的。隔离操作技术：…隔离操作器所处

环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作器所处环

境的级别至少应为D级；在吹-灌-封技术一节中提到：…该设备可以安

装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物