精神科药物的合理使用

阻断H1-R产生镇静 阻断H1受体由强到弱
疗效：氯氮平>奥氮平>喹硫平>利培酮>齐拉西酮>阿立哌唑
2018/5/8
5-9
根据药物作用机制选药
精神分裂症自杀行为
5-HT能低下可引起冲动增加 NE低下导致抑郁 DA升高引起幻觉妄想
自杀
疗效：有高度自杀危险患者首选氯氮平或奥氮平 （多受体 作用)
抗抑郁效果;文拉法辛≥米氮平≥SSRI 大剂量或联合使用多种抗抑郁剂要注意5-HT综合征的风险
后者抑制UGT1A4酶
2018/5/8
5-17
精神药物的药动学相互作用
环丙沙星抑制CYP1A2，理论上增加奥氮平血药浓度一倍以 上 卡马西平诱导CYP1A2和CYP3A4，加速奥氮平代谢，降低 奥氮平血药浓度 吸烟诱导CYP1A2，加速奥氮平代谢，降低奥氮平血药浓度 食物：四蔬（青菜、萝卜、大白菜和荠菜）、一荤（碳烤 肉）、两饮料（柠檬汁和葡萄柚汁）诱导CYP1A2，理论上 降低奥氮平血药浓度
碳酸锂+髓袢利尿剂
作用结果
利培酮和代谢物血药浓度升高 75%，产生EPS和催乳素增加 利培酮和代谢物血药浓度升高 75%，产生EPS和催乳素增加
产生原因
后者抑制CYP2D6酶 后者抑制CYP2D6酶
米氮平浓度增加4倍，5-HT综 前者CYP1A2、 CYP2D6、CYP3A4酶 合症风险增加 拉莫三嗪浓度升高1倍，面部 潮红 血锂浓度多变，注意监测
合并用药
• 通常为单用 • 普通剂量无效且未出现 EPS，可考虑合并用药
2018/5/8
5-28
结
首先使用AA （不包括氯氮平） 从急性期的早期就开始
论
有效治疗阴性和阳性症状，提高疗效，作用谱广 没有或很少EPS，安全性高，更好的依从性
精神分裂症患者有更多康复的机会
适合长期应用，巩固疗效，预防复发 有助于病人康复，回归社会，提高病人的生活质量
2018/5/8
5-33
非典型抗精神病药的撤药综合征
D2-R超敏综合征
表现为突然撤药后1-2天内精神症状快速发作，可伴有椎体外系反应和高催乳 素血症。
5-HT2A-R超敏综合征
表现为突然撤药时，出现神经症状（震颤、肌阵挛和反射亢进）、精神症状 （激越）、交感神经症状（寒战、发热、出汗、血压升高）、副交感神经症 状（腹泻）。
氟哌啶醇>氯丙嗪>利培酮>齐拉西酮>阿立哌唑>奥氮平>喹 硫平＝氯氮平
高催乳素血症（阻断结-漏的D2-R）
利培酮> 氟哌啶醇＝氯丙嗪>奥氮平＝齐拉西酮>喹硫平＝ 氯氮平>阿立哌唑
2018/5/8
5-12
根据药物作用机制选药
抗胆碱能效应（阻断M1-R）
氯氮平＝奥氮平>喹硫平>齐拉西酮>阿立哌唑＝利培酮
2018/5/8
5-3
什么是适宜地合理用药？
药物剂量适宜 给药时间和间隔适宜 给药途径适宜 给药疗程适宜
2018/5/8
5-4
常见不合理用药
用药与诊断不符； 用药剂量或用法不正确； 同一患者同时使用两种以上相同药理机制的药物； 用有潜在临床意义的药物相互作用或药物配伍禁忌； 超剂量用药； 超说明书用药； 盲目联合用药； 不按疗程用药，频繁换药； 随意增减剂量； 用药时机不对； ……
酶
氯氮平+氟伏沙明 氯氮平浓度增加5-10倍，导 后者抑制CYP1A2酶 致镇静、抽搐等
奥氮平+氟伏沙明 奥氮平浓度增加1倍
后者抑制CYP1A2酶
利培酮+氟伏沙明 利培酮浓度明显增加，可发 后者抑制CYP2D6酶 生神经毒性综合症
2018/5/8 5-16
精神药物的药动学相互作用
合用药物
利培酮+氟西汀 利培酮+帕罗西汀 氟伏沙明+米氮平 拉莫三嗪+舍曲林
2018/5/8
5-10
根据药物作用机制选药
抗躁狂
药物 受体
氯氮平
利培酮
奥氮平
齐拉西酮
D2 * *** * ** *
a1 * *** * * **
H1 * * * * *
r- 氨基丁酸A
* *
喹硫平
疗效：奥氮平>氯氮平>利培酮>齐拉西酮>喹硫平
2018/ຫໍສະໝຸດ Baidu/8
5-11
根据药物作用机制选药
抗精神病药物的椎体外系反应(阻断黑纹的D2-R)
精神药物的合理使用
2018/5/8
5-1
什么是合理用药？
WHO合理用药（rational use of dyug,RUD） 定义： “要求患者接受的药物适合他们的临床需 求，药物的剂量符合他们个体需求，疗程 足够，并且费用低廉。”
2018/5/8
5-2
WHO：合理用药的标准
处方的药应为适宜的药物； 在适宜的时间，以公众能支付的价格保证 药物供应； 正确的调剂处方； 以准确的剂量，正确的用法和疗程服用药 物； 确保药物质量安全有效。
2018/5/8
5-29
非典型抗精神病药作为一线药物
选择哪一种？
根据疗效： 奥氮平、利培酮、奎硫平和氨磺必利 根据安全性： 奥氮平：体重增加＞氟哌啶醇 利培酮、氨磺必利：EPS，泌乳素分泌 齐拉西酮：恶心，呕吐， QT延长
2018/5/8
5-30
血浆催乳素的持续升高 --引起的可能后果
性功能障碍 男子乳房女性化
2018/5/8 5-13
根据药物特点选药
非典型抗精神病药齐拉西酮通过对5-HT2A 和D2受体的联合拮抗达到抗精神病效应。 但是它还独有5-HT和NE再摄取抑制作用， 起到抗抑郁的作用。 齐拉西酮影响QTc间期
2018/5/8
5-14
根据药物特点选药
治疗精神分裂症认知障碍
不考虑经济问题：齐拉西酮>阿立哌唑>利培酮 考虑经济问题：阿立哌唑>利培酮>齐拉西酮
2018/5/8
5-32
恶性综合征
发病率：0.02%—2.4% 病因：抗精神病药剂量过大，阻断黑质-纹状体通路的D2受 体，引起严重椎体外系反应；阻断下丘脑-脊髓交感神经通 路的D2受体，引起交感神经节前神经元脱抑制性兴奋，引 起震颤—产热—大汗— 脱水—高热。 典型症状：1.严重椎体外系反应：包括肌张力升高、震颤 和吞咽困难；2.交感神经功能亢进：包括心动过速、大汗 和发热，高热可伴意识障碍。 治疗：1.对因治疗：停用抗精神病药和碳酸锂，选用多巴 胺部分激动剂金刚烷胺200—300 mg/d.2.对症治疗：物理 降温、补液、维持酸碱和电解质平衡。
胆碱受体超敏综合征
表现为突然撤药时，引起拟胆碱能效应，出现失眠、坐立不安、鼻漏、胃肠蠕 动增加（恶心、呕吐和腹泻）。
H1-R超敏综合征
表现为突然撤药时，引起拟H1-R效应，出现焦虑、失眠、激越、坐立不安。
2018/5/8
5-34
抑郁障碍的药物治疗
通过提高5-HT和NE能，抗抑郁；通过抗a1 受体、抗胆碱受体、抗组织 胺H1受体效应产生镇静，治疗焦虑。 三环类抗抑郁药（TCAs）：阿米替林 多虑平 老年病人慎用 SSRI: 5-HT 五朵金花 一线药物 SNRI:文拉法辛 度洛西汀 一线药物 米氮平 如何选择:症状 躯体疾病及使用的药物 起效时间 如果无效:时间 剂量 诊断（双相？ 有精神病性症状？）
2018/5/8
5-25
选择典型的还是非典型的？
对阳性症状疗效相似 疗效更优：
• 阴性症状 • 抑郁症状和认知损害
更易耐受／EPS少 直接药费支出高，间接支出显著减少
选择：非典型
2018/5/8 Cf.Moller. World Biol Psychiatry.2000;1:204-214.
Kane J. Int Clin Psychopharmacol.2001;16(suppl 1):S1-S8.
2018/5/8
5-18
抗精神病药物选择与比较 （1）
典型抗精神病药
•受体结合特征：D2受体 •疗效：仅对阳性症状有效 •副作用： EPS 心动过速、ST改变、QT延长、猝死
体重增加，性欲减退，认知损害
继发阴性症状
2018/5/8 5-19
比较：（2）
典型抗精神病药的不足，相当比例的病人疗效不佳 对阴性、认知和情感症状疗效差
•费用
药价----AA＞CA 经济学评价----AA等于或优于CA
AA使用前后，每年经济开支费用的对照研究 直接药费上升 患者依从性提高，生活质量改善 住院天数缩短20-60%，住院次数和费用减少60% 间接支出显著减少，包括缺勤或劳动力丧失，家庭负 担与照料，伴发躯体疾病，违法行为和社会福利与救助 的支出等
5－HT2阻断作用 氯氮平＞奥氮平＞利培酮
缺点
•体位性低血压（a1-R阻断作用）
2018/5/8 5-23
EPS发生率低 是非典型抗精神病药的共同特征
减轻 阴性症状 增加服 药依从性
减少TD的 危险性
EPS发生 率低的好处
改善 认知功能 减少 运动症状 减轻 烦躁不安
5-24
2018/5/8
比较（6）
5-26
美国首发精神分裂症的治疗规范
第一步：非典型抗精神病药 第二步：第二种非典型抗精神病药 第三步：氯氮平
2018/5/8
5-27
非典型抗精神病药作为 一线药物(除外氯氮平)
剂量和剂量的递增
• 起始剂量
• 最小的有效剂量 • 根据个体反应逐渐增加 • 确实需要时，在治疗4周后才将剂量增加到较高的有效剂量
副反应多，有些相当严重甚至致命
应用不方便 依从性低
2018/5/8
5-20
比较：（3）
非典型抗精神药 •分三组
多受体结合：氯氮平、奥氮平、喹硫平 主要作用于5-HT2：利培酮、 齐拉西酮 选择性作用于D2：阿米舒必利（氨磺必利）
•非典型抗精神药的结合特性
5-HT2＞D2
2018/5/8 5-21
氯氮平
利培酮
奥氮平
齐拉西酮
喹硫平
D1 **** *** ***** * **
5-HT2A
** **** *** ***** *
疗效：齐拉西酮>喹硫平>利培酮>奥氮平>氯氮平
2018/5/8 5-8
根据药物作用机制选药
精神分裂症攻击行为
DA能升高可引起攻击 阻断D2受体由强到弱
疗效：利培酮>齐拉西酮>奥氮平>喹硫平>氯氮平
治疗精神分裂症抑郁症状
精神分裂症伴抑郁、焦虑和失眠：喹硫平或奥氮平 精神分裂症伴阻滞性抑郁：齐拉西酮或阿立哌唑
2018/5/8
5-15
精神药物的药动学相互作用
合用药物 作用结果 产生原因
抑制CYP2D6酶
氯丙嗪+阿米替林 CPZ浓度增加
奋乃静+帕罗西汀 奋乃静浓度增加2-21倍，椎 抑制CYP2D6酶 体外系不良反应增加 氯氮平+氟西汀 氯氮平浓度增加50%以上， 后者抑制CYP1A2、 CYP2D6、CYP3A4 导致镇静、抽搐等
精神分裂症阳性症状 药物 受体 D2 a1 M4
氯氮平
利培酮 奥氮平
齐拉西酮
谷氨酸
r- 氨基丁 酸A
* *** *
** *
* *** *
* **
*
*
*
*
*
喹硫平
疗效：氯氮平>奥氮平>利培酮>齐拉西酮>喹硫平 氯氮平需监测血象
2018/5/8 5-7
根据药物作用机制选药
精神分裂症阴性症状
药物 受体
闭经
催乳素的 持续升高
阳痿
泌乳
骨质疏松症
2018/5/8
5-31
奥氮平能有效治疗精神分裂症
阳性症状有效 有效控制兴奋激越 阴性症状有效 改善抑郁症状
有效改善认知功能
奥氮平的
有效预防复发
改善生活质量
疗效和安全性
不影响催乳素
发生急性EPS 和TD少或无 心脏安全性高 可控制的 体重增加
不增加 糖尿病风险
5-5
2018/5/8
怎样合理安排给药时间间隔？
药物清除半衰期 治疗指数的高低 LD50/ED50 药物特点：镇静作用强的可晚上服；激活 作用强的可白天服；起效快的镇静催眠药 可睡前服（唑吡坦） 食物的影响：提高生物利用度（舍曲林30%、 齐拉西酮100%）
2018/5/8
5-6
根据药物作用机制选药
抗a1-R效应
镇静：氯氮平＝奥氮平>喹硫平>利培酮>齐拉西酮>阿立哌唑 直立性低血压：氯氮平＝氯丙嗪>利培酮>喹硫平>奥氮平＝齐拉西酮
抗D2-R效应
急性椎体外系反应 ：利培酮>齐拉西酮>阿立哌唑>奥氮平>氯氮平＝
喹硫平
抗H1-R效应
高血糖高血脂：氯氮平>奥氮平>喹硫平>利培酮>齐拉西酮>阿立哌唑
比较（4）
非典型抗精神病药的疗效
阳性症状，非难治性病人
AA更有效
阴性症状
•AA肯定优于CA •对原发性阴性症状有效
其他症状
•抑郁、焦虑症状和自杀 •认知症状
2018/5/8
5-22
比较（5）
AA的安全性
优点
•无EPS或很少EPS •奥氮平、利培酮无严重心血管的不良反应 •至今未发现有过量中毒的报道 •较少增加泌乳素的分泌（除外利培酮和阿米舒必利） •较少性功能方面的副作用 •体重增加