病理学肿瘤间质与浸润和转移的关系

纤溶酶原 → 纤溶酶 ↓
胶原酶原 → 胶原酶 ↓
降解胶原、FN、LM等
(2)基质金属蛋白酶 MMP 包括胶原酶 ( collagenase )、明胶酶
(gelatinase)、基质溶素(stromallysin)、弹力蛋白 酶(elastinase)等。
MMP与许多生理和病理过程都有关。例如 伤口愈合、骨重建、子宫内膜溶解、滋养层植入、 血管生成、慢性炎症和各种退化性疾病、肿瘤浸 润转移。
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(四)间质化生 间质细胞化生: 软骨、骨和脂肪。 间质细胞也可恶变成肉瘤（癌肉瘤）。
(五)组织液 肿瘤间质常有水肿和发生粘液变性。
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第二节 肿瘤浸润
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Infiltration of Tumor
胶原酶 原纤维胶原
明胶酶A IV, V型胶原fibronectin 基质溶素1 laminin, fibronectin 基质溶素 laminin, fibronectin 胶原酶 原纤维胶原
明胶酶A IV, V型胶原 基质溶素2 laminin, fibronectin 基质溶素3 Serpin 弹力蛋白酶 弹力蛋白
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MMP结构和功能特点∶ ①酶分子含有Ca2+和Zn2+，因此可被螯合剂所抑
制； ②以酶原形式出胞，需要被激活才具有蛋白溶解
活力； ③可被金属蛋白酶组织抑制剂( TIMP )所抑制；
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MMP及其底物
MMP 1 MMP 2 MMP 3 MMP 7 MMP 8 MMP 9 MMP10 MMP11 MMP12 MMP13
胶原纤维分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、IV、Ⅴ五种类型
Ⅰ型见于皮肤、肌腱、骨、韧带、内脏 Ⅱ型见于软骨、椎间盘、 Ⅲ型见于皮肤、血管、内脏 IV型见于基底膜 Ⅴ型广泛分布
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胶原纤维的结构
胶原蛋白链中，每隔2 个氨基酸，就有1个甘 氨酸（Gly-x-y）
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B.肿瘤血管生成因子的特点
1. 来源于肿瘤细胞，无种属特异性 2. 存在于细胞浆。 3. 诱导毛细血管内皮细胞分裂，刺激毛细血管
形成。
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C.肿瘤血管生成刺激因子的成分
生长因子 IL
FGF VEGF PDGF IGF EGF TGF
血管膨胀，内皮 细胞变形
B.层粘连蛋白(Laminin) 由上皮和内皮细胞产生，呈十字形，交叉处为
受体结合位点。主要位于癌的基底膜上。
层粘连蛋白受体 肿瘤细胞LM受体比正常细胞多，恶性比良性多
。封闭LM受体可阻断肿瘤细胞与基底膜结合。
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2.间质中细胞成分 (1)纤维母细胞 (2) 间充质细胞：有分化潜能。 (3) 巨噬细胞（单核细胞和组织细胞）：有吞噬
迁移，造成局部浸润。 不能成立的理由： 1. 小堆恶性瘤细胞可呈明显浸润（如乳腺癌）。 2. 恶性肿瘤早期即可浸润及转移。 3. 体外无机械压力下可见瘤细胞浸润。
（二）瘤细胞迁移和化学趋化性 瘤细胞运动活跃，胞浆突
起钻入并撬开组织。 C5分解物对瘤细胞有化学趋化性。 1. 炎症区转移。 2. 动物实验证据。 骨质吸收因子有趋向作用（骨转移）。
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(2)基质
A.纤维粘连蛋白(Fibronectin)
由多种细胞和瘤细胞产生，为细胞周边蛋白
作用：对细胞外基质起组合作用和将细胞与各种 细胞外基质连接（桥梁作用）。恶性转化的 细胞表面FN减少，容易脱离原来部位造成 浸润和转移。
肿瘤细胞表面FN功能下降的机理： 1. 局部蛋白酶降解 2. 成分改变或聚合程度改变 3. 结构异常致识别位点不同 4. 肿瘤细胞表面FN受体改变
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肿瘤的组成
肿瘤的实质与间质
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The contents of neoplasia supporting stroma
Blood vessels Connective tissue Lymphatics tissue
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肿瘤浸润
一、定义：瘤细胞从其起源组织不断迁 移，侵入周围组织的过程称为浸润。
二、肿瘤浸润机理：
1 机械压力作用 2 瘤细胞迁移和化学趋化性 3 细胞外基质的酶解
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肿瘤浸润机理
（一）机械压力作用 瘤细胞快速增生，并向周围阻力低处挤压、
（三）细胞外基质的酶解 恶性肿瘤细胞分泌蛋白酶活性显著增加。
肿瘤浸润外基质三步过程： 1.瘤细胞特异性受体与LM和FN结合，粘附。
2.分泌蛋白酶（原），降解外基质。
3.瘤细胞迁入外基质区。
上述过程中降解和迁移反复进行，造成浸润
1. 肿瘤细胞产生的蛋白酶作用
（1）尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)+ uPA受体 ↓
恶性肿瘤中血管绝对数急剧增多，尤其在肿瘤的边缘。
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2、肿瘤血管生成过程
血管内皮基膜溶解 内皮细胞向肿瘤组织迁移 内皮细胞在迁移前沿增殖 内皮细胞管道化，分支形成血管环 形成新的基膜
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3、肿瘤血管生成调节
新生血管形成的平衡假说
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(1) 肿瘤血管刺激因子
A.肿瘤血管形成因子（TAF）的发现
胚胎组织
移植物血管与宿主相接
成年组织 移植在角膜 血管破坏，无血管生成
肿瘤组织
宿主血管伸入肿瘤组织
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（一）血管
肿瘤血管的形态 肿瘤血管的生成过程 肿瘤血管生成的调节 抗血管生成疗法 肿瘤坏死的原因
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1、肿瘤血管形态
肿瘤性血管主要是毛细血管，小静脉，小动脉。 肿瘤血管的主要表现形式为 （1）无血管； （2）血窦样结构； （3）血管内皮增生； （4）血管球样增生。
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血管靶向疗法
特异性地破坏已存在的血管，从而导致肿瘤坏死 血管抑素（20 g/g）；内皮抑素（10 g/g） 这两种物质均为机体正常蛋白质的裂解产物，因 而不会使机体产生免疫反应或耐药性，可反复使 用，而且无毒、副作用。
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胶原酶3 原纤维胶原
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MMP-14 MMP-15 MMP-16 MMP-17 MMP-18 MMP-19 MMP-20 MMP-21 MMP-22 MMP-23 MMP-24
膜型金属蛋白酶
膜型金属蛋白酶
胶原酶 未归类 未归类 未归类 未归类 未归类 未归类
Ⅳ、Ⅴ型胶原，Fn
(二)结缔组织
纤维: 胶原纤维, 弹力纤维,网状纤维 1.细胞间物质
基质: 纤维连接蛋白,粘蛋白，软骨素
基底膜: IV型胶原,层粘连蛋白
2.细胞成分
纤维母细胞，间充质细胞,巨噬细胞, 树突状细胞，肥大细胞
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(1)纤维 A.胶原纤维
由癌细胞和纤维母细胞产生，直径为 1 - 2 μm，有明暗周期性横纹。
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肿瘤坏死原因：
Hale Waihona Puke Baidu
1. 瘤细胞生长速度比血管 生长快
2. 肿瘤内压高，血供不够 3. 血管构造异常，血供不
均匀
4. 细胞因子如肿瘤坏死 因子
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（二）结缔组织 肿瘤结缔组织多少不等，硬癌多，软癌少。
癌有间质分隔，肉瘤则没有（主要为血管）胶 原蛋白
能力和参与免疫反应。 (4) 树状突细胞：抗原呈递细胞。能摄取、处理 抗原，包括肿瘤性抗原。然后能活化CD4+和 CD8+ T 淋巴细胞，并聚集在肿瘤部位，发挥细 胞毒性作用，杀伤肿瘤细胞。
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(5)肥大细胞：
增多时预后好。
有促进血管生长作用。
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(三)肿瘤间质反应性细胞 1. 淋巴细胞：增多时预后好
从恶性肿瘤组织中分离浸润的淋巴细胞主要 为T淋巴细胞。经在体外用IL-1刺激增生和繁殖， 再回输到该患者的体内，可使病人肿瘤减小或使 病人的生存率提高。 2. 浆细胞：产生抗体，负责肿瘤体液免疫。
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癌组织中浸润的 淋巴细胞。
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※根据这一理论，抑制新生血管的策略有： ◇拮抗血管生成刺激因子 ◇应用血管生成抑制因子 以纠正病理性平衡失调
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抗肿瘤血管生成治疗 多种VEGF抑制剂都具有明显的抗肿瘤效果，
如反义VEGF核苷酸、抗VEGF或其受体的抗体、 结合毒素的抗VEGF受体的抗体、VEGF受体激酶 抑制剂等。
毛细血管芽生长
毛细血管开口端 封闭
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VEGF及其受体在新生血管中的作用
增强血管通透性,引起血浆蛋白渗出,为建 立新生毛细血管网提供及基质.
与受体结合,发挥内皮细胞分裂原的活性, 诱导内皮细胞增殖.
促进蛋白水解酶,间质胶原酶的活性,促进
血管构建.
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(2) 肿瘤血管形成抑制因子
A.内皮抑素(Endostatin) 胶原蛋白18的C-末端非胶原区内的184个氨
基酸片段。 抗肿瘤机制是： ①阻止血管形成因子从肿瘤或其他细胞释放； ②中和已释放的血管形成因子； ③阻止血管内皮细胞对血管形成因子的反应。
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意义： 1. 肿瘤早期浸润标志 2. 宿主局部防御反应 3. 作为预后的指标
C.网状纤维（嗜银纤维） 由纤维母细胞产生
意义： 1. 区别淋巴瘤或未分化癌 2. 鉴别神经系统肿瘤（阴
性）和肉瘤 3. 区别原位癌或浸润癌 4. 鉴别是否血管源性肿瘤
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血管内皮瘤的银纤维染色
•The supporting, non-neoplastic stroma:间质
- Connective tissue and blood vessels; - Supply blood; - Provide support for the growth of parenchyma cells.
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肿瘤结缔组织增生（硬化）原因： 1. 癌细胞分泌结缔组织活性肽 2. 癌细胞合成分泌胶原 3. 原有组织的塌陷融合 4. 宿主合成，以限制肿瘤组织的扩展。 5. 肿瘤间质及边缘的肉芽样组织形成。
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乳腺硬癌
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B.弹力纤维 由癌细胞和（肌）纤维母细胞产生
肿瘤间质与浸润和转移的关系
第一临床医学院病理学教研室 吕自力
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1
第一节 肿瘤间质
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2
•Basic components of neoplasm
•The parenchyma: 实质
- Neoplastic cells; - Determine biologic behavior;
MMP其他成员激活 和信号转导 纤维胶原
参与牙釉质降解
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B.栓桥蛋白(Thrombospondin)
p53基因表达 p53基因的丧失
+
-
栓桥蛋白 VEGF表达
抗血管生成 血管生成
C.血管抑素(Angiostatin) 纤维蛋白溶解酶原内的一个片段。
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4. 抗肿瘤血管生成疗法
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纤维粘连蛋白
左上：胃高分化腺癌 左下：胃低分化腺癌 右下：肝细胞癌
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B.粘蛋白 占细胞外基质干重30%，由多个氨基多糖链
连在核心蛋白上组成，调节水份和离子含量。
(3)基底膜 位于上皮层下，主要由Ⅳ型胶原、层粘连蛋
白和糖蛋白组成。
A. Ⅳ型胶原： 六角型网状结构，有弹性。