优选化学生物学第八章化学物质与酶相互作用
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• 竞争性抑制剂对酶促反应的抑制程度，决定于[I]、[S]、 Km和Ki的大小。
• [I]一定，增加[S], 减少抑制程度；[S]一定，增加[I]，增加 抑制程度，Ki值较低时，任何给定[I]和[S]，抑制程度都较 大；Km值越低，在一定[S]、[I]下，抑制程度越小。
竞争性抑制剂的结构特征
①底物类似物
三、可逆抑制作用的类型和特点 1.竞争性抑制作用 • 竞争性抑制作用（Competitive inhibition）中I只与自由酶结 合，因而阻止S与酶结合。而S又不能与EI结合，I也不能与ES 结合，所以EIS不存在；EI亦不能分解成产物。反应历程：
竞争性抑制作用的特点
• 一个竞争性抑制剂只增加酶—底结合的表观米氏常数Km， 即抑制剂浓度增加，Kmapp就增加；而Vmax则保持不变。 在竞争性抑制剂存在下, 要达到最大反应速度Vmax，必须 加入更高的底物浓度。如[S]＞100Km时，Vmaxi可达Vmax。
• 酶也广泛应用于食品工业、化学工业、医药工业、环保工 业等，在临床检验、生物分析等领域也广泛使用。
第二节 化学物质对酶的抑制作用
Inhibition of enzymes by chemicals
酶的抑制作用：凡能降低酶促反应速度的作用。 • 通过酶抑制作用研究，不仅有助于了解酶的专一性，酶活
[I
]
)
Ki
Ki '
v
Km(1
V [I
max[S ] ]) [S](1
[I ] )
Ki
Ki '
将该方程作双倒数处理，可得：
1 km (1 [I ]) 1 1 (1 [I ] ) v V max Ki [S] V max Ki '
在不同抑制作用中，仅在于EI的解离常数Ki和EIS的解离 常数Ki’两个数值的不同，一般可分为4种类型：竞争性抑制、 非竞争性抑制、反竞争性抑制和混合性抑制作用。
一、抑制剂的分类 按抑制剂作用的方式不同，酶的抑制作用两种类型： 不可逆抑制剂； 可逆抑制剂。
应用：研制杀虫剂、药物；研究酶的作用机理，确定代谢途径。
半数有效浓度
• 为了评价化合物对酶的抑制活性，用半数有效浓度IC50。 • 测定IC50方法：将底物与酶的浓度保持恒定，改变抑制剂的
浓度，求出使酶活性降低50%所需的抑制剂浓度。
• 有些化合物的平面结构与底物并不相似，但立体构象十 分相近，也可以成为竞争性抑制剂。
非甾体抗炎药
• 非甾体抗炎药是一类具有不 同结构类型的化合物，由于 选择性地抑制环氧合酶的活 性，用作抗炎止痛药。
• 环氧合酶抑制剂消炎痛和底 物花生四烯酸的三维结构， 整个分子的立体构象中，羧 基和双键的配置有某种相似 性，因而竞争性地与环氧合 酶结合。
性部位的物理和化学结构，酶的动力学性质及酶的作用机 制等；对了解药物和毒物作用于机体的方式及机理等也有 重要意义；对代谢途径中酶的调节也能提供信息。 酶的抑制剂（inhibitor）：能使酶活性受抑制的物质。 • 抑制剂能抑制酶促反应，主要是抑制剂能使酶的必需基因 或活性部位的性质和结构发生改变，从而导致酶活性降低 或丧失。
• 黄嘌呤氧化酶可催化次黄嘌呤氧化成黄嘌呤，进而被氧 化成尿酸，黄嘌呤氧化酶抑制剂
• 别嘌呤醇治疗痛风病就是通过抑制黄嘌呤氧化酶，降低 尿酸的生物合成。
②过渡态类似物
• 酶催化化学反应效率高的原因在于酶能与高能态的过渡 态相结合，从而大大降低了化学反应的活化能。
• 如果对催化某一特定生物化学反应的酶的三维结构尚不 清楚，可以根据其生化反应的过程，设计合成具有特定 结构、疏水性匹配、电子和空间因素与过渡态类似的稳 定化合物，作为该酶特异的抑制剂，这无疑为药物合理 分子设计提供了另一强有力的手段。
二、可逆抑制作用
• 按可逆抑制剂对酶—底结合的影响不同，可分为许多类型， 反应历程可用一通式表示：
Ks
kp
E+S
ES
+
+
I
I
Ki
Ki '
Ks'ຫໍສະໝຸດ Baidu
EI + S
EIS
E+ P
速度方程通式 • 根据反应历程，借助快速平衡学说或恒态学说推导，得到其
总速度方程通式如下：
v
Ks(1
V max[S] [I ]) [S](1
化学生物学
化学生物学第八章化学物质与酶 相互作用
大连民族学院生命科学学院 Prof. Dr. J.T. Liu
主要内容
一、化学物质对酶的抑制作用 Inhibition of enzymes by chemicals
二、化学物质对酶的激活作用 Activation of enzymes by chemicals
三、酶对化学物质的催化作用 Enzymatic catalysis of chemical substances
第一节 概 述
• 自然界中发现的酶已达3000多种，而且这个数目随着基因 工程和蛋白质工程方面研究的发展而大大增加。
• 酶可以直接作为药物用于医药工业，如溶菌酶可治疗各类 炎症（咽喉炎、口腔溃疡、慢性鼻炎、带状疤疹及各种刀 伤引起的发炎等），天冬酞胺酶治疗癌症，尿激酶治疗血 栓等。
R3 O C N R2 O R1
氨基甲酸酯的基本结构
CH3 NN
O
C
N
CH3
H3C H3C
N+
OH
H3C
毒扁豆碱
O C N CH3 O CH3
新斯的明
• 苯甲酰丙氨醛是胰凝乳蛋白酶的过渡态抑制剂；
• 其结构类似底物苯甲酰苯丙氨酰化合物与酶形成的共价 中间物中的底物酰基部分，比底物中的肽键羰基更易受 到酶活性中心羟基的亲核进攻，但不能形成酰化酶共价 中间物。 ③其它化合物
• 利用酶底物类似物作为竞争性抑制研究一些三维结构不 清楚的酶活性中心结构；
• 根据底物结构设计临床药物。 • α- 葡 糖 苷 酶 抑 制 剂 如 阿 卡 波 糖 (acarbose) 、 伏 格 列 波 糖
（voglibose）和米格列醇（Miglitol）的结构与酶的低聚糖 类底物和葡萄糖糖苷类相似。 • 可与活性部位发生竞争性结合，抑制肠道内双糖分解，从 而降低餐后的高血糖。
乙酰胆碱酯酶(AChE)
• AChE的羟基与酯酶的酯解部位形成共价键，其四价氮 上的强正电荷与酯酶的阴离子部位呈静电联接。酶的乙 酰化很快导致酯键断裂和胆碱的消除，乙酰化酶随即与 水反应而使酶再生并放出乙酸。
• 氨基甲酸酯杀虫剂是乙酰胆碱酯酶水解过渡态的稳定类 似物，能与乙酰胆碱酯酶结合部位紧密结合而抑制乙酰 胆碱酯酶。
• [I]一定，增加[S], 减少抑制程度；[S]一定，增加[I]，增加 抑制程度，Ki值较低时，任何给定[I]和[S]，抑制程度都较 大；Km值越低，在一定[S]、[I]下，抑制程度越小。
竞争性抑制剂的结构特征
①底物类似物
三、可逆抑制作用的类型和特点 1.竞争性抑制作用 • 竞争性抑制作用（Competitive inhibition）中I只与自由酶结 合，因而阻止S与酶结合。而S又不能与EI结合，I也不能与ES 结合，所以EIS不存在；EI亦不能分解成产物。反应历程：
竞争性抑制作用的特点
• 一个竞争性抑制剂只增加酶—底结合的表观米氏常数Km， 即抑制剂浓度增加，Kmapp就增加；而Vmax则保持不变。 在竞争性抑制剂存在下, 要达到最大反应速度Vmax，必须 加入更高的底物浓度。如[S]＞100Km时，Vmaxi可达Vmax。
• 酶也广泛应用于食品工业、化学工业、医药工业、环保工 业等，在临床检验、生物分析等领域也广泛使用。
第二节 化学物质对酶的抑制作用
Inhibition of enzymes by chemicals
酶的抑制作用：凡能降低酶促反应速度的作用。 • 通过酶抑制作用研究，不仅有助于了解酶的专一性，酶活
[I
]
)
Ki
Ki '
v
Km(1
V [I
max[S ] ]) [S](1
[I ] )
Ki
Ki '
将该方程作双倒数处理，可得：
1 km (1 [I ]) 1 1 (1 [I ] ) v V max Ki [S] V max Ki '
在不同抑制作用中，仅在于EI的解离常数Ki和EIS的解离 常数Ki’两个数值的不同，一般可分为4种类型：竞争性抑制、 非竞争性抑制、反竞争性抑制和混合性抑制作用。
一、抑制剂的分类 按抑制剂作用的方式不同，酶的抑制作用两种类型： 不可逆抑制剂； 可逆抑制剂。
应用：研制杀虫剂、药物；研究酶的作用机理，确定代谢途径。
半数有效浓度
• 为了评价化合物对酶的抑制活性，用半数有效浓度IC50。 • 测定IC50方法：将底物与酶的浓度保持恒定，改变抑制剂的
浓度，求出使酶活性降低50%所需的抑制剂浓度。
• 有些化合物的平面结构与底物并不相似，但立体构象十 分相近，也可以成为竞争性抑制剂。
非甾体抗炎药
• 非甾体抗炎药是一类具有不 同结构类型的化合物，由于 选择性地抑制环氧合酶的活 性，用作抗炎止痛药。
• 环氧合酶抑制剂消炎痛和底 物花生四烯酸的三维结构， 整个分子的立体构象中，羧 基和双键的配置有某种相似 性，因而竞争性地与环氧合 酶结合。
性部位的物理和化学结构，酶的动力学性质及酶的作用机 制等；对了解药物和毒物作用于机体的方式及机理等也有 重要意义；对代谢途径中酶的调节也能提供信息。 酶的抑制剂（inhibitor）：能使酶活性受抑制的物质。 • 抑制剂能抑制酶促反应，主要是抑制剂能使酶的必需基因 或活性部位的性质和结构发生改变，从而导致酶活性降低 或丧失。
• 黄嘌呤氧化酶可催化次黄嘌呤氧化成黄嘌呤，进而被氧 化成尿酸，黄嘌呤氧化酶抑制剂
• 别嘌呤醇治疗痛风病就是通过抑制黄嘌呤氧化酶，降低 尿酸的生物合成。
②过渡态类似物
• 酶催化化学反应效率高的原因在于酶能与高能态的过渡 态相结合，从而大大降低了化学反应的活化能。
• 如果对催化某一特定生物化学反应的酶的三维结构尚不 清楚，可以根据其生化反应的过程，设计合成具有特定 结构、疏水性匹配、电子和空间因素与过渡态类似的稳 定化合物，作为该酶特异的抑制剂，这无疑为药物合理 分子设计提供了另一强有力的手段。
二、可逆抑制作用
• 按可逆抑制剂对酶—底结合的影响不同，可分为许多类型， 反应历程可用一通式表示：
Ks
kp
E+S
ES
+
+
I
I
Ki
Ki '
Ks'ຫໍສະໝຸດ Baidu
EI + S
EIS
E+ P
速度方程通式 • 根据反应历程，借助快速平衡学说或恒态学说推导，得到其
总速度方程通式如下：
v
Ks(1
V max[S] [I ]) [S](1
化学生物学
化学生物学第八章化学物质与酶 相互作用
大连民族学院生命科学学院 Prof. Dr. J.T. Liu
主要内容
一、化学物质对酶的抑制作用 Inhibition of enzymes by chemicals
二、化学物质对酶的激活作用 Activation of enzymes by chemicals
三、酶对化学物质的催化作用 Enzymatic catalysis of chemical substances
第一节 概 述
• 自然界中发现的酶已达3000多种，而且这个数目随着基因 工程和蛋白质工程方面研究的发展而大大增加。
• 酶可以直接作为药物用于医药工业，如溶菌酶可治疗各类 炎症（咽喉炎、口腔溃疡、慢性鼻炎、带状疤疹及各种刀 伤引起的发炎等），天冬酞胺酶治疗癌症，尿激酶治疗血 栓等。
R3 O C N R2 O R1
氨基甲酸酯的基本结构
CH3 NN
O
C
N
CH3
H3C H3C
N+
OH
H3C
毒扁豆碱
O C N CH3 O CH3
新斯的明
• 苯甲酰丙氨醛是胰凝乳蛋白酶的过渡态抑制剂；
• 其结构类似底物苯甲酰苯丙氨酰化合物与酶形成的共价 中间物中的底物酰基部分，比底物中的肽键羰基更易受 到酶活性中心羟基的亲核进攻，但不能形成酰化酶共价 中间物。 ③其它化合物
• 利用酶底物类似物作为竞争性抑制研究一些三维结构不 清楚的酶活性中心结构；
• 根据底物结构设计临床药物。 • α- 葡 糖 苷 酶 抑 制 剂 如 阿 卡 波 糖 (acarbose) 、 伏 格 列 波 糖
（voglibose）和米格列醇（Miglitol）的结构与酶的低聚糖 类底物和葡萄糖糖苷类相似。 • 可与活性部位发生竞争性结合，抑制肠道内双糖分解，从 而降低餐后的高血糖。
乙酰胆碱酯酶(AChE)
• AChE的羟基与酯酶的酯解部位形成共价键，其四价氮 上的强正电荷与酯酶的阴离子部位呈静电联接。酶的乙 酰化很快导致酯键断裂和胆碱的消除，乙酰化酶随即与 水反应而使酶再生并放出乙酸。
• 氨基甲酸酯杀虫剂是乙酰胆碱酯酶水解过渡态的稳定类 似物，能与乙酰胆碱酯酶结合部位紧密结合而抑制乙酰 胆碱酯酶。