6 第六章 羰基化合物的反应

O CHO + CH3CC(CH3)3
NaOH
H2O-C2H5OH
H C=C
H CC(CH3)3
O
E 构型为主
88 % -93%
（2） Knoevenagel-Doebner缩合
Knoevenagel反应(脑文格或克脑文盖尔) ： 醛类或酮类化合物和活性含有活性亚甲基的化合物在少量弱碱性的催 化剂（如胺类、吡啶等）存在下发生缩合反应得到α,β-不饱和化合物。
CH3 C OH CH3CH2 CN
K>1
(CH3)3 C O HCN (CH3)3
(CH3)3 C OH
(CH3)3
CN
K<<1
Nu
R CO
R'
R
O
C Nu
R'
sp2杂化 平面三角型
sp3杂化 四面体
键角：120° 109°28 ′ 产物中基团拥挤程度增大。
R 越大，妨碍Nu:从背后进攻C原子。
机理：
应用：
（1）：
（2）：
J. Am. Chem. Soc., 2006, 128, 2105-2114. Tetrahedron, 1999, 55, 6375-6386.
（6） Michael加成
定义： 亲核试剂（来自于活泼亚甲基）与α、β-不饱和羰基化合物（醛、酮、 羧酸、酯甚至腈、硝基）发生1，4-加成，生成1，5-二羰基化合物
Z= -CN, -NO2，-COR, COOR, CONHR。
Doebner改进（多布纳反应 ）：
注：用丙二酸化合物的反应产物可以失去一个二氧化碳分子。
（3）Mannich反应（曼尼希反应）
定义：具有活泼氢的化合物与甲醛（或其它醛）和胺缩合， 生成氨甲基衍生物的反应，亦称α–氨烷基化反应。
机理：
应用：
O
O H
PhH
C2H5 1 RMgX 2 H2O
R
H
C2H5
+
H
OH
Ph
OH
H
C2H5
H
R
Ph
Ph
H
C2H5
HO
H
R
主要产物
Ph
H
C2H5
H
OH
R
次要产物
35oC
R
主
次
CH3
2.5 : 1
C6H5
>4 : 1
(CH3)2CH 5 : 1
(CH3)3C
49 : 1
-70oC
R (CH3)3C CH3
主
机理：
应用：
（1）：
（2）： （3）：
Org. Lett., 2009, 11, 4258-4261. Org. Lett., 2008, 10, 3809-3812. J. Org. Chem., 2013, 78, 4171-4176.
来自百度文库
（5） Darzen(达参)缩合
定义： 醛或酮与α–卤代酸酯在强碱条件下发生缩合反应 生成α,β–环氧酸酯
CH3CH2CH2CHO + CH2CHO -OH CH2CH3
OH
I2
CH3CH2CH2CHCHCHO
CH2CH3
CH3CH2CH2CH=CCHO CH2CH3
醛的自身缩合
酮的自身缩合
~ ~
~
O Soxhlex 提取器 Ba(OH)2
2CH3CCH3 O
-H2O I2
(CH3)2C=CH C CH=C(CH3)2
机理：
（9）安息香缩合反应 Benzoin Condensation
定义：芳香醛在氰化钾的作用下，发生双分子缩合，生成α-羟基酮 的反应称为安息香缩合反应
O OH C CH 俗称安息香(Benzoin)
实例：
机理：
立体化学应用：
（1）：
（2）：
Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41, 1743-1745. J. Org. Chem., 2009, 74, 9214-9217.
C2H5 H C
C6H5
O C
CH3
LiAlH4 乙醚
C2H5
OH
H
H
CC
+
C6H5
CH3
75%
H2O
C2H5 H CC
C6H5 25%
H OH
CH3
当羰基和一个手性中心连接时，反应符合 克莱姆规则一。
6.5 碳负离子
O R C CH3 -OH
}O
RC CH2
烯醇负离子
[O RC CH2
碳负离子
克莱姆规则一
如果醛和酮的不对称-碳原子上结合的三个基团以L （大）、M（中）、S（小）表示，那么这些非对称的醛和 酮与某些试剂（如格氏试剂）发生加成反应时，总是取R-L 重叠构象，反应时，试剂从羰基旁空间位阻较小的基团（S） 一边接近分子。这称为克莱姆规则一.
O
H
C2H5
PhH
Ph
H
C2H5
H
（1）： （2）：
（3）：
Synthesis, 2015, 47, 1280-1290. Org. Lett., 2006, 8, 3533-3536. Eur. J. Org. Chem., 2006, 5152-5157.
（4） Claisen缩合
定义：
酯与含有活性亚甲基的化合物在醇钠等碱性催化剂作用下发生缩合反应， 脱去一分子醇得到β–羰基化合物的反应叫酯缩合反应。
CO
CN
H2N-OH （羟胺） H2N-NH2 （肼）
>C=N-OH （肟） >C=N-NH2 （腙）
C O+
H2N-NH
NO2
>C=N-NH
NO2
O2N （2，4-二硝基苯肼）
O2N （2，4-二硝基苯腙）
H2N-NH-C-NH2（氨基脲） >C=N-NH-C-NH2（缩氨脲）
O
O
黄色或橙色晶体
6.4 羰基化合物的反应活性和加成的 立体选择性
O (CH3)2C=CH C CH3
O CH3CCH3
H+
H
O H
CH3
CH2-H 1,4加成 HO
CH3 CH3
插烯系规则
CH3 互变异构 O
CH3 CH3
分子内缩合
CH3 CH3
CH3
*2 交叉羟醛缩合反应 两种不同的醛、酮之间发生的羟醛缩 合反应称为交叉的羟醛缩合反应。
有两种情况 （1）一种醛或酮有-H，另一种醛或酮无-H。 （2）两种醛酮都有-H。（在定向羟醛缩 合反应中讨论。）
（7） Reformatsky反应
定义：醛或酮与a-卤代酸酯在惰性溶剂（苯）中与锌粉反应，产 物水解后得ß-羟基酸酯的反应。
机理：
应用：
Zn/苯 CHO + BrCH2COOCH2CH3
H2O
OH CHCH2COOC2H5
（8） Perkin(浦尔金)反应
定义： 芳香醛与酸酐在同酸酐相应的酸的羧酸钠盐、钾盐（或叔胺） 的存在下可进行缩合反应 ，反应通式：
CH3 C OH CH3 CN
（3）
R-CC-Na+ +
NH3(液) C=O
或乙醚
C CR
C
H2O
ONa
C CR C
OH
炔醇
（4） RMgX +
C=O
无水乙醚
R-C-OMgX
H+ H2O
OH R-C-OH + Mg X
（5）
无水醚 COOH + 2CH3Li
H2O
O CCH3
制备不对称酮
6.3 加成-消除反应
碳负离子和α,β-不饱和羰基化合物的共轭加成。
机理：
应用：
（1）：
（2）： （3）：
Org. Lett., 2005, 7, 3049-3052. Org. Lett., 2005, 7, 4253-4256. Angew. Chem. Int. Ed., 2006, 45, 5984-5987.
H Nu
C
R
O-
R'
Nu
C
R
O-
O
O
R C H(R) > Ar C H(R)
随R基的体积增大和给电子能力增加，中间体稳定性降低。
羰基化合物发生亲核加成反应的活性顺序：
HCHO > RCHO > R2CO > ArCOR > Ar2CO
试比较下列化合物发生亲核加成反应的活性大小：
O2N
CHO CH3
CHO
次
499 : 1
5.6 : 1
醛、酮与HCN的加成也符合克莱姆规则一。
较 稳 定
O M
S
O
L
-CN
L
较 不 稳 定
S
M
R
R
当醛、酮的-C上有-OH、-NH时，由于这些基团能与羰基 形成氢键，所以形成如下构象（见图），若发生加成，亲 核试剂主要从S基团一侧进攻，这称为克莱姆规则二。
H OO
L
S R
Nu-
6.2 羰基加成反应及产物
（1）与水加成
O
H+或OH-
R C R' + H2O
R
OH C R'
OH
除甲醛、多卤代醛外，其它醛的水合反应平衡偏向 左边。
（2）与ROH的加成
CH3CH=O + CH3CH2OH
H+
OCH2CH3
CH3CH OH
半缩醛
CH3CH2OH, H+
CH3CH
OCH2CH3 OCH2CH3
6.1 羰基化合物的反应机理
（1）碱催化：
Nu
O
慢
O
A CB ACB
Nu
O
OH
A
C
B
H 或E+
A
CB
Nu
Nu
① 试剂进攻羰基上C原子，生成氧负离子的一步
是决定反应速率的一步。
② 为使亲核试剂的负电荷裸露出来，增加亲核性，
常需碱催化：HNu + B Nu + HB
（2）酸催化：
ACB O
H A -A A C B OH
CCl3CHO
H2O Cl3C H
C
OH 三氯乙醛水合物 OH （安眠药）
Cl Cl C Cl HC H OH O
① Cl3C 是强吸电子基团，使 羰基带有更多的正电荷；
② 产物中形成分子内氢键，使 产物稳定，平衡向右移动。
(2) 空间效应
与羰基相连的基团空间效应越大，越不利于反应进行。
CH3 C O HCN CH3CH2
缩醛
OH HOCH2CH2CHCHO
HO OH
HCl
O
半缩醛
CH3OH
HO OCH3 O
缩醛
分子内形成半缩醛、缩醛。
（3）与其它亲核试剂的加成
（1）
C O + HCN
OH C
CN
H2O H+orOH-
OH C
COOH
（2） CH3 C
CH3
O + NaHSO3
CH3 C OH NaCN CH3 SO3Na
AC B OH
A C B + H Nu OH
Nu H AC B A
OH
Nu A C B + HA
OH
羰基质子化，可以提高羰基的反应活性
羰基质子化后，氧上带有负电荷，很不稳定， π电子发生转移，使碳原子带有正电荷。
决定反应速率的一步，是Nu -进攻中心碳原子的 一步。
加成反应的活性与试剂亲核性强弱、羰基碳原子亲电性强弱、 羰基所连R基大小，即电子效应、立体效应等因素有关。
6.7 羰基与叶立德的反应
1. Wittig 反应
定义：
Wittig 试剂与羰基发生亲核加成反应，生成烯烃：
R C O Ph3P C
A 甲醛的羟甲基化反应
-OH
CH2O + H-CH2CHO
浓-OH
(HOCH2)3CCHO CH2O
-OH
HOCH2-CH2CHO 2CH2O (HOCH2)4C + HCOOH
康尼查罗反应
H CHO
+
CH2O（过量）
-OH
CH2OH CH2OH
B 克莱森-斯密特反应
一种无-H的芳香醛和一种有-H的脂肪醛或 酮 ，在NaOH和乙醇的混合体系内，进行混合 的缩合反应，得到产率很高的、-不饱和醛酮， 这一反应称为克莱森-斯密特反应。
• 又如：下面的同一反应物用不同的碱和不 同的温度，则得到不同的产物。显然反应 （1）属动力学控制，反应（2）属热力学 控制。
6.6 各种重要的缩合反应
（一）羟醛缩合（Aldol缩合）
*1 自身缩合 分子间缩合，分子内缩合
*2 交叉缩合 甲醛的羟甲基化反应 克莱森-斯密特反应
*1 自身缩合-----分子间缩合和分子内缩合
第六章 羰基化合物的反应
6.1 羰基化合物的反应机理 6.2 羰基加成反应及产物 6.3 加成-消除反应 6.4 羰基化合物的反应活性和加成的立体选择性 6.5 碳负离子 6.6 各种重要的缩合反应 6.7 羰基与叶立德的反应 6.8羰基衍生物的亲核反应 6.9亲核性炭 6.10特殊和普通的酸碱催化 6.11分子内催化作用
CHO
A
B
C
(1) 电子效应
Y
C
O
当羰基与具有+I或+C的基团直接相连时， 由于增加了中心碳原子的电子云密度，故
使反应活性降低。
当Y: C C, C C, Ph 时，基团具有+C效应，
羰基活性降低。
CH3CHO
HCN
H CH3
C
OH CN
PhCHO HCN
H OH C
Ph CN
K>104 K=210
O
OH
H+
R C CH3 + R C CH2
热力学产物 动力学产物
O
Br2
R C CH2Br
]O
RC CH2
烯醇负离子
烯醇负离子是一个两位负离子，氧碱性强，碳亲核性强。
• 在许多情况下是以烯醇式负离子结构形式存在。 为了满足合成的需要，常常需要形成单一部位的 烯醇盐。这就需要从形成碳负离子时的条件加以 控制：动力学控制，一般在较低温度下和体积 较大的碱时，易使碳负离子在位阻较小部位的碳 氢键处形成；热力学控制，一般在较高温度、 体积较小的碱条件下，取代基较多部位的碳氢键 易于形成碳负离子。如：
羰基化合物反应活性：醛>丙酮>芳酮>环丁酮>环已酮
O M
S L
R
(1)交叉式
O
M
L
SR
(2) R-S重叠
O
L
S
MR
(4) R-M重叠
O S
L
M R
(5)交叉式
O L
M
S R
(3)交叉式
O
S
M
LR
(6) R-L重叠
R与L、M、S 之间的相互作 用大于羰基氧 与L、M、S 之间的相互作 用。所以，三 个交叉式中 （3）最稳定。 三个重叠式中 （6）最不稳 定。