吲哚_2_酮类衍生物的合成

血管内皮细胞的生长 与 增 殖 ， 从而发挥高效抗肿瘤作
］ ４ ３ － 。 因此 ， 用［ 合 成 吲 哚－ ２ －酮 类 衍 生 物 对 研 究 新 型 抗
癌药物具有重要的意义 。
物与盐酸羟胺 、 水合 氯 醛 反 应 生 成 异 亚 硝 基 乙 酰 苯 胺 类衍生物 ， 然后在浓硫酸作用下发生分子内环合制得 ， 原料易得 、 路线简短 、 条件温和 、 产率较高 、 产物较易分
图 １ 舒尼替尼的结构式 ｉ ． １ Ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ａ ｌ ｆ ｏ ｒ ｍ ｕ ｌ ａ ｏ ｆ ｓ ｕ ｎ ｉ ｔ ｉ ｎ ｉ ｂ Ｆ ｇ
离， 是较理想的取代靛红合成方法 。 作者以苯 胺 类 衍 生 物 为 起 始 原 料 ， 经Ｓ ａ ｎ ｄ ｍ ｅ ｅ ｒ ｙ 反应合成靛红类衍生物 ， 再经水合肼还 原 ， ３位酮被还 原成亚甲基 ， 得到 吲 哚－ ２ －酮 类 衍 生 物 。 合 成 路 线 如 图 ２ 所示 ：
化学与生物工程 ２ ０ １ ４， Ｖ ｏ ｌ ． ３ １Ｎ ｏ ． １ ０
Ｃ ｈ ｅ ｍ ｉ ｓ ｔ ｒ ＆Ｂ ｉ ｏ ｅ ｎ ｉ ｎ ｅ ｅ ｒ ｉ ｎ ｙ ｇ ｇ
１ 科学研究 １
： ／ ｄ ． ｉ ｓ ｓ ｎ． １ ６ ７ ２－５ ４ ２ ５． ２ ０ １ ４． １ ０． ０ ０ ３ ｏ ｉ １ ０． ３ ９ ６ ９ ｊ
吲哚－ ２ － 酮类衍 生 物 的 合 成 方 法 分 为 直 接 取 代 法 ］ ７ ５ － 。 直接取代法条件苛刻 ， 和取代靛红还原法 ［ 不易操 作， 而且产率较低 ； 取代靛红还原法易操作 ， 产率较高 。
图 ２ 吲哚－ ２ －酮类衍生物的合成路线 Ｆ ｉ ． ２ Ｓ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｉ ｃ ｒ ｏ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆ ｉ ｎ ｄ ｏ ｌ ｅ ｅ ｔ ｏ ｎ ｅ ｄ ｅ ｒ ｉ ｖ ａ ｔ ｉ ｖ ｅ ｓ ２ ｋ － － ｇ ｙ
吲哚－ ０ １ ４ 年第 １ ０期 ２ ２ 宋 旸等 ： －酮类衍生物的合成／
２． １ 中间体及目标化合物的表征 （ ） 熔点 异 亚 硝 基 乙 酰 邻 氯 苯 胺： 产率９ ３ ． １％ ， １
８ 。 值１ 文献 １ ７ ２ ℃（ ７ ２～１ ７ ３ ℃） １ １ ， 产率 ７ １ １％ ，ＨＮＭＲ （ ＤＭＳ Ｏ） １ ． ４ ７ ７ － 氯靛红 ： δ： ［青岛 科技大学化工学院 ， 山东 青岛 ２ ６ ６ ０ ４ ２
先经 Ｓ 再 经 水 合 肼 还 原 得 到 系 列 吲 哚－ 摘 要： 以苯 胺 类 衍 生 物 为 起 始 原 料 ， ａ ｎ ｄ ｍ ｅ ｅ ｒ合 成 得 到 靛 红 类 衍 生 物 ， ２ －酮 ｙ 类 衍 生物 ： 产率分别为５ ２ ． １％ 、 ４ ９ ． ８％ 、 ５ ９ ． ３％ 和 ７ ５ ５ ２ ２ ２ ２ －氯 吲 哚－ －酮 、 －氯 吲 哚－ －酮 、 －甲 基 吲 哚－ －酮 和 ５ －溴 吲 哚－ －酮 ， ６ ５ ． ２％ 。 关键词 ： 苯胺 类 衍 生物 ； 靛红 ； 吲哚－ ２ Ｓ ａ ｎ ｄ ｍ ｅ ｅ ｒ合成 －酮 类 衍 生物 ； ｙ （ ） 中图分类号 ： ５ ０ ０ ２ ６ Ｒ ９ １ ４． ５ 文献标识码 ： ６ ７ ２ ４ ２ ５ ２ ０ １ ４ １ ０ ０ １ １ ３ Ａ 文章编号 ： １ Ｏ ６ － － －
， ， ， ， ， Ａ ｒ －Ｈ） ． ６ ５（ ｓ １ Ｈ， Ｃ Ｈ＝Ｎ） ． ５ ７（ ｄ ２ Ｈ， Ａ ｒ － Ｈ） ７ ７ （ ， （ ， ， 。 ． １ ３ ｄ ２ Ｈ， Ａ ｒ －Ｈ） ． ２ ５ ｓ ３ Ｈ， Ａ ｒ －Ｃ Ｈ ２ ７ ３）
８ 值 熔点 １ 文献 １ 产率 ７ ９ ． ３％ ， ８ ６ ℃（ ５ － 甲基靛红 ： 。 １ ８ ５～１ ８ ７ ℃） 产率５ 熔点１ 文 ２ ９ ． ３％ ， ７ ４ ℃（ ５ － 甲基 吲 哚－ －酮 ： ［ ］ １ ８］ 。 值１ 献［ ７ ３～１ ７ ４ ℃）
１ 实验
１． １ 试剂与仪器 对甲 苯 胺 、 邻 氯 苯 胺、 盐 酸 羟 胺， 天津巴斯夫化工
） ， ） 国家自然科学基 金 资助项目 （ 山东 省自然科学基 金 资助项目 （ 基金项目 ： ２ １ ０ ７ ２ １ １ １， ２ １ ２ ７ ２ １ ３ １ Ｚ Ｒ ２ ０ １ １ ＢＭ ０ １ ５ 收稿日期 ： ２ ０ １ ４ ５ １ ０ ３ － － ， ： 作者简介 ： 宋旸 （ 男， 安徽宣城 人 ， 硕士研究生 ， 研究方向 ： 药 物设计 与 合成 ； 通讯作 者 ： 康从民， 教授， １ ９ ８ ９－ ） Ｅ－ｍ ａ ｉ ｌ ｃ ｍ ｋ ａ ｎ ｕ ｓ ｔ ． ｇ＠ｑ 。 ｅ ｄ ｕ ． ｃ ｎ
１ ２ 有限公司 ； 对氯苯 胺 、 莱阳康德化工有限 ０％ 水 合 肼 ， ８ 公司 ； 对溴苯胺 ， 国药上海试剂有限公司 ； 水合氯醛 ， 天 津博迪化工有限公司 ； 所用试剂均为分析纯 。 ｄ ｖ ａ ｎ ｃ ｅ ＡＶ ５ ０ ０ ＭＨ ｚ型核 磁 共 振 仪 （ Ａ ＴＭＳ 为 内 ， 瑞士 Ｂ 巩义予 标） ｒ ｕ ｋ ｅ ｒ公司 ； ４ 型数字显微熔点仪 ， Ｘ 华仪器有限公司 。 １． ２ 方法 ２． １ 异亚硝基乙酰邻氯苯胺的合成 １． 置于 在５ ０ ０ｍ Ｌ 三口烧瓶中加入蒸馏 水 ２ ０ ０ｍ Ｌ， 然 后加入 ２ 油浴锅内 ， 温度调至 ３ ５ ℃， ０ ０ｍ Ｌ 蒸馏水 ， ） 水 合 氯 醛、 开启 机 械 搅 拌 ； 然后将１ ２ ｇ（ ７ ２ ． ５ ｍｍ ｏ ｌ （ ） 无水硫 酸 钠 加 入 三 口 烧 瓶 中 ， 待反应 ０ｇ ２ ８ １ｍｍ ｏ ｌ ４ ） 对 物完全溶解后 ， 加入３ ５ｍ Ｌ 溶有６ ． ３ ８ｇ（ ５ ０ ｍｍ ｏ ｌ 氯苯胺 与 ６ 用恒压滴液漏斗 ． ０ｍ Ｌ 浓 盐 酸 的 水 溶 液； ） 盐酸羟胺的水溶 加入 ５ ０ｍ Ｌ 溶有 ９ ． ７ ６ｇ（ １ ４ ８ ｍｍ ｏ ｌ 液； 滴加完毕后 ， 用薄层 将温度升至 ８ ０ ℃ 下 反 应 ２ｈ， ） ； 色谱检测 （ 展开剂体积比 ： 石油醚 ∶ 乙酸乙酯 ＝１∶１ 真空抽滤 ， 冷却至 ２ 水洗 ， 得到淡黄色固体异亚硝 ０ ℃， 基乙酰邻氯苯胺 。 ２． ２ ７ １． － 氯靛红的合成 在１ ０ ０ｍ Ｌ 三口烧瓶中加入９ ８％ 浓 硫 酸 １ ５ｍ Ｌ， 置于油浴锅内 ， 搅拌下分 开启磁力搅拌 ， 升温至 ５ ０ ℃； ） 异亚硝基乙酰邻氯苯 批缓慢加入 ７ ． ３ ５ｇ（ ０ ． ０ ３ ７ｍ ｏ ｌ 加 毕， 胺， 控制温度在５ 升温至 ． ５ｈ 加完 ， ０～６ ０ ℃； ０ 用薄层色谱鉴定无原料点后 （ 展开剂体 ０ ℃ 反应 １ｈ； ７ ） ， 停止反应 ， 冷却至室 积比 ： 石油醚 ∶ 乙酸乙酯 ＝２∶１ 温， 搅拌下缓慢倒入 ５ 磁力搅拌下水解 ０ｇ 碎 冰 中 ， 然后冰浴静置 ０ 抽 滤， 滤饼用水洗涤后溶 ． ５ｈ， ． ５ｈ； ０ （ 析 于１ 用稀盐酸调 ｐ ６ ０ｍ Ｌ １ ０％Ｎ ａ ＯＨ 溶液中 ， Ｈ＝３ ； ， 出沉淀 ） 抽滤（ 滤液用稀盐酸调 ｐ 除去黑色杂质） Ｈ （ ； 有大量固体析出 ） 抽滤 ， 滤饼用水洗涤 ， 干燥得桔 ＝２ 。 红色产物 ７ １ ． ７ ２ｇ － 氯靛红 １ ２ １． ２． ３ ７ － 氯吲哚－ － 酮的合成 将２ ０ ． ６ｍ Ｌ ８ ０％ 水 合 肼 加 入 ２ ５ ０ｍ Ｌ 三口烧瓶 ， 升温至１ 补加 中， 搅拌下加入 ７ ． ２ｇ ０ ０ ℃； －氯 靛 红 ２ ， 升温至１ 再升温到 ． ６ｇ １ ０ ℃ 反 应 ４ｈ； ７ － 氯靛红 ６ ， ， ， ２ ０℃ 将 反 应 液 抽 滤 收 集 固 体 将 固 体 悬 浮 于 １ 搅拌下用浓盐酸调 ｐ 于室温下搅拌 ０ｍ Ｌ水中 ， ２ Ｈ＜３， ； ， ， 抽滤 用大量水洗涤至滤饼基本无色 烘干 ， 得到 ２ｈ １ 棕色固体 ７ ２ － 氯吲哚－ －酮 。 同法合成 ５ ２ ２ ５ － 氯吲哚－ －酮 、 － 甲 基 吲 哚－ －酮 和 ５ －溴 吲哚－ ２ －酮 。
８ 产率 ６ 熔点 ２ 文献 １ ２ ５ ． ２％ ， ２ ０ ℃（ ５ － 溴吲哚－ －酮 ： 。 值２ １ ９～２ ２ １ ℃） ［ ］
２． ２ 取代基团对反应时间和产率的影响 由于苯环上取代 基 团 的 不 同 ， 肟的合成难易程度 也不同 。 在 合 成 异 亚 硝 基 乙 酰 苯 胺 类 衍 生 物 的 过 程 中， 当苯环上取代基团为吸电子基团 （ 如对氯苯胺和对 溴苯胺 ） 时， 由于吸电 子 效 应 ， 使得胺上孤对电子密度 减小 ， 反应较难进行 ， 反应时间较长 ， 温度较高 ， 优点是 副产物较少 ， 产率较高 ； 当苯环上取代基团为供电子基 团（ 如甲基 ） 时， 反应较容易 ， 反应时间较短 ， 温度较低 ， 缺点是副产物较多 ， 且多为黄色油状液体 ， 冷却后为黄 色固体 ， 与产物混在一起 ， 不易除去 。 综合考虑 ， 本实验采用适当降低温度的方法 ， 尽量 减少副反应的发生 。 对 于 生 成 的 副 产 物 ， 可以用水作
， ， （ ， ， ， ． ６ ５（ ｄ １ Ｈ， Ａ ｒ－ Ｈ） ． ４ ８（ ｄ １ Ｈ， ｓ １ Ｈ， Ｎ－ Ｈ） ７ ７ （ ， ， 。 Ａ ｒ －Ｈ） ． ０ ９ ｔ １ Ｈ， Ａ ｒ －Ｈ） ７
１ ， 产率５ ２ ＨＮＭＲ （ ２ ． １％ ， ＤＭＳ Ｏ） ７ － 氯吲哚－ －酮 ： （ ， ， ， ， １ ０ ． ８ ０ ｓ １ Ｈ， Ｎ－ Ｈ） ． ２ ３（ ｄ １ Ｈ， Ａ ｒ－ Ｈ） ． １ ８ ７ ７ δ：
２ 吲哚－ － 酮类衍生物 是 一 种 重 要 的 杂 环 类 化 合 物 。 很多抗癌药物分子 中 都 含 有 吲 哚－ 如多靶点 ２ －酮 结 构 ，
［ ］ １ ２ － 能够直接抑制 酪氨酸激酶 抑 制 剂 舒 尼 替 尼 （ 图 １）
］ １ ８ ２ － ： 如 Ｍ 文献报道 的 取 代 靛 红 合 成 方 法 较 多 ［ ａ ｒ ｔ ｉ ｎ ｅ ｔ ［ １ ３］ 以芳香胺和丙酮二酸酯 作 用 ， 合成法 ， 然 后 水 解、 脱 ［４］ ， 以苯胺与草酰氯作用后 ， 羧制得 ； 再经 ｔ ｏ ｌ ｌ合成法 １ Ｓ ［５］ ， 以苯胺与甲 ｅ ｗ ｉ ｓ酸闭环 制 得 ； ａ ｓ ｓ ｍ ａ ｎ合成法 １ Ｌ Ｇ 硫基乙酸酯 作 用 ， 先闭环生成３ ２ － 甲 硫 基－ －羟 基 吲 哚 ， ［６ ］ １ ７ － ， 以苯胺类 衍 生 再经氧化制得 ； ａ ｎ ｄ ｍ ｅ ｅ ｒ合成法 １ Ｓ ｙ