药剂学_张志荣_第20章缓控释给药系统
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（二）药物释放曲线的比较
二、体内评价 三、体内外相关性评价
第四节 微丸 （pellets）
亦为小丸，为球形或类球形，基本上都是基质 骨架实体，一般是药物溶解、分散在球形或类 球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球，直径 通常为0.25～2.5mm，主要用于口服。
特点
①能将一个剂量的药物分散在千百个微小圆形隔室 内，用药后药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面， 使药物吸收完全，从而提高生物利用度；
三、渗透泵型控释制剂
（一）单室渗透泵片 （二）双层或双室渗透泵片
第三节 缓释、控释制剂的体内外评价方法
一、体外评价 （一）体外释放度试验 1．实验装置 转篮法、桨法、小杯法 2．释放介质 (1) 介质种类 (2) 体积 (3) pH值 (4) 温度与粘度
(5) 离子及离子强度 (6) 表面活性 3．搅拌 4．取样
⑤可由不同药物分别制成微丸而组成复方制 剂，可增加药物的稳定性；
⑥在微丸表面包衣制成缓释或定向释放制剂 的工艺比在片剂表面包衣易行可靠，可避免 片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险；
⑦微丸的粒径均匀，流动性好，不易压碎；
⑧能掩盖某些药物的不适味道。
骨架型pellets制备方法
旋转－滚动制丸法 挤压－滚圆制丸法 离心－流化制丸法 流化床制丸法 其他类型制丸法
（7）使药物浓集于靶区
（8）将活细胞或活性生物材料包囊，从而使 其具有很好的生物相容性和稳定性。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
二、囊心物和囊材
（一）囊心物 （二）囊材 1．天然高分子囊材
2．半合成高分子囊材
在一定pH条件下溶解的材料
羧甲基纤维素盐(阴离子型) 醋酸纤维素酞酸酯 (CAP) 乙基纤维素（EC） 甲基纤维素（MC） 羟丙甲纤维素（HPMC） 3．合成高分子囊材
第二十章 缓释、控释给药系统 Chapter 20 Sustained release and controlled release drug delivery
system
掌握缓释与控释制剂的概念、特点、类型、常用辅 料及缓释、控释方法; 熟悉缓释与控释制剂的组成和 设计原理; 熟悉缓释与控释制剂制备的骨架型技术、 膜控技术、渗透泵技术及生物粘附技术; 了解口服缓 释、控释固体制剂的体内外试验方法。
质量评价 (2005年CP)
外形、粒径 载药量与包封率 DL=(微囊、微球内的药量/微囊、微球的总重
量) ×100％ ER=[微囊、微球内的药量/(微囊、微球内的
药量＋介质中的药量）] ×100% (>80％) 药物释放速率 有害有机溶剂的限度
第六节 口服定时和定位给药系统
一、口服定时给药系统
（一）药物的选择 （二）药物剂量的设计 （三）安全性
第二节 缓释、控释制剂的设计原理及 释药机制
一、骨架型缓释、控释制剂 （一）不溶性骨架片 指由不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架
片。
1．常用的不溶性骨架材料
2．释药机理 药物的释放速度将决定于药物的扩散速率
而与药物的溶解速率无关
（二）蜡质骨架片 指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。
1. 常用的蜡质骨架材料 (1) 硬脂酸与硬脂醇 (2) 巴西棕榈蜡 (3) 单硬脂酸甘油酯 2. 释药机理
（三）亲水凝胶骨架片
1. 常用的亲水凝胶骨架材料 (1) 羟丙甲纤维素 (2) 海藻酸钠 (3) Carbopol (4) 羧甲基纤维素钠 (5) 聚氧乙烯 2. 释药机理
time-controlled drug delivery systems, TCDDS
是根据时间药理学及时辰药动学原理，定时释 放有效剂量药物的新剂型，
脉冲释药（pulsed release）和时控-突释系 统(time controlled explosive system)等
（一）渗透泵定时释药系统 （二）柱塞型定时释药胶囊 （三）包衣脉冲系统
复凝聚法
用两种带相反电荷的高分子材料作为复 合囊材，在一定条件下交联且与囊心物 凝聚成囊的方法。
Solvent-nonsolvent
在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶 剂（非溶剂），引起相分离，而将药物 包裹成囊的方法。
Temperature variation
无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。 EC:高温溶解，降温成囊
特点
（1）掩盖药物的不良气味及口味。
（2）提高药物的稳定性，囊壁能够在一定程度 上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药 物制成微囊，防止了药物降解。
（3）防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃 肠道的刺激性
（4）使液态药物固态化，便于制剂的生产、贮 存和使用
（5）减少药物的配伍变化
（6）缓释或控释药物，采用缓释、控释材料 将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延 长药物作用时间，达到长效目的
共聚物：
②甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物： ③丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物：
2. 包衣溶剂 3. 增塑剂 4. 致孔剂 5．抗粘剂 6．其他
（二）膜控型缓释、控释制剂的释药机理
（三）膜控型缓（控）制剂的种类
1．微孔膜包衣片 2．膜控释小片 3．肠溶膜控释片 4．膜控释小丸
（四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法
二、口服定位给药系统
➢ oral site-specific drug delivery system
➢ 是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠 道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释 放药物的剂型。
（一）胃定位释药系统
Drug: 在胃中吸收、溶解的药物(或是小肠上部吸收) 治疗胃部疾患
Aim: 胃内排空速率降低 胃内滞留时间延长 与胃粘膜接触机会和面积增大
包衣pellets
分类 亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、不同pH可 溶解的薄膜衣、微孔膜包衣
制备 流化包衣、锅法包衣、干法包衣
Pellets质量评价
粒径 圆整度 堆密度 脆碎度 含水量 释放度
第五节 微囊与微球
一、概述 微囊（microcapsules）: 微球（microspheres）
单凝聚法(simple cocervation) 复凝聚法(complex cocervation) 溶剂－非溶剂法 改变温度法 液中干燥法（乳化溶剂挥发法）
单凝聚法
Definition:在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高 分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶 性固体或液体药物的微囊化，常用的凝聚剂有强亲 水性电解质(如硫酸钠或硫酸铵的水溶液)和强亲水性 的非电解质(如乙醇或丙酮)等。
液中干燥法 In-liquid drying/emulsion-evaporation
乳状液中除去分散相挥发性溶剂，以制 备微囊的方法。
复乳法
物理机械化法
喷雾干燥法（热敏感的药物） 喷雾冻凝与流化包衣法
界面缩聚法 辐射化学法
化学法
微球（Microspheres）制备技术
乳化交联法 相分离法 液中干燥法 喷雾干燥法
②通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想 的释药速率，对治疗窗狭窄的药物尤为适用；
③释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的 总和，个别小丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的 释药行为产生严重影响，释药重现性和一致性好；
④由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，所 以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在 体内的吸收具有良好的重现性；
Aim:避免口服药物在消化道上段被破坏 或释放
药物在结肠释药发挥局部或全身治疗 作用
第七节 植入缓控释给药系统
Implants 用于皮下植入的制剂 特点：长效
分类： 生物相容、生物不降解型植入剂 生物降解型植入剂 微型泵植入剂
掌握微丸的概念、特点、常用辅料; 熟悉微丸的制备、 影响因素、质量评价；了解微丸的释药机理。
掌握微囊的概念、特点、常用载体材料。熟悉微囊 常用制备方法、质量评价。
熟悉口服定时给药系统和口服定位给药系统的概念 和类型。
熟悉植入剂的概念、类型。
第一节 概 述
一、缓释、控释制剂的概念与分类 缓释制剂(Sustained-Release
问题：
①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低， 如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反 应），往往不能立刻停止治疗；
②往往是基于健康人群的平均动力学参数 而设计，当药物在疾病状态的体内动力学 特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；
③制备所涉及的设备和工艺费用较常规制 剂昂贵。
四、缓释、控释制剂的处方设计
二、膜控型缓释、控释制剂
指通过包衣膜来控制和调节药物释放速 率和行为的一类释药系统。
多指包衣片剂和包衣小丸剂，将包衣颗 粒或包衣小丸剂填充于空心胶囊制成胶 囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。
(一) 包衣膜处方组成 1.常用的成膜材料
(1) 醋酸纤维素 (2)乙基纤维素
(3) 聚丙烯酸树脂 ①甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯）
胃粘附微球---bioadhesion 胃内漂浮片---density<1 胃内膨胀给药系统
（二）小肠定位释药系统
Aim: 防止药物在胃内失活或对胃的刺激 又名口服肠溶制剂
Solvent:肠溶衣
处方分析：
（三）结肠定位释药系统
Oral colon delayed-release preparations (OCDDS)
Preparations)
控释制剂(Controlled-Release Preparations)
二、缓释、控释制剂的特点
优点：
①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少 服药次数，提高病人顺应性，使用方便；
②使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降 低药物的毒副作用；
③可以减少用药的总剂量，因此可用最小剂量 达到最大疗效。
三、 微囊的制备方法
Microcapsules制备技术 物理化学法 物理机械法 化学法
Microspheres 制备技术
Microcapsules制备技术 －－－物理化学法
液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相 析出，相分离法（phase seperation）
步骤：囊心物分散、囊材加入、囊材的沉积、固化 分类
二、体内评价 三、体内外相关性评价
第四节 微丸 （pellets）
亦为小丸，为球形或类球形，基本上都是基质 骨架实体，一般是药物溶解、分散在球形或类 球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球，直径 通常为0.25～2.5mm，主要用于口服。
特点
①能将一个剂量的药物分散在千百个微小圆形隔室 内，用药后药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面， 使药物吸收完全，从而提高生物利用度；
三、渗透泵型控释制剂
（一）单室渗透泵片 （二）双层或双室渗透泵片
第三节 缓释、控释制剂的体内外评价方法
一、体外评价 （一）体外释放度试验 1．实验装置 转篮法、桨法、小杯法 2．释放介质 (1) 介质种类 (2) 体积 (3) pH值 (4) 温度与粘度
(5) 离子及离子强度 (6) 表面活性 3．搅拌 4．取样
⑤可由不同药物分别制成微丸而组成复方制 剂，可增加药物的稳定性；
⑥在微丸表面包衣制成缓释或定向释放制剂 的工艺比在片剂表面包衣易行可靠，可避免 片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险；
⑦微丸的粒径均匀，流动性好，不易压碎；
⑧能掩盖某些药物的不适味道。
骨架型pellets制备方法
旋转－滚动制丸法 挤压－滚圆制丸法 离心－流化制丸法 流化床制丸法 其他类型制丸法
（7）使药物浓集于靶区
（8）将活细胞或活性生物材料包囊，从而使 其具有很好的生物相容性和稳定性。
ຫໍສະໝຸດ Baidu
二、囊心物和囊材
（一）囊心物 （二）囊材 1．天然高分子囊材
2．半合成高分子囊材
在一定pH条件下溶解的材料
羧甲基纤维素盐(阴离子型) 醋酸纤维素酞酸酯 (CAP) 乙基纤维素（EC） 甲基纤维素（MC） 羟丙甲纤维素（HPMC） 3．合成高分子囊材
第二十章 缓释、控释给药系统 Chapter 20 Sustained release and controlled release drug delivery
system
掌握缓释与控释制剂的概念、特点、类型、常用辅 料及缓释、控释方法; 熟悉缓释与控释制剂的组成和 设计原理; 熟悉缓释与控释制剂制备的骨架型技术、 膜控技术、渗透泵技术及生物粘附技术; 了解口服缓 释、控释固体制剂的体内外试验方法。
质量评价 (2005年CP)
外形、粒径 载药量与包封率 DL=(微囊、微球内的药量/微囊、微球的总重
量) ×100％ ER=[微囊、微球内的药量/(微囊、微球内的
药量＋介质中的药量）] ×100% (>80％) 药物释放速率 有害有机溶剂的限度
第六节 口服定时和定位给药系统
一、口服定时给药系统
（一）药物的选择 （二）药物剂量的设计 （三）安全性
第二节 缓释、控释制剂的设计原理及 释药机制
一、骨架型缓释、控释制剂 （一）不溶性骨架片 指由不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架
片。
1．常用的不溶性骨架材料
2．释药机理 药物的释放速度将决定于药物的扩散速率
而与药物的溶解速率无关
（二）蜡质骨架片 指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。
1. 常用的蜡质骨架材料 (1) 硬脂酸与硬脂醇 (2) 巴西棕榈蜡 (3) 单硬脂酸甘油酯 2. 释药机理
（三）亲水凝胶骨架片
1. 常用的亲水凝胶骨架材料 (1) 羟丙甲纤维素 (2) 海藻酸钠 (3) Carbopol (4) 羧甲基纤维素钠 (5) 聚氧乙烯 2. 释药机理
time-controlled drug delivery systems, TCDDS
是根据时间药理学及时辰药动学原理，定时释 放有效剂量药物的新剂型，
脉冲释药（pulsed release）和时控-突释系 统(time controlled explosive system)等
（一）渗透泵定时释药系统 （二）柱塞型定时释药胶囊 （三）包衣脉冲系统
复凝聚法
用两种带相反电荷的高分子材料作为复 合囊材，在一定条件下交联且与囊心物 凝聚成囊的方法。
Solvent-nonsolvent
在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶 剂（非溶剂），引起相分离，而将药物 包裹成囊的方法。
Temperature variation
无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。 EC:高温溶解，降温成囊
特点
（1）掩盖药物的不良气味及口味。
（2）提高药物的稳定性，囊壁能够在一定程度 上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药 物制成微囊，防止了药物降解。
（3）防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃 肠道的刺激性
（4）使液态药物固态化，便于制剂的生产、贮 存和使用
（5）减少药物的配伍变化
（6）缓释或控释药物，采用缓释、控释材料 将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延 长药物作用时间，达到长效目的
共聚物：
②甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物： ③丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物：
2. 包衣溶剂 3. 增塑剂 4. 致孔剂 5．抗粘剂 6．其他
（二）膜控型缓释、控释制剂的释药机理
（三）膜控型缓（控）制剂的种类
1．微孔膜包衣片 2．膜控释小片 3．肠溶膜控释片 4．膜控释小丸
（四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法
二、口服定位给药系统
➢ oral site-specific drug delivery system
➢ 是指口服后能将药物选择性地输送到胃肠 道的某一特定部位，以速释或缓释、控释释 放药物的剂型。
（一）胃定位释药系统
Drug: 在胃中吸收、溶解的药物(或是小肠上部吸收) 治疗胃部疾患
Aim: 胃内排空速率降低 胃内滞留时间延长 与胃粘膜接触机会和面积增大
包衣pellets
分类 亲水薄膜衣、不溶性薄膜衣、不同pH可 溶解的薄膜衣、微孔膜包衣
制备 流化包衣、锅法包衣、干法包衣
Pellets质量评价
粒径 圆整度 堆密度 脆碎度 含水量 释放度
第五节 微囊与微球
一、概述 微囊（microcapsules）: 微球（microspheres）
单凝聚法(simple cocervation) 复凝聚法(complex cocervation) 溶剂－非溶剂法 改变温度法 液中干燥法（乳化溶剂挥发法）
单凝聚法
Definition:在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高 分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶 性固体或液体药物的微囊化，常用的凝聚剂有强亲 水性电解质(如硫酸钠或硫酸铵的水溶液)和强亲水性 的非电解质(如乙醇或丙酮)等。
液中干燥法 In-liquid drying/emulsion-evaporation
乳状液中除去分散相挥发性溶剂，以制 备微囊的方法。
复乳法
物理机械化法
喷雾干燥法（热敏感的药物） 喷雾冻凝与流化包衣法
界面缩聚法 辐射化学法
化学法
微球（Microspheres）制备技术
乳化交联法 相分离法 液中干燥法 喷雾干燥法
②通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想 的释药速率，对治疗窗狭窄的药物尤为适用；
③释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的 总和，个别小丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的 释药行为产生严重影响，释药重现性和一致性好；
④由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，所 以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在 体内的吸收具有良好的重现性；
Aim:避免口服药物在消化道上段被破坏 或释放
药物在结肠释药发挥局部或全身治疗 作用
第七节 植入缓控释给药系统
Implants 用于皮下植入的制剂 特点：长效
分类： 生物相容、生物不降解型植入剂 生物降解型植入剂 微型泵植入剂
掌握微丸的概念、特点、常用辅料; 熟悉微丸的制备、 影响因素、质量评价；了解微丸的释药机理。
掌握微囊的概念、特点、常用载体材料。熟悉微囊 常用制备方法、质量评价。
熟悉口服定时给药系统和口服定位给药系统的概念 和类型。
熟悉植入剂的概念、类型。
第一节 概 述
一、缓释、控释制剂的概念与分类 缓释制剂(Sustained-Release
问题：
①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低， 如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反 应），往往不能立刻停止治疗；
②往往是基于健康人群的平均动力学参数 而设计，当药物在疾病状态的体内动力学 特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；
③制备所涉及的设备和工艺费用较常规制 剂昂贵。
四、缓释、控释制剂的处方设计
二、膜控型缓释、控释制剂
指通过包衣膜来控制和调节药物释放速 率和行为的一类释药系统。
多指包衣片剂和包衣小丸剂，将包衣颗 粒或包衣小丸剂填充于空心胶囊制成胶 囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。
(一) 包衣膜处方组成 1.常用的成膜材料
(1) 醋酸纤维素 (2)乙基纤维素
(3) 聚丙烯酸树脂 ①甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯）
胃粘附微球---bioadhesion 胃内漂浮片---density<1 胃内膨胀给药系统
（二）小肠定位释药系统
Aim: 防止药物在胃内失活或对胃的刺激 又名口服肠溶制剂
Solvent:肠溶衣
处方分析：
（三）结肠定位释药系统
Oral colon delayed-release preparations (OCDDS)
Preparations)
控释制剂(Controlled-Release Preparations)
二、缓释、控释制剂的特点
优点：
①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少 服药次数，提高病人顺应性，使用方便；
②使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降 低药物的毒副作用；
③可以减少用药的总剂量，因此可用最小剂量 达到最大疗效。
三、 微囊的制备方法
Microcapsules制备技术 物理化学法 物理机械法 化学法
Microspheres 制备技术
Microcapsules制备技术 －－－物理化学法
液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相 析出，相分离法（phase seperation）
步骤：囊心物分散、囊材加入、囊材的沉积、固化 分类